ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК НЕЗАВИСИМО СВЯЗАНО С ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТЬЮ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

ВВЕДЕНИЕ

Острое повреждение почек (ОПП) является значимой междисциплинарной проблемой совре­менной медицины, учитывая его высокую распро­странённость и ассоциацию с неблагоприятными исходами течения различных заболеваний [1]. Хорошо известна роль острой дисфункции по­чек в удлинении сроков госпитализации больных, существенном увеличении смертности, развитии и прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) и ее осложнений, а также в закономерном увеличении затрат на лечение [2-4].

Заболеваемость ОПП у пациентов, перенёс­ших ТГСК существенна [5-7] и достигает 70 %, а его развитие также имеет немаловажное значе­ние в отношении увеличения посттрансплантационной летальности [8], затрат на лечение, после­дующего формирования ХБП [9]. Таким образом, ОПП может быть одним из факторов, связанных с увеличением рисков смерти больных при ТГСК и снижающим эффективность данной лечебной технологии. Представляемое исследование про­ведено с целью проверки этой нулевой гипотезы, тем более, что подобного рода данные немного­численны, а в отечественной литературе до на­стоящего времени отсутствовали.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Клинико-демографическая характеристика больных.

Данное открытое одноцентровое проспектив­ное обсервационное исследование выполнено на базе Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой и Научно­исследовательского института Нефрологии Научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, одобрено этическим комитетом учреждения. В исследование включены 90 пациентов, которым была выполнена аллогенная ТГСК в период с 2013 по 2015 г.

Критерием включения была планируемая ТГСК.

Критериями невключения были: ОПП на мо­мент ТГСК (до проведения процедуры кондицио­нирования), хроническая болезнь почек, недо­статочность другого органа (органов) на момент трансплантации, возраст моложе 18 лет, наличие коморбидности, которая могла бы влиять на функ­цию почек (сахарный диабет тип 1 и 2, артериаль­ная гипертензия, ИБС, гепатиты В и С до ТГСК) либо ТГСК, выполняемая как терапия отчаяния в связи с тяжестью основного заболевания. 

Основные клинические и демографические показатели обследуемой группы представлены в табл. 1.

Регистрировали нижеследующие клинические параметры на момент включения в исследование:

• параметры реципиента: пол, возраст на мо­мент ТГСК, наличие ТГСК в анамнезе, количе­ство курсов химиотерапии до ТГСК, цитомега- ловирусная (ЦМВ) инфекция (наличие любого из условий: IgM+, IgG+, ПЦР+), базальная функция почек;
• параметры донора: пол, ЦМВ инфекция, на­личие родственной связи с реципиентом;
• совместимость реципиента и донора по си­стеме HLA (полная: 10/10; неполная: 8-9/10 со­впадений генов локусов HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DRB1);
• диагноз основного заболевания;
• результаты лечения основного заболева­ния на этапе до ТГСК: наличие и характер ре­миссии - полная/неполная (полная клинико­гематологическая ремиссия - нормализация клинической симптоматики, показателей пери­ферической крови (отсутствие бластов) и миелограммы (содержание бластных клеток менее
• %)/неполная клинико-гематологическая ремис­сия - достигнутое на фоне терапии состояние, при котором нормализуется клинический статус и гемограмма, однако в миелограмме отмечается до 20 % бластов); наличие минимальной остаточной болезни [11]);
• тип кондиционирования (миелоаблативный/ немиелоаблативный).

Период проспективного наблюдения составил 6 нед и включал: неделю 0 (до выполнения процедуры кондиционирования и ТГСК), недели 1-5 после трансплантации.

На неделе 0 и на неделях 1-5 после транс­плантации производили отбор образцов сыво­ротки крови, образцы аликвотировали согласно стандартной методике, принятой при выполне­нии лабораторных тестов, центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин, после чего прово­дили криоконсервацию при температуре -80 ^оС до момента проведения анализов. Концентрацию креатинина в сыворотке крови определяли с помо­щью модифицированного метода Яффе (реактивы фирмы «Beckman Coulter», США) на анализаторе Synchron того же производителя. Расчёт базаль­ной СКФ (в мл/мин/1,73 м²) - неделя 0 произво­дили по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease): 175 x (креатинин сыворотки)^-1,154 χ (возраст пациента)^-0,203 χ (0,742 у женщин) χ 1,212 (у темнокожих лиц) [10]. Диагностику и страти­фикацию тяжести ОПП осуществляли в соответ­ствии с рекомендациями KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes, 2012) [10].

Динамические клинические данные.

