Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ CD3+, CD68+, CD20+ КЛЕТОК В ИНТЕРСТИЦИИ У БОЛЬНЫХ С ГЛОМЕРУЛИТОМ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-47-55

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить связь выраженности инфильтрации интерстиция CD3+, CD68+ и CD20+ клетками при гломерулите с отдаленным прогнозом аллотрансплантации почки (АТП).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В ретроспективное исследование были включены 86 реципиентов аллографта почки (АП) с морфологически верифицированным в соответствии с критериями Banff гломерулитом. Случаи далее были разделены на подгруппы: 1) изолированный гломерулит без донор-специфических антител (ДСА) (n=53); 2) гломерулит с положительными ДСА (n=22); 3) гломерулит с неуточненными ДСА (n=11). Производили количественный анализ позитивных клеток в интерстиции после идентификации CD68+, CD3+, CD20+ лейкоцитов с помощью стандартного иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания. Использовали метод Каплана–Мейера и мультивариантный регрессионный анализ Кокса для оценки связи выраженности инфильтрации интерстиция CD3+, CD68+, CD20+ клетками с риском потери АП.

РЕЗУЛЬТАТЫ. CD68+ и CD3+ клетки в интерстиции преобладали при гломерулите АП. CD20+ инфильтраты были выявлены в 60 % случаев. CD20+ клетки имели склонность к образованию инфильтратов, которые в 9 случаях достигали значительных размеров (≥ 50 CD20+ лимфоцитов) с формированием нодулярных структур. Подгруппы с/без ДСА не отличались по выраженности инфильтрации интерстиция CD3+, CD68+ клетками и наличию CD20+ инфильтратов. Уровни CD68+ клеток в интерстиции ≥ 5 клеток на поле зрения (х400), а CD3+ ≥ 8 были ассоциированы со снижением выживаемости АП, как и наличие значительных CD20+ инфильтратов (plog-rank < 0,05). В мультивариантных регрессионных моделях Кокса показатели уровней CD68+ (≥ 5 клеток/поле зрения), CD3+ (≥ 8 клеток/поле зрения) клеток и наличие значительных CD20+ инфильтратов в интерстиции являлись независимыми предикторами потери АП при коррекции моделей по наличию ДСА, времени холодовой и тепловой ишемии (p < 0,05). ВЫВОДЫ. Выраженность инфильтрации интерстиция CD3+, CD68+ и CD20+ клетками при гломерулите может быть предиктором выживаемости АП.

Для цитирования:


Добронравов В.А., Мухаметдинова А.О., Храброва М.С., Набоков А.В., Грене Х.-., Клим Ф. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ CD3+, CD68+, CD20+ КЛЕТОК В ИНТЕРСТИЦИИ У БОЛЬНЫХ С ГЛОМЕРУЛИТОМ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ. Нефрология. 2018;22(6):47-55. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-47-55

For citation:


Dobronravov V.A., Mukhametdinova A.O., Khrabrova M.S., Nabokow A., Gröne H.-., Kliem V. THE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF CD3+, CD68+, CD20+ INTERSTITIAL CELLS IN PATIENTS WITH KIDNEY ALLOGRAFT GLOMERULITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):47-55. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-47-55

ВВЕДЕНИЕ

Выживаемость аллографта почки (АП) зави­сит от выраженности иммунологического кон­фликта между организмом реципиента и донор­ским органом [1-3]. Основными проявлениями аллоиммунных реакций в трансплантате являют­ся Т-клеточное и В-клеточное отторжение [4, 5], однако существуют и другие фенотипы иммун­ного конфликта [6]. К одним из них относится эндотелиально-лейкоцитарная реакция в клубоч­ках - гломерулит, развитие которого ассоциирова­но со снижением выживаемости АП вне зависи­мости от наличия других признаков отторжения [7]. Интракапиллярное воспаление клубочков за­частую сочетается с инфильтрацией в интерстиции, которая, в свою очередь, может быть нега­тивным предиктором выживаемости аллографта почки [8]. Опубликованных данных о прогности­ческом значении и составе инфильтратов в интерстиции у реципиентов с гломерулитом мы не наш­ли. Целью представляемого исследования была проверка предположения о связи выраженности интерстициальной инфильтрации отдельными субпопуляциями иммунных клеток и отдаленного прогноза аллотрансплантации почки (АТП).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследуемая группа пациентов

