Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ ГАММАПАТИЯМИ: ОДНОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46

Полный текст:

Аннотация

ВВЕДЕНИЕ. Поражение почек, ассоциированное с моноклональными гаммапатиями (МГ), является областью интересов практической онконефрологии. Распространенность, структура, почечный прогноз и подходы к терапии этой группы заболеваний, в том числе в российской популяции, остаются не до конца определенными и нуждаются в уточнении. ЦЕЛЬ. Анализ распространенности, структуры, лечения и исходов поражений почек при МГ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В одноцентровое проспективное исследование за период с 01.01.2011 г. – 01.05.2018 г. включены пациенты с МГ и морфологически верифицированным поражением почек (n=119). Случаи МГ неопределенного значения при неамилоидном поражении почек расценивали как МГ ренального значения (МГРЗ). Проанализированы виды терапии, гематологический и почечный ответы. Прогрессированием дисфункции почек считали снижение рСКФ >25 % от исходной/ начало заместительной почечной терапии (ЗПТ), улучшением – нарастание рСКФ >25 %/ прекращение ЗПТ на момент конца наблюдения, остальные случаи считали стабильной функцией. Регистрировали исходы: начало ЗПТ или рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2 и смерть от всех причин. Почечную выживаемость оценивали методом Каплана–Мейера. Медиана периода наблюдения составила 12 (2; 27) мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Распространенность поражения почек, ассоциированного с МГ, составила 7,5 %, МГРЗ – 0,94 % от всех нефробиопсий (n=1580). Множественная миелома (ММ), AL-амилоидоз и лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ) диагностировали у 39, 55 и 10 больных, соответственно. Частота отдельных вариантов поражения почек была следующей: AL-амилоидоз (53 %), цилиндровая нефропатия (12 %), болезнь отложения легких цепей (12 %), С3-гломерулопатия (3 %), пролиферативный гломерулонефрит (ГН) с отложением моноклональных иммуноглобулинов (3 %), криоглобулинемический ГН (2 %), тромботическая микроангиопатия (2 %), подоцитопатия (2 %), острый тубулярный некроз (2 %), иммунотактоидный, фибриллярный ГН, проксимальная тубулопатия (по 1 %), сочетание форм (6 %). Пациенты в основном получили лечение бортезомибом и дексаметазоном, в 13 случаях была выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Гематологический ответ получен у 48,8, 45,4 и 46,7 % больных с ММ, AL-амилоидозом и МГРЗ соответственно. Ухудшение функции почек наблюдали при ММ (11,1 %) и AL-амилоидозе (37,2 %), улучшение/стабилизация – в 88,9 и 62,7 % соответственно. При МГРЗ наблюдали улучшение (20 %) и стабилизацию почечной функции (80 %). Четырехлетняя кумулятивная почечная выживаемость в группах ММ, AL-амилоидоза, МГРЗ и ЛПЗ составила 63, 54, 80 и 39 % соответственно, и достоверно не отличалась.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Поражение почек при МГ – нередкая патология с неблагоприятным почечным прогнозом, представленная разнообразными клинико-морфологическими паттернами, требует практической реализации высокоспециализированного мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению.

Для цитирования:


Храброва М.С., Добронравов В.А., Смирнов А.В. ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ ГАММАПАТИЯМИ: ОДНОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Нефрология. 2018;22(6):38-46. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46

For citation:


Khrabrova M.S., Dobronravov V.A., Smirnov A.V. KIDNEY DISEASE ASSOCIATED WITH MONOCLONAL GAMMOPATHIES: SINGLE-CENTER STUDY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):38-46. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46

ВВЕДЕНИЕ

Поражение различных структур почек при моноклональных гаммапатиях (МГ) обусловлено воздействием патологического моноклонально­го белка, продуцируемого аберрантным клоном В-лимфоцитов или плазматических клеток (ПК). Масса опухолевого клона может существенно раз­личаться и не достигать выраженности [1], соот­ветствующей известным критериям множествен­ной миеломы (ММ) [2], лимфоплазмоцитомы [3] или лимфомы [4]. Повреждения почек, ассоции­рованные с «небольшим» клоном В-лимфоцитов/ ПК, с недавнего времени обозначаются как «мо­ноклональная гаммапатия ренального значения» (МГРЗ), что подчеркивает генез почечного пора­жения и необходимость этиологического лечения [5]. Поражение почек при МГ - гетерогенная груп­па заболеваний, которые отличаются по патогене­зу, клиническим проявлениям, прогнозу и требуют дифференцированной диагностики и терапии [6­10]. Дисфункция почек при МГ - междисципли­нарная проблема, которая относится и к сфере ком­петенций развивающейся области онконефроло­гии. С учетом необходимости накопления данных о распространенности, клинико-морфологических проявлениях и почечном прогнозе поражений по­чек при МГ, включая МГРЗ [6, 7, 10-14], было инициировано настоящее исследование.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В открытое одноцентровое проспективное ис­следование, начатое в клинике НИИ нефрологии 01.01.2011 г., были включены впервые выявлен­ные случаи, удовлетворяющие следующим кри­териям: 1) наличие плазмоклеточной дискразии [моноклональной гаммапатии неопределенного значения (МГНЗ)/МММИ-амилоидоза [2]] или лимфопролиферативного заболевания (ЛПЗ) [3, 4] и 2) морфологически верифицированное по­ражение почек. Случаи МГНЗ при неамилоидном поражении почек расценивали как МГРЗ.