На каждой неделе раннего периода наблюде­ния (0-5) у всех больных регистрировали следу­ющие клинические показатели: диурез; развитие типичных осложнений ТГСК (мукозита, острой реакции трансплантат против хозяина, оРТПХ), веноокклюзионной болезни (ВОБ); инфекцион­ные осложнения (локальные и системные, сеп­сис); суммарное число применяемых потенциаль­но нефротоксичных препаратов; наличие прижив­ления; выполнение повторной ТГСК.

Для оценки выраженности цитопении, во­влеченности печени, воспалительной реакции и белково-энергетической недостаточности исполь­зовали следующие динамические лабораторные показатели: гемоглобин (Hb), число тромбоци­тов и лейкоцитов (L), аланинаминотрансфера- зу (АлТ), С-реактивный белок (СРБ), альбумин ^воротки крови.

Отдаленное наблюдение.

В течение 1 года после ТГСК осуществляли на­блюдение пациентов с регистрацией случаев смер­ти от всех причин, оценкой смертности в случае наличия или отсутствия ОПП, а также в случаях наличия/отсутствия других прогностически небла­гоприятных факторов, ассоциированных с ТГСК.

Статистический анализ полученных резуль­татов был выполнен с использованием стандарт­ных пакетов прикладных статистических про­грамм SPSS 14.0 for Windows и Statistica 6.1 for Windows. В зависимости от задач анализа как отдельные случаи использовали клинический случай, как таковой (пациент), или отдельную временную точку проспективного наблюдения. Так, при оценке заболеваемости ОПП каждую временную точку периода проспективного наблю­дения включали в анализ как отдельный случай (всего n=474, c вычетом неполных наблюдений). В анализах выживаемости, ряде межгрупповых анализов использовали случаи пациентов (n=90). При исследовании выживаемости применяли ме­тод Каплана-Мейера, используя log-rank тест для оценки достоверности межгрупповых различий. Дату смертельного исхода учитывали как конец наблюдения, а такой случай как цензурирован­ный. Для анализа связей исследуемых показате­лей с риском дожития применяли одно- и мульти- вариантные модели пропорциональных интенсив­ностей Кокса. Другие независимые переменные (клинические показатели) для последующего ис­пользования в множественных регрессиях были предварительно селекционированы путем одно­вариантного анализа (использовали только со значением р для коэффициента регрессии <0,1).

Корректировка мультивариантных регрессион­ных моделей по потенциальным клиническим факторам риска изучаемого исхода была проведе­на путем их принудительного включения с после­дующим пошаговым исключением или без него.

Для сравнительного межгруппового анализа при­меняли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Данные представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD), медиана с интерквартильным размахом [m (25-75 %)], среднее и 95 % доверительный интервал (95 % ДИ) для среднего М, среднее и стандартная ошибка сред­него или стандартное отклонение (M±SEM/SD). Межгрупповые различия и регрессионные (кор­реляционные) коэффициенты считали статисти­чески достоверными при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего у 67 из 90 больных (74 %) было зареги­стрировано 99 эпизодов, удовлетворявших кли­ническим критериям ОПП. У подавляющего чис­ла пациентов (84 %) имело место ОПП 1 стадии (KDIGO). Острую дисфункцию почек 2 или 3 ста­дии (KDIGO) перенесли 16 % пациентов. Случаев со снижением диуреза, удовлетворяющим рутин­ным диагностическим критериям ОПП (KDIGO), в проанализированной нами общей группе паци­ентов выявлено не было. Заместительную почечную терапию (продленную гемодиафильтрацию) применили у 4 (6 %) больных с ОПП.

Кумулятивная выживаемость в исследуемой группе за период проспективного наблюдения представлена на рис. 1.

В период наблюдения (1 год после ТГСК) за­регистрировано 28 смертельных исходов (31 %). Наиболее частыми причинами летального исхода в группе умерших пациентов являлись: сепсис (66 %), ОПП (70 %), сердечная недостаточность (59 %), прогрессия основного заболевания (48 %).

Выявлено значительное увеличение кумуля­тивной смертности пациентов с развитием острой дисфункции почек в раннем посттрансплантаци- онном периоде в сравнении с группой больных без признаков ОПП (рис. 2, А). Смертность в группах с одним и несколькими эпизодами ОПП (KDIGO 1-3) достоверно не отличалась (см. рис. 2, Б).

Кумулятивная смертность была достоверно выше в группе больных с ОПП 2-3 стадии по KDIGO в сравнении с пациентами, перенесшими ОПП 1 стадии и без такового (рис. 3).

Среди анализируемых клинических показате­лей при проведении одновариантного регресси­онного анализа были определены целый ряд пе- ритрансплантационных факторов, ассоциирован­ных с увеличением летальности, помимо ОПП: (табл. 2). Эти показатели были использованы как независимые переменные в мультивариантных анализах риска фатального исхода.