В ретроспективное обсервационное исследо­вание были включены 86 реципиентов АП, полу­чивших трансплантат в 2000-2013 гг. в соответ­ствии с критериями: наличие в индикационной или протокольной биопсии гломерулита по опре­делению Banff [5], совместимость с донором по группе крови, отрицательный цитотоксический кросс-матч тест. Критериями исключения были: морфологические признаки возврата первичной патологии почек, полиомавирусная инфекция (подтвержденная иммуногистохимически), ча­стые рецидивирующие инфекции мочевого трак­та после АТП. СКФ на момент биопсии с гломерулитом была определена по формуле MDRD. Основные клинико-демографические параметры пациентов, включенных в исследование, пред­ставлены в табл. 1.

Морфологический и иммунологический анализ

ДСА в сыворотке пациентов на момент биоп­сии АП с гломерулитом и морфологические пара­метры были определены с использованием мето­дологии, описанной ранее [9]. На основании на­личия/отсутствия ДСА пациенты были разделены на подгруппы: ДСА+ (n=22), ДСА- (n=53). В 11 случаях на момент биопсии ДСА не были опреде­лены (ДСА?) в связи с техническими ограниче­ниями. Медиана от АТП до биопсии с гломерули­том составила 29 (9; 93) дней. Морфологические параметры оценивали в соответствии с критерия­ми Banff (табл. 2). Между подгруппами ДСА+ и ДСА- достоверных различий по представленным показателям (см. табл. 2) выявлено не было.

Иммуногистохимическое исследование био- птатов (ИГХ) проводили по стандартным мето­дикам, также описанным ранее [9]. Использовали первичные моноклональные мышиные антите­ла, специфичные к CD68 (маркер моноцитарно- макрофагальных клеток), CD3 (маркер Т-лимфоцитов) и CD20 (маркер В-лимфоцитов) антигенам.

Для количественной оценки интерстициальной инфильтрации производили подсчет суммарного количества клеток в интерстиции и перитубуляр- ных капиллярах коркового вещества в 20 после­довательных полях зрения средней зоны биоптата, исключая субкапсулярные и периваскулярные зоны, при увеличении 400. Рассчитывали среднее число CD68+ и CD3+ клеток на поле зрения. При наличии CD20+ клеток в интерстиции для оценки выраженности инфильтрации определяли среднее количество CD20+ лимфоцитов в инфильтрате.

Иммуносупрессивная терапия, период на­блюдения и исходы

В случаях наличия ДСА на момент биопсии с гломерулитом проводили соответствующую им- муносупрессивную терапию (ИСТ), описанную ранее [7]. Тактика ИСТ, примененная в случаях гломерулита с отсутствием данных о наличии ДСА, также изложена в предыдущих работах [7].

Медиана периода наблюдения от биопсии со­ставила 54 (12; 77) мес. Комбинированная конеч­ная точка включала два исхода: потерю АП с воз­вратом на диализ или СКФ по формуле MDRD < 15 мл/мин/1,73 м2.

Статистический анализ

Данные представлены как среднее и стандарт­ное отклонение (M±SD), медиана с интерквартильным размахом [m (25-75 %)]. Для анализа разли­чий между оцениваемыми параметрами в группах применяли непараметрический критерий Манна- Уитни, точный тест Фишера и критерий χ2 Пирсона при анализе таблиц сопряженности, коэффициент корреляции Спирмена для оценки связи между по­казателями. Анализ выживаемости АП производи­ли с помощью метода Каплана-Майера. Дату смер­тельного исхода, наступившего при наличии функ­ционирующего АП, учитывали как конец наблюде­ния, а такой случай как цