ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ ГАММАПАТИЯМИ: ОДНОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Поражение различных структур почек при моноклональных гаммапатиях (МГ) обусловлено воздействием патологического моноклонально­го белка, продуцируемого аберрантным клоном В-лимфоцитов или плазматических клеток (ПК). Масса опухолевого клона может существенно раз­личаться и не достигать выраженности [1], соот­ветствующей известным критериям множествен­ной миеломы (ММ) [2], лимфоплазмоцитомы [3] или лимфомы [4]. Повреждения почек, ассоции­рованные с «небольшим» клоном В-лимфоцитов/ ПК, с недавнего времени обозначаются как «мо­ноклональная гаммапатия ренального значения» (МГРЗ), что подчеркивает генез почечного пора­жения и необходимость этиологического лечения [5]. Поражение почек при МГ - гетерогенная груп­па заболеваний, которые отличаются по патогене­зу, клиническим проявлениям, прогнозу и требуют дифференцированной диагностики и терапии [6­10]. Дисфункция почек при МГ - междисципли­нарная проблема, которая относится и к сфере ком­петенций развивающейся области онконефроло­гии. С учетом необходимости накопления данных о распространенности, клинико-морфологических проявлениях и почечном прогнозе поражений по­чек при МГ, включая МГРЗ [6, 7, 10-14], было инициировано настоящее исследование.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В открытое одноцентровое проспективное ис­следование, начатое в клинике НИИ нефрологии 01.01.2011 г., были включены впервые выявлен­ные случаи, удовлетворяющие следующим кри­териям: 1) наличие плазмоклеточной дискразии [моноклональной гаммапатии неопределенного значения (МГНЗ)/МММИ-амилоидоза [2]] или лимфопролиферативного заболевания (ЛПЗ) [3, 4] и 2) морфологически верифицированное по­ражение почек. Случаи МГНЗ при неамилоидном поражении почек расценивали как МГРЗ.

Клинико-морфологические исследования

У всех пациентов регистрировали следующие клинико-демографические параметры: пол, на мо­мент биопсии почки и конца наблюдения - воз­раст, креатинин и расчетную скорость клубочко­вой фильтрации_CKD-EPI (рСКФ) [15], суточную протеинурию (СП), альбумин сыворотки. На момент диагностики МГ и при рестадировании опреде­ляли следующие показатели: парапротеин крови и мочи методом иммунофиксации с типированием парапротеина, легкие цепи иммуноглобулина (ЛЦ) методом Freelite® и/или иммуноферментным анализом в сыворотке и моче, соотношение ЛЦ kappa/lambda, разницу между вовлеченной ЛЦ и невовлеченной ЛЦ, уровень плазматизации костного мозга по данным миелограммы. Оце­нивали стадию ММ по ISS на момент диагноза [16, 17]. Экстраренальное поражение при AL- амилоидозе устанавливали при наличии клиниче­ских симптомов, ассоциированных с депозицией и токсическим действием амилоида на ткань во­влеченного органа, и гистологической верифика­ции амилоида [18].

Для диагностики поражения почек использо­вали данные световой микроскопии, иммуноморфологического исследования (иммунофлюоресцентного на замороженных срезах и/или иммуногистохимического из парафиновых блоков) и ультраструктурного анализа в морфологической лаборатории НИИ нефрологии (зав. канд. мед. наук В.Г. Сиповский) [19].

Лечение и исходы

Анализировали характер и число курсов поли­химиотерапии (ПХТ), выполнение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной транс­плантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Гематологический ответ при ММ оценивали согласно рекомендациям Международ­ной рабочей группы по множественной миеломе [20], при AL-амилоидозе - по критериям, предло­женным Palladini и соавт. [21]. При МГРЗ гема­тологический ответ определяли в зависимости от типа моноклонального белка [22]: при ЛЦ-МГРЗ (k или λ) подход к оценке ответа основывался на таковом при AL-амилоидозе, при Ig-МГРЗ (IgG k/λ; IgA k/λ; IgM k/λ) - в соответствии с критерия­ми оценки ответа при ММ. При ЛПЗ гематологи­ческий ответ оценивали в соответствии с приня­тыми критериями [3, 4, 23].