Другие исследуемые клинические показатели перитрансплантационного периода не имели достоверных связей с рисками дожития, включая ре­жим кондиционирования, этиологический фактор (острые лейкозы), поражение печени (веноокклю­зионная болезнь (ВОБ), средний уровень АЛТ) (данные не представлены).

В ходе мультивариантного анализа с принуди­тельным включением переменных ОПП сохраня­ло независимую связь с относительным риском смерти в посттрансплантационном периоде наря­ду с другими существенными клиническими фак­торами и событиями ТГСК (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

ОПП является частым внутригоспитальным осложнением различных состояний, связанным с последующим формированием и прогрессирова­нием ХБП, необходимостью применения замести­тельной почечной терапии, развитием сердечно­сосудистых и инфекционных осложнений и, в целом, существенным увеличением смертности таких пациентов [1-4, 10]. Заболеваемость ОПП при аллогенной ТГСК является высокой [5-7, 13, 14], однако вопрос о том, насколько развитие ОПП может повлиять на исходы трансплантации, остается открытым из-за ограниченного числа ис­следований в этой области [15, 16].

По данным N. Shingai и соавт. смертность боль­ных после ТГСК в случае развития острой дисфунк­ции почек в период до приживления трансплантата составила 39,1 % [16]. Нами было показано суще­ственное увеличение смертности больных с ОПП в течение одного года после ТГСК по сравнению со смертностью пациентов без острой дисфункции по­чек. Риск фатального исхода после ТГСК был свя­зан со степенью выраженности дисфункции почек, но не с числом перенесённых эпизодов ОПП в ран­нем пострансплантационном периоде.

В представляемом исследовании впервые уста­новлено, что ОПП после аллогенной ТГСК может оказывать влияние на смертность больных неза­висимо от ряда других существенных клиниче­ских факторов до- и послетрансплантационно- го периодов и известных предикторов исходов ТГСК - полноты ремиссии онкогематологическо- го заболевания до проведения процедуры, HLA- совместимости, повторной ТГСК, приживления аллографта, развития острой реакции «транс­плантант против хозяина» (РТПХ), выраженности воспалительной реакции, поражения печени.

Негативное прогностическое значение дис­функции почек в отношении рисков смерти, не­зависимое от действия других существенных клинических факторов посттрансплантационного периода, не кажется удивительным и имеет свои объяснения. Вкратце, почка при её повреж­дении является триггером формирования и/или ухудшения течения экстраренальной патологии (сердечно-сосудистые заболевания, системное воспаление, инфекционные осложнения как в ближайшей, так и в отдалённой перспективе и др. [17-19]), и развития мультиорганной недостаточ­ности за счёт целого ряда механизмов межорганного взаимодействия [19, 20].

Следует отметить ряд ограничений данного ис­следования. Так, относительно небольшой размер исследуемой группы пациентов и низкая леталь­ность в первые недели после ТГСК не позволили оценить связь ОПП с выживаемостью на ранних сроках посттрансплантационного периода. Не ис­ключено, что одноцентровой дизайн исследова­ния оказал влияние на структуру экстраренальных факторов, ассоциированных с выживаемостью. В частности, в большинстве случаев был применён режим кондиционирования с редуцированной токсичностью, последнее может отражаться на ча­стоте формирования целого ряда специфических осложнений ТГСК, связанных с увеличением ри­ска смерти. Кроме того, пациенты, включённые в исследование, не имели клинически значимой со­путствующей патологии внутренних органов, ко­торая может иметь негативную связь с прогнозом [21], что ограничивает распространение данных исследования на другие популяции больных при ТГСК и требует их валидизации.

К сильным сторонам исследования можно от­нести его проспективный характер, многофактор­ный анализ широкого спектра перитранспланта- ционных факторов, способных оказывать влияние на прогноз ТГСК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Острое повреждение почек может расцени­ваться как клинический предиктор неблагоприят­ного исхода аллогенной ТГСК.

Полученные данные, существенные для кли­нической практики, указывают на необходимость разработки подходов предиктивной диагности­ки и профилактики ОПП при ТГСК, что может быть перспективным подходом, направленным на улучшение результатов данного метода лечения.

Исследование выполнено при финансовой под­держке Комитета по науке и высшей школе Прави­тельства Санкт-Петербурга и ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (конкурс инновационных научных проек­тов ПСПбГМУ, 2015 год).

Благодарности.

Авторы благодарят Марину Олеговну Попову за ценные пояснения в ходе подготовки публикации.