Клинико-морфологические исследования

У всех пациентов регистрировали следующие клинико-демографические параметры: пол, на мо­мент биопсии почки и конца наблюдения - воз­раст, креатинин и расчетную скорость клубочко­вой фильтрацииCKD-EPI (рСКФ) [15], суточную протеинурию (СП), альбумин сыворотки. На момент диагностики МГ и при рестадировании опреде­ляли следующие показатели: парапротеин крови и мочи методом иммунофиксации с типированием парапротеина, легкие цепи иммуноглобулина (ЛЦ) методом Freelite® и/или иммуноферментным анализом в сыворотке и моче, соотношение ЛЦ kappa/lambda, разницу между вовлеченной ЛЦ и невовлеченной ЛЦ, уровень плазматизации костного мозга по данным миелограммы. Оце­нивали стадию ММ по ISS на момент диагноза [16, 17]. Экстраренальное поражение при AL- амилоидозе устанавливали при наличии клиниче­ских симптомов, ассоциированных с депозицией и токсическим действием амилоида на ткань во­влеченного органа, и гистологической верифика­ции амилоида [18].

Для диагностики поражения почек использо­вали данные световой микроскопии, иммуноморфологического исследования (иммунофлюоресцентного на замороженных срезах и/или иммуногистохимического из парафиновых блоков) и ультраструктурного анализа в морфологической лаборатории НИИ нефрологии (зав. канд. мед. наук В.Г. Сиповский) [19].

Лечение и исходы

Анализировали характер и число курсов поли­химиотерапии (ПХТ), выполнение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной транс­плантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Гематологический ответ при ММ оценивали согласно рекомендациям Международ­ной рабочей группы по множественной миеломе [20], при AL-амилоидозе - по критериям, предло­женным Palladini и соавт. [21]. При МГРЗ гема­тологический ответ определяли в зависимости от типа моноклонального белка [22]: при ЛЦ-МГРЗ (k или λ) подход к оценке ответа основывался на таковом при AL-амилоидозе, при Ig-МГРЗ (IgG k/λ; IgA k/λ; IgM k/λ) - в соответствии с критерия­ми оценки ответа при ММ. При ЛПЗ гематологи­ческий ответ оценивали в соответствии с приня­тыми критериями [3, 4, 23].

Оценка ренального ответа была основана на динамике почечной функции и протеинурии. Прогрессирование почечной дисфункции реги­стрировали при снижении рСКФ на момент кон­ца наблюдения >25 % от исходного значения или начале заместительной почечной терапии (ЗПТ); улучшение - при нарастании рСКФ на момент конца наблюдения >25 % или прекращении ЗПТ; остальные случаи расценивали как стабильную функцию почек. Ответом по протеинурии счита­ли снижение СП >30 % от исходного значения при стабильной функции почек [24]. В остальных слу­чаях констатировали отсутствие ответа по протеинурии.

В качестве твердых конечных точек прогноза использовали почечный исход (начало ЗПТ или рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2 на момент конца наблю­дения) и смерть от всех причин. Медиана периода наблюдения (до 01.05.2018 г.) составила 12 (2; 27) мес.

Статистический анализ

Данные представлены в виде частот (%), сред­них величин и стандартных отклонений (m±SD), медиан и интерквартильного размаха (M; 25­75 %), если не указано иное. Для оценки меж- групповых различий применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), критерий χ2.