Оценка ренального ответа была основана на динамике почечной функции и протеинурии. Прогрессирование почечной дисфункции реги­стрировали при снижении рСКФ на момент кон­ца наблюдения >25 % от исходного значения или начале заместительной почечной терапии (ЗПТ); улучшение - при нарастании рСКФ на момент конца наблюдения >25 % или прекращении ЗПТ; остальные случаи расценивали как стабильную функцию почек. Ответом по протеинурии счита­ли снижение СП >30 % от исходного значения при стабильной функции почек [24]. В остальных слу­чаях констатировали отсутствие ответа по протеинурии.

В качестве твердых конечных точек прогноза использовали почечный исход (начало ЗПТ или рСКФ<15 мл/мин/1,73 м² на момент конца наблю­дения) и смерть от всех причин. Медиана периода наблюдения (до 01.05.2018 г.) составила 12 (2; 27) мес.

Статистический анализ

Данные представлены в виде частот (%), сред­них величин и стандартных отклонений (m±SD), медиан и интерквартильного размаха (M; 25­75 %), если не указано иное. Для оценки меж- групповых различий применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), критерий χ².

Почечную выживаемость оценивали с помощью метода Каплана-Мейера. При этом дату летально­го исхода, наступившего при функционирующих почках, принимали за конец наблюдения, а случай такого летального исхода учитывали как цензури­рованный. Достоверными считали различия при значении p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В анализ включили 119 пациентов с пораже­нием почек на фоне различных вариантов МГ. У 39 больных диагностировали ММ (в 12 слу­чаях в сочетании с AL-амилоидозом), в 55 слу­чаях - AL-амилоидоз (один случай сочетания AL-амилоидоза с транстиретиновым). На момент постановки диагноза у пациентов с ММ I, II или III стадии заболевания по ISS были выявлены в 8,1, 35,1 и 56,8 % случаев соответственно. ЛПЗ было выявлено у 10 больных: лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема (ЛПЛ/МВ; n=5), В-клеточный хрониче­ский лимфолейкоз (n=2), лимфома маргинальной зоны (n=2) и мантийноклеточная лимфома (n=1). Критериям МГРЗ соответствовали 15 случаев. Клинико-морфологические параметры пациентов представлены в табл. 1.

Распространенность  МГ-ассоциированного поражения составила 7,5 % от всего числа нефробиопсий, выполненных в центре за указанный пе­риод времени (n=1580)). Структура изучаемой ре- нальной патологии представлена на рис. 1. В табл. 2 описано распределение форм поражения почек при различных вариантах МГ.

При AL-амилоидозе (в том числе при сочета­нии с ММ) моноорганное поражение почек выя­вили у 14,8 %, вовлечение двух органов - у 25 %, трех - у 33,8 %, четырех - у 19,1 %, пяти и боль­ше - у 7,3 %. Поражение почек регистрировали у всех пациентов, сердца - в 73,5 %, печени - в 39,7 %, нервной системы - в 38,2 %, желудочно­кишечного тракта - в 13,2 %, легких - 8,8 %, дру­гих тканей - в 14,7 % случаев. Один случай был представлен сочетанием преимущественной де­позиции амилоида в стенке артерий почки и им­муноглобулин- и С3-позитивного мембранопро­лиферативного гломерулонефрита III типа (Strife/ Anders).

Лечение и гематологический ответ

Для лечения МГ с поражением почек, ассо­циированных с плазмоклеточной пролифераци­ей, применяли следующие варианты ПХТ: бортезомиб + дексаметазон (VD), циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон (CVD), леналидомид + дексаметазон (RD), бортезомиб + леналидомид + дексаметазон (VRD), мелфалан + преднизолон (MP), бортезомиб + мелфалан + преднизолон (VMP), мелфалан + дексаметазон (MD), дексаметазон или преднизолон, а также аутоТГСК (табл. 3). В ходе лечения пациенты могли полу­чить последовательно разные схемы ПХТ.