Почечную выживаемость оценивали с помощью метода Каплана-Мейера. При этом дату летально­го исхода, наступившего при функционирующих почках, принимали за конец наблюдения, а случай такого летального исхода учитывали как цензури­рованный. Достоверными считали различия при значении p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В анализ включили 119 пациентов с пораже­нием почек на фоне различных вариантов МГ. У 39 больных диагностировали ММ (в 12 слу­чаях в сочетании с AL-амилоидозом), в 55 слу­чаях - AL-амилоидоз (один случай сочетания AL-амилоидоза с транстиретиновым). На момент постановки диагноза у пациентов с ММ I, II или III стадии заболевания по ISS были выявлены в 8,1, 35,1 и 56,8 % случаев соответственно. ЛПЗ было выявлено у 10 больных: лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема (ЛПЛ/МВ; n=5), В-клеточный хрониче­ский лимфолейкоз (n=2), лимфома маргинальной зоны (n=2) и мантийноклеточная лимфома (n=1). Критериям МГРЗ соответствовали 15 случаев. Клинико-морфологические параметры пациентов представлены в табл. 1.

Распространенность  МГ-ассоциированного поражения составила 7,5 % от всего числа нефробиопсий, выполненных в центре за указанный пе­риод времени (n=1580)). Структура изучаемой ре- нальной патологии представлена на рис. 1. В табл. 2 описано распределение форм поражения почек при различных вариантах МГ.

При AL-амилоидозе (в том числе при сочета­нии с ММ) моноорганное поражение почек выя­вили у 14,8 %, вовлечение двух органов - у 25 %, трех - у 33,8 %, четырех - у 19,1 %, пяти и боль­ше - у 7,3 %. Поражение почек регистрировали у всех пациентов, сердца - в 73,5 %, печени - в 39,7 %, нервной системы - в 38,2 %, желудочно­кишечного тракта - в 13,2 %, легких - 8,8 %, дру­гих тканей - в 14,7 % случаев. Один случай был представлен сочетанием преимущественной де­позиции амилоида в стенке артерий почки и им­муноглобулин- и С3-позитивного мембранопро­лиферативного гломерулонефрита III типа (Strife/ Anders).

Лечение и гематологический ответ

Для лечения МГ с поражением почек, ассо­циированных с плазмоклеточной пролифераци­ей, применяли следующие варианты ПХТ: бортезомиб + дексаметазон (VD), циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон (CVD), леналидомид + дексаметазон (RD), бортезомиб + леналидомид + дексаметазон (VRD), мелфалан + преднизолон (MP), бортезомиб + мелфалан + преднизолон (VMP), мелфалан + дексаметазон (MD), дексаметазон или преднизолон, а также аутоТГСК (табл. 3). В ходе лечения пациенты могли полу­чить последовательно разные схемы ПХТ.

 

Таблица 1 / Table 1

Клинико-демографические показатели у пациентов с моноклональными гаммапатиями на момент биопсии почки

Clinical and demographic data in patients with monoclonal gammopathies at the time of kidney biopsy

Показатель

ММ

AL-амилоидоз

ЛПЗ

МГРЗ

PANOVA

Пол, ж/м

25/14

32/23

7/3

3/12

0,019

Возраст, г (m±SD)

60±9

62±8

61±8

52±10

0,003

рСКФ, мл/мин/1,73 м2 (M, 25-75 %)

25 (16; 45)

65 (31; 83)

23 (10; 61)

46(21;61)

0,005

% рСКФ >90

7,7

14,5

10

0

-

% рСКФ=60-89

17,9

40,0

20

33,3

-

% рСКФ=30-59

20,5

25,5

10

20,0

-

% рСКФ=15-29

30,8

9,1

20

40,0

-

%рСКФ<15

23,1

10,9

40

6,7

-

СПБ, г/сут (M, 25-75 %)

6,8 (2,8; 11,0)

9,6 (5,9; 13,8)

3,6 (1,5; 10,0)

10,0 (4,5; 22,0)

0,018

Альбумин сыворотки, г/л, (M, 25-75 %)

33 (25; 40)

20 (16; 28)

31 (28; 32)

27 (20; 35)

<0,001

% плазматических клеток по данным миелограммы (M, 25-75 %)

20 (8; 35)

5,3 (2,6; 8)

5,6 (1,2; 9,2)

2,2 (1; 4,8)

<0,001

Парапротеин сыворотки, г/л (M, 25-75 %)

9,3 (4,2; 16,4)

7,7 (4,5; 11,7)

5,9 (5,4; 6,4)

1,1 (0,08; 7,9)

0,38

Парапротеин мочи, г/л (M, 25-75 %)

0,93 (0,33; 1,96)

0,2 (0; 0,91)

3,9 (3,1; 4,7)

0,3 (0; 1,5)

0,8

Тип парапротеина, %

 

 

 

 

-

- IgG/λ

7,7

21,8

10

0

 

- IgG/k

23,1

8,3

0

25

 

- IgA/k

10,2

2,8

0

0

 

- IgA/ λ

2,6

11,5

0

0

 

- IgM/k

0

1,8

90

0

 

- k

20,5

13,7

0

60

 

- λ

35,9

40,1

0

15

 

Примечание. ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома; СПБ - суточная потеря белка; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.

 

 

Таблица 2 / Table 2

Типы повреждения почек у пациентов с различными формами моноклональной гаммапатии

Types of kidney injury in patients with different monoclonal gammopathies

Множественная миелома

Моноклональная гаммапатия ренального значения

Лимфопролиферативные заболевания

ЦН (n=13)

AL-амилоидоз (n=12), 2 случая в со­четании с ЦН

БОЛЦ (n=7), 1 случай в сочетании с ЦН С3-гломерулопатия (n=2)

(С3-ГН)

ПГНОМИГ (n=1)

Проксимальная тубулопатия (n=1) Подоцитопатия (n=1)

Острый тубулярный некроз (n=2)

БОЛЦ (n=7)

ТМА (n=3), из них 2 случая с вторичным ФСГС

ПГНОМИГ (n=1)

С3-гломерулопатия (n=2)

(болезнь отложения плотных депозитов) Криоглобулинемический ГН (n=1) Фибриллярный гломерулонефрит (n=1)

ЦН (n=1)

ПГНОМИГ (n=3), 1 случай в сочетании с AL-амилоидозом

Криоглобулинемический ГН (n=3), 1 слу­чай в сочетании с ТМА БОЛЦ (n=1) в сочетании с ТМА Иммунотактоидный ГН (n=1) Подоцитопатия(n=1)

Примечание. БОЛЦ - болезнь отложения легких цепей иммуноглобулинов; ГН - гломерулонефрит; ПГНОМИГ - пролифератив­ный гломерулонефрит с отложением моноклональных иммуноглобулинов; ТМА - тромботическая микроангиопатия; ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз; ЦН - цилиндровая нефропатия.

В группе ММ одному пациенту аутоТГСК вы­полнена дважды, после чего достигнута стабили­зация опухоли. Также у одного пациента с ММ применили 4 курса VRD с достижением полного гематологического ответа. Один пациент с со­четанием ММ и AL-амилоидоза получил 1 курс VMP и 1 курс MP с последующим переходом на терапию RD в течение 8 курсов с достижением ре­миссии заболевания. Об эффективности лечения неизвестно в одном случае ММ в связи с выхо­дом пациента из-под наблюдения и в трех случаях МГРЗ. Два случая МГРЗ оставлены под наблюде­ние в отношении прогрессии как гематологической, так и нефрологической патологии по сооб­ражениям соотношения риск/польза лечения. В группе AL-амилоидоза 10 пациентов не получили лечения: вышли из-под наблюдения (n=6), умерли (n=4). Гематологический ответ и летальные исхо­ды у пациентов с плазмоклеточными дискразиями представлены в табл. 4.

 

Рис. 1. Структура поражения почек, ассоциированного с МГ. БОЛЦ - болезнь отложения легких цепей иммуноглобулинов; ГН - гломеру- лонефрит; КриоГН - криоглобу- линемический гломерулонефрит; ПГНОМИГ - пролиферативный гло- мерулонефрит с отложением моно­клональных иммуноглобулинов; ТМА - тромботическая микроангио- патия.

Figure 1. Spectrum of kidney disease associated with monoclonal gam- mopathy. CryoGN - cryoglobulinemic glomerulonephritis; GN - glomerulo­nephritis; LCDD - light chain deposi­tion disease; PGNMID - proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits; TMA - throm­botic microangiopathy.

 

 

Таблица 3 / Table 3

Виды лечения пациентов с поражением почек, ассоциированным с плазмоклеточной пролиферацией [указано % пациентов; число циклов, M (25-75 %)]

Treatment approaches in patients with plasma cell dyscrasia [% of patients; number of cycles, M (25-75%)]

Вид терапии

ММ

AL-амилоидоз

МГРЗ

VD

88,4; 4 (2; 6)

80; 4 (3,5; 6)

40; 4 (1; 4)

CVD

7,7; 3 (2; 4)

5,4; 4 (2; 4)

0

RD

7,7; 1,5 (1; 2)

3,6; 5,5 (5; 6)

0

MD

0

14,5; 4 (3,5; 6)

0

Дексаметазон/ преднизолон

0

0

20; 1 (1; 11)

АутоТГСК

15,4

12,7

6,7

Без ПХТ, количество пациентов n

1

10

5

Примечание. АутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с высокодозной химио­терапией; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома; ПХТ - полихимиотерапия; CVD - циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон; MD - мелфалан + дексаметазон; RD - леналидомид + дексаметазон; VD - бортезомиб + дексаметазон.