В группе ММ одному пациенту аутоТГСК вы­полнена дважды, после чего достигнута стабили­зация опухоли. Также у одного пациента с ММ применили 4 курса VRD с достижением полного гематологического ответа. Один пациент с со­четанием ММ и AL-амилоидоза получил 1 курс VMP и 1 курс MP с последующим переходом на терапию RD в течение 8 курсов с достижением ре­миссии заболевания. Об эффективности лечения неизвестно в одном случае ММ в связи с выхо­дом пациента из-под наблюдения и в трех случаях МГРЗ. Два случая МГРЗ оставлены под наблюде­ние в отношении прогрессии как гематологической, так и нефрологической патологии по сооб­ражениям соотношения риск/польза лечения. В группе AL-амилоидоза 10 пациентов не получили лечения: вышли из-под наблюдения (n=6), умерли (n=4). Гематологический ответ и летальные исхо­ды у пациентов с плазмоклеточными дискразиями представлены в табл. 4.

В группе пациентов с поражением почек вследствие ЛПЗ применяли: ритуксимаб (n=3) с достижением частичного ответа в двух случаях и одним летальным исходом; ритуксимаб + пред- низолон (n=3) с достижением полного ответа в одном случае и стабилизации у двух пациентов, а также RVD (n=1; полный ответ), VD (n=1; полный ответ), ритуксимаб с последующим переходом на бортезомиб (n=1; прогрессирование), только дек­саметазон (n=1; летальный исход).

Почечный ответ по функции и протеинурии на момент конца наблюдения регистрировали у всех пациентов за исключением вышедших из- под наблюдения (n=29) (табл. 5).

Почечный прогноз у пациентов с МГ, не полу­чивших лечения, был достоверно хуже, чем тако­вой у больных, подвергшихся лечению (рис. 2, А). При оценке почечной выживаемости различий, в том числе при попарном сравнении между изучае­мыми группами МГ, выявлено не было (рис. 2, В). Почечный исход, случившийся до начала лечения МГ, регистрировали у 4 пациентов с ММ, у 6 - при AL-амилоидозе, у 4 - при МГРЗ и у 2 пациен­тов с ЛПЗ. При исключении этих случаев 4-летняя кумулятивная выживаемость при ММ составила 51 %, при AL-амилоидозе - 56 %, при ЛПЗ - 42 %, при МГРЗ - 100 %.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами и другими авторами данные [10, 14, 25] указывают на то, что поражения по­чек при МГ являются далеко не редкими в общей структуре ренальной патологии и обнаруживают­ся в каждом 12-13-м случае проведения клинико­морфологической диагностики в связи с протеинурией и дисфункцией почек. Дисфункция почек яв­ляется существенным фактором, усугубляющим риски неблагоприятных исходов при ММ [26-29], и главным фактором прогноза при МГРЗ, что де­лает очевидным необходимость междисципли­нарного подхода к диагностике и лечению таких больных. Многообразие почечных проявлений при плазмоклеточных или В-клеточных дискразиях требует существенных диагностических ресур­сов и междисциплинарного подхода к проблеме с участием нефролога, зачастую сталкивающегося с обсуждаемой проблемой при первичной диагно­стике дисфункции почек. При соблюдении этих условий поражение почек, ассоциированное с МГ, перестает быть «трудным» диагнозом в мно­гопрофильном центре, специализирующимся на данной проблеме и имеющим необходимые диа­гностические возможности в рамках новой суб­специальности - онконефрологии.

Одним из решающих моментов диагностики является тщательное морфологическое исследо­вание почек, позволяющее дифференцировать многочисленные варианты ренальных проявлений гаммапатий, помимо ЦН [6, 26, 30]. Полученные на основе такого подхода данные подтверждают наблюдения о весьма разнообразной структуре по­ражении почек, ассоциированного с МГ [6, 7, 14], в отечественной популяции (см. рис. 1). Отдель­ные случаи выходили за рамки принятой в настоя­щее время классификации ренальной патологии, связанной с пролиферацией клона клетки костно­го мозга [8, 31]. Это касается случаев подоцитопатий на фоне МГ, выявленных в анализируемой группе, и отмеченных другими авторами [32-35]. Предполагаемый механизм повреждения подоци- тов может заключаться в прямом/ непрямом (им- муноопо средованном) действии на эпителиаль­ные клетки клубочка аберрантного моноклональ­ного белка [34] и требует дальнейшего изучения. Другим малоизвестным вариантом поражения почек при МГ является тромботическая микро- ангиопатия. Механизм развития этого типа эндо­телиального повреждения у пациентов изучаемой группы может быть связан с повреждением эндо­телия и активацией альтернативного пути компле­мента моноклональным белком [36], а включение этой формы в классификацию представляется вопросом времени [37]. Описанные ранее слу­чаи сочетания AL-амилоидоза с БОЛЦ и ЦН [13, 26] были отмечены в анализируемой когорте (см. табл. 2). Кроме того, в двух случаях обнаружено сочетание парапротеин-опосредованного проли­феративного гломерулонефрита и амилоида, ло­кализованного преимущественно в артериальной стенке. Возможность сочетания различных вари­антов повреждения почек при МГ у одного паци­ента неудивительна с учетом разнонаправленных эффектов парапротеинов во всех компартментах органа, что следует учитывать при проведении первичной диагностики.