В группе пациентов с поражением почек вследствие ЛПЗ применяли: ритуксимаб (n=3) с достижением частичного ответа в двух случаях и одним летальным исходом; ритуксимаб + пред- низолон (n=3) с достижением полного ответа в одном случае и стабилизации у двух пациентов, а также RVD (n=1; полный ответ), VD (n=1; полный ответ), ритуксимаб с последующим переходом на бортезомиб (n=1; прогрессирование), только дек­саметазон (n=1; летальный исход).

Почечный ответ по функции и протеинурии на момент конца наблюдения регистрировали у всех пациентов за исключением вышедших из- под наблюдения (n=29) (табл. 5).

Почечный прогноз у пациентов с МГ, не полу­чивших лечения, был достоверно хуже, чем тако­вой у больных, подвергшихся лечению (рис. 2, А). При оценке почечной выживаемости различий, в том числе при попарном сравнении между изучае­мыми группами МГ, выявлено не было (рис. 2, В). Почечный исход, случившийся до начала лечения МГ, регистрировали у 4 пациентов с ММ, у 6 - при AL-амилоидозе, у 4 - при МГРЗ и у 2 пациен­тов с ЛПЗ. При исключении этих случаев 4-летняя кумулятивная выживаемость при ММ составила 51 %, при AL-амилоидозе - 56 %, при ЛПЗ - 42 %, при МГРЗ - 100 %.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами и другими авторами данные [10, 14, 25] указывают на то, что поражения по­чек при МГ являются далеко не редкими в общей структуре ренальной патологии и обнаруживают­ся в каждом 12-13-м случае проведения клинико­морфологической диагностики в связи с протеинурией и дисфункцией почек. Дисфункция почек яв­ляется существенным фактором, усугубляющим риски неблагоприятных исходов при ММ [26-29], и главным фактором прогноза при МГРЗ, что де­лает очевидным необходимость междисципли­нарного подхода к диагностике и лечению таких больных. Многообразие почечных проявлений при плазмоклеточных или В-клеточных дискразиях требует существенных диагностических ресур­сов и междисциплинарного подхода к проблеме с участием нефролога, зачастую сталкивающегося с обсуждаемой проблемой при первичной диагно­стике дисфункции почек. При соблюдении этих условий поражение почек, ассоциированное с МГ, перестает быть «трудным» диагнозом в мно­гопрофильном центре, специализирующимся на данной проблеме и имеющим необходимые диа­гностические возможности в рамках новой суб­специальности - онконефрологии.

 

Таблица 4 / Table 4

Гематологический ответ и летальные исходы у пациентов с плазмоклеточной дискразией*

Haematological response and death in patients with plasma cell dyscrasia

Гематологический ответ / исходы, %

ММ

AL-амилоидоз

МГРЗ

PANOVA для всех групп

Полный ответ

25,6

30,9

20

0,67

Очень хороший частичный ответ

2,7

1,8

0

0,82

Частичный ответ

20,5

12,7

26,7

0,37

Стабилизация

7,7

9,1

20

0,39

Прогрессия

7,7

12,8

0

0,29

Умерли

5,1

10,9

0

0,29

Выход из-под наблюдения

30,7

21,8

33,3

0,52

Примечание.* Гематологический ответ не был оценен у 12 больных в группе ММ, у 12 - в группе AL-амилоидоза и у 5 больных - в группе МГРЗ. Основная причина - выход пациента из-под наблюдения. ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома.

 

 

Таблица 5 / Table 5

Почечный ответ по функции и протеинурии у пациентов с моноклональными гаммапатиями

Renal response estimated by kidney function and proteinuria in patients with monoclonal gammopathies

Почечный ответ, %

ММ (n=27)

AL-амилоидоз (n=43)

МГРЗ (n=10)

ЛПЗ (n=10)

PANOVA

Прогрессирование дисфункции

11,1

37,2

0

55,6

0,003

Улучшение функции

22,2

6,9

20

11,1

0,29

Стабильная функция почек

66,7

55,8

80

33,3

0,17

Наличие ответа по протеинурии

72,3

48,8

50

25

0,45

Примечание. ЗПТ - заместительная почечная терапия; ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; СП - суточная протеинурия.

Одним из решающих моментов диагностики является тщательное морфологическое исследо­вание почек, позволяющее дифференцировать многочисленные варианты ренальных проявлений гаммапатий, помимо ЦН [6, 26, 30]. Полученные на основе такого подхода данные подтверждают наблюдения о весьма разнообразной структуре по­ражении почек, ассоциированного с МГ [6, 7, 14], в отечественной популяции (см. рис. 1). Отдель­ные случаи выходили за рамки принятой в настоя­щее время классификации ренальной патологии, связанной с пролиферацией клона клетки костно­го мозга [8, 31]. Это касается случаев подоцитопатий на фоне МГ, выявленных в анализируемой группе, и отмеченных другими авторами [32-35]. Предполагаемый механизм повреждения подоци- тов может заключаться в прямом/ непрямом (им- муноопо средованном) действии на эпителиаль­ные клетки клубочка аберрантного моноклональ­ного белка [34] и требует дальнейшего изучения. Другим малоизвестным вариантом поражения почек при МГ является тромботическая микро- ангиопатия. Механизм развития этого типа эндо­телиального повреждения у пациентов изучаемой группы может быть связан с повреждением эндо­телия и активацией альтернативного пути компле­мента моноклональным белком [36], а включение этой формы в классификацию представляется вопросом времени [37]. Описанные ранее слу­чаи сочетания AL-амилоидоза с БОЛЦ и ЦН [13, 26] были отмечены в анализируемой когорте (см. табл. 2). Кроме того, в двух случаях обнаружено сочетание парапротеин-опосредованного проли­феративного гломерулонефрита и амилоида, ло­кализованного преимущественно в артериальной стенке. Возможность сочетания различных вари­антов повреждения почек при МГ у одного паци­ента неудивительна с учетом разнонаправленных эффектов парапротеинов во всех компартментах органа, что следует учитывать при проведении первичной диагностики.

 

Рис. 2. Кумулятивная почечная выживаемость при поражении почек, ассоциированном с моноклональной гаммапатией. А - почечная выживаемость в группах пациентов с моноклональной гаммапатией с лечением и без; В - почечная выживаемость в группах разной МГ. ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГ - моноклональная гаммапатия; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома.

Figure 2. Death-censored kidney survival in monoclonal gammopathy associated kidney injury. A) renal survival in patients with MG with and without treatment; B) renal survival in different forms of MG. LPD - lymphoproliferative disorder; MG - monoclonal gammopathy; MGRS - monoclonal gammopathy of renal significance; ММ - multiple myeloma.

Представленные данные о тенденциях в под­ходах к терапии изучаемого контингента боль­ных (см. табл. 3) носят описательный характер и не преследовали цели сравнительного анализа. Методы лечения злокачественных форм МГ и AL-амилоидоза соответствовали общепринятым, включая аутоТГСК [3, 4, 38]. Подходы к опти­мальной терапии МГРЗ остаются неопределенны­ми, в том числе в связи с отсутствием достаточной доказательной базы [22]. Тем не менее, очевидно, что в случае обсуждаемой патологии этиотропное лечение должно быть направлено на элиминацию клона, продуцирующего патогенный белок [5, 22, 27, 37]. Так, в представляемом исследовании большинство пациентов с МГРЗ получили химио­терапевтическое лечение, а в одном случае была выполнена высокодозная химиотерапия с после­дующей аутоТГСК с достижением полного гема­тологического и почечного ответов.

По гематологическому ответу пациенты из­учаемых подгрупп существенно не отличались (см. табл. 4). Частота гематологического ответа у пациентов с МГРЗ в представляемой работе со­ставила 46,7 %, что согласуется с результатами других наблюдений [27]. Своевременное лечение, направленное на элиминацию патологического клона, ассоциировано с более благоприятным по­чечным прогнозом не только при ММ, но и при менее злокачественных формах МГ. Этот вывод, сделанный ранее другими исследователями [26, 28, 39], подтверждают и наши результаты, демон­стрируемые в отношении почечного ответа и про­гноза (см. табл. 5, рис. 2). В отношении исполь­зованных нами индексов прогрессирования дис­функции почек большая часть пациентов имели либо улучшение, либо стабилизацию. По крайней мере, у половины больных с МГ регистрировали наличие ответа по протеинурии. Напротив, в от­сутствие терапии прогрессирование дисфункции почек и развитие терминальной почечной недо­статочности (ТПН) в короткие сроки было ульти­мативным (см. рис. 2, А).