Представленные данные о тенденциях в под­ходах к терапии изучаемого контингента боль­ных (см. табл. 3) носят описательный характер и не преследовали цели сравнительного анализа. Методы лечения злокачественных форм МГ и AL-амилоидоза соответствовали общепринятым, включая аутоТГСК [3, 4, 38]. Подходы к опти­мальной терапии МГРЗ остаются неопределенны­ми, в том числе в связи с отсутствием достаточной доказательной базы [22]. Тем не менее, очевидно, что в случае обсуждаемой патологии этиотропное лечение должно быть направлено на элиминацию клона, продуцирующего патогенный белок [5, 22, 27, 37]. Так, в представляемом исследовании большинство пациентов с МГРЗ получили химио­терапевтическое лечение, а в одном случае была выполнена высокодозная химиотерапия с после­дующей аутоТГСК с достижением полного гема­тологического и почечного ответов.

По гематологическому ответу пациенты из­учаемых подгрупп существенно не отличались (см. табл. 4). Частота гематологического ответа у пациентов с МГРЗ в представляемой работе со­ставила 46,7 %, что согласуется с результатами других наблюдений [27]. Своевременное лечение, направленное на элиминацию патологического клона, ассоциировано с более благоприятным по­чечным прогнозом не только при ММ, но и при менее злокачественных формах МГ. Этот вывод, сделанный ранее другими исследователями [26, 28, 39], подтверждают и наши результаты, демон­стрируемые в отношении почечного ответа и про­гноза (см. табл. 5, рис. 2). В отношении исполь­зованных нами индексов прогрессирования дис­функции почек большая часть пациентов имели либо улучшение, либо стабилизацию. По крайней мере, у половины больных с МГ регистрировали наличие ответа по протеинурии. Напротив, в от­сутствие терапии прогрессирование дисфункции почек и развитие терминальной почечной недо­статочности (ТПН) в короткие сроки было ульти­мативным (см. рис. 2, А).

Хорошо известно, что вовлечение почек при AL-амилоидозе и ММ ассоциировано с неблаго­приятным прогнозом [13, 28, 29, 40]. Подтвержда­ет эти наблюдения и анализ почечной выживаемо­сти в анализируемых подгруппах пациентов (см. рис. 2). Почечная выживаемость в группе МГРЗ также была низкой и достоверно не отличалась от таковой при других вариантах МГ. При этом у пациентов с МГРЗ, которые успели получить ле­чение до развития ТПН, почечная выживаемость составила 100 %. С учетом приведенных данных очевидно, что в отличие от МГНЗ без явных кли­нических проявлений больные с МГРЗ требуют этиотропной терапии, направленной на эрадикацию патологического клеточного клона и мини­мизации эффектов аберрантных иммуноглобули­нов. Такой подход может быть эффективной стра­тегией ренопротекции и предупреждения тПН. Вместе с тем, в системе отечественного здравоох­ранения диагноз МГРЗ остается в рамках моно­клональных гаммапатий неизвестного значения, а следовательно, не является формальным по­казанием для назначения необходимой терапии и ее финансирования. В результате сроки начала лечение таких пациентов часто бывают лимити­рованными и запоздалыми, что может приводить к утрате функции почек и снижению продолжи­тельности жизни пациентов. Очевидно, что эта организационная проблема требует решения на уровне профессиональных ассоциаций и службы здравоохранения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поражение почек при моноклональных гам­мапатиях, представленное разнообразными клинико-морфологическими паттернами и свя­занное с неблагоприятным прогнозом, является стандартной клинической проблемой онкогема­тологии и нефрологии, которая требует развития высокоспециализированных междисциплинар­ных подходов к диагностике и лечению.