Хорошо известно, что вовлечение почек при AL-амилоидозе и ММ ассоциировано с неблаго­приятным прогнозом [13, 28, 29, 40]. Подтвержда­ет эти наблюдения и анализ почечной выживаемо­сти в анализируемых подгруппах пациентов (см. рис. 2). Почечная выживаемость в группе МГРЗ также была низкой и достоверно не отличалась от таковой при других вариантах МГ. При этом у пациентов с МГРЗ, которые успели получить ле­чение до развития ТПН, почечная выживаемость составила 100 %. С учетом приведенных данных очевидно, что в отличие от МГНЗ без явных кли­нических проявлений больные с МГРЗ требуют этиотропной терапии, направленной на эрадикацию патологического клеточного клона и мини­мизации эффектов аберрантных иммуноглобули­нов. Такой подход может быть эффективной стра­тегией ренопротекции и предупреждения тПН. Вместе с тем, в системе отечественного здравоох­ранения диагноз МГРЗ остается в рамках моно­клональных гаммапатий неизвестного значения, а следовательно, не является формальным по­казанием для назначения необходимой терапии и ее финансирования. В результате сроки начала лечение таких пациентов часто бывают лимити­рованными и запоздалыми, что может приводить к утрате функции почек и снижению продолжи­тельности жизни пациентов. Очевидно, что эта организационная проблема требует решения на уровне профессиональных ассоциаций и службы здравоохранения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поражение почек при моноклональных гам­мапатиях, представленное разнообразными клинико-морфологическими паттернами и свя­занное с неблагоприятным прогнозом, является стандартной клинической проблемой онкогема­тологии и нефрологии, которая требует развития высокоспециализированных междисциплинар­ных подходов к диагностике и лечению.

Список литературы

1. Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006; 108 (8): 2520–2530. doi: 10.1182/blood-2006-03-001164

2. International Myeloma Working Group (IMWG) criteria for the diagnosis of multiple myeloma. 2015. Режим доступа (available at): https://imwg.myeloma.org/international-myeloma-working-group-imwg-criteria-for-the-diagnosis-of-multiple-myeloma

3. Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia: 2018 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2018; 1–11. doi: 10.1002/ajh.25292

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 4.2014. Non-Hodgkin’s lymphomas. Режим доступа (available at): https://www.nccn.org/about/nhl.pdf

5. Leung N, Bridoux F, Hutchison CA et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012; 120 (22): 4292–4295. doi: 10.1182/blood-2012-07-445304

6. Nasr SH, Valeri AM, Sethi S et al. Clinicopathologic correlations in multiple myeloma: a case series of 190 patients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis 2012; 59 (6):786–794. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.12.028

7. Decourt A, Gondouin B, Delaroziere JC et al. Trends in survival and renal recovery in patients with multiple myeloma or light-chain amyloidosis on chronic dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(3): 431–441. doi: 10.2215/CJN.06290615

8. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 2015;87(4): 698–711. doi: 10.1038/ki.2014.408

9. Al-Hussain T, Hussein MH, Al Mana H, Akhtar M. Renal involvement in monoclonal gammopathy. Adv Anat Pathol 2015; 22 (2):121–134. doi: 10.1097/PAP.0000000000000056

10. Steiner N, Göbel G, Suchecki P et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) increases the risk for progression to multiple myeloma: an observational study of 2935 MGUS patients. Oncotarget 2017; 9 (2): 2344–2356. doi: 10.18632/oncotarget.23412

11. Rosner MH, Edeani A, Yanagita M et al. Paraprotein–related kidney disease: diagnosing and treating monoclonal gammopathy of renal significance. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11 (12): 2280–2287. doi: 10.2215/CJN.02920316

12. Paueksakon P, Revelo MP, Horn RG et al. Monoclonal gammopathy: significance and possible causality in renal disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (1): 87–95. doi: -

13. Zand L, Nasr SH, Gertz MA et al. Clinical and prognostic differences among patients with light chain deposition disease, myeloma cast nephropathy and both. Leuk Lymphoma 2015; 56 (12): 3357–3364. doi: 10.3109/10428194.2015

14. Fish R, Pinney J, Jain P et al. The Incidence of major hemorrhagic complications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (11): 1977–1980. doi: 10.2215/CJN.00650110

15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150 (9): 604–612. doi: -

16. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 (15): 3412–3420. doi: 10.1200/JCO.2005.04.242

17. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S et al. Revised international staging system for multiple myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol 2015; 33 (26): 2863–2869. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267

18. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th international symposium on amyloid and amyloidosis. Am J Hematol 2005; 79 (4): 319–328. doi: 10.1002/ajh.20381

19. Сиповский ВГ, Добронравов ВА, Карунная АВ, Смирнов АВ. Клинико-морфологический анализ изменений перитубулярных микрососудов интерстиция почек у больных IgA-нефропатией (IgAN) с оценкой активности лектинового пути системы комплемента. Нефрология 2013; 17(4): 89–94. doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-4-89-94

20. Kumar S, Paiva B, Anderson KC et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17 (8): e328–e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6

21. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on freelight chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012; 30 (36): 4541–4549. doi: 10.1200/JCO.2011.37.7614

22. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 2013; 122 (22): 3583–3590. doi: 10.1182/blood-2013-05-495929

23. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ et al. Response assessment in Waldenström macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol 2013;160 (2): 171–176. doi: 10.1111/bjh.12102

24. Milani P, Merlini G, Palladini G. Light chain amyloido sis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2018; 10(1): e2018022. doi: 10.4084/MJHID.2018.022

25. Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375 (9727): 1721–1728. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60482-5

26. Ecotière L, Thierry A, Debiais-Delpech C et al. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(1): 64–72. doi: 10.1093/ndt/gfv283

27. Kourelis TV, Nasr SH, Dispenzieri A et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. Am J Hematol 2016; 91(11): 1123–1128. doi: 10.1002/ajh.24528

28. Uttervall K, Duru AD, Lund J et al. The use of novel drugs can effectively improve response, delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment. PLoS One 2014; 9(7): e101819. doi: 10.1371/journal.pone.0101819

29. Gonsalves WI, Leung N, Rajkumar SV et al. Improvement in renal function and its impact on survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J 2015; 5: e296. doi: 10.1038/bcj.2015.20

30. Leung N. To biopsy or not to biopsy, that is the question in myeloma cast nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(1): 1–3. doi: 10.1093/ndt/gfv294

31. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N et al. International Myeloma Working Group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment. J Clin Oncol 2016; 34 (13): 1544–1557. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044

32. Oweis AO, Al Shelleh SA, Aldaoud N et al. Multiple myeloma in a patient with focal segmental glomerulosclerosis: A Case Report. Am J Case Rep 2018;19: 946–950. doi: 10.12659/AJCR.909696

33. Jeon YL, Lee WI, Choi Y et al. Crystalloid podocytopathy with focal segmental glomerulosclerosis in PCM: a case report. Diagn Pathol 2015; 10: 213. doi: 10.1186/s13000-015-0448-0

34. Dingli D, Larson DR, Plevak MF et al. Focal and segmental glomerulosclerosis and plasma cell proliferative disorders. Am J Kidney Dis 2005; 46(2): 278–282. doi: 10.1053/j.ajkd.2005.05.004

35. Salviani C, Guido G, Serriello I et al. Renal involvement in Waldenström's macroglobulinemia: case report and review of literature. Ren Fail 2014; 36(1): 114–118. doi: 10.3109/0886022X.2013.832859

36. Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy-associated proliferative glomerulonephritis. Mayo Clin Proc 2013; 88(11): 1284–1293. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002

37. Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a «Kidney Disease: Improving Global Outcomes» (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91(3): 539–551. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.005

38. Kumar SK, Callander NS, Alsina M et al. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2017; 15 (2): 230–269. doi: 10.6004/jnccn.2017.0023

39. Cohen C, Royer B, Javaugue V et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int 2015; 88 (5): 1135–1143. doi: 10.1038/ki.2015.201

40. Kastritis E, Terpos E, Roussou M et al. Evaluation of the Revised International Staging System in an independent cohort of unselected patients with multiple myeloma. Haematologica 2017 Mar;102(3):593–599. doi: 10.3324/haematol.2016.145078


Об авторах

М. С. Храброва
Кафедра пропедевтики внутренних болезней с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Доц. Храброва Мария Сергеевна, канд. мед. наук, кафедра пропедевтики внутренних болезней.

Тел.: (812) 338-69-01.



В. А. Добронравов
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Добронравов Владимир Александрович, д-р мед. наук, заместитель директора НИИ нефрологии по научной работе.

Тел.: +7(812)338-69-16.



А. В. Смирнов
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Смирнов Алексей Владимирович, д-р мед. наук, директор НИИ нефрологии.

Тел.: +7(812) 338-69-01.



Для цитирования:


Храброва М.С., Добронравов В.А., Смирнов А.В. ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ ГАММАПАТИЯМИ: ОДНОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Нефрология. 2018;22(6):38-46. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46

For citation:


Khrabrova M.S., Dobronravov V.A., Smirnov A.V. KIDNEY DISEASE ASSOCIATED WITH MONOCLONAL GAMMOPATHIES: SINGLE-CENTER STUDY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):38-46. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46

Просмотров: 555


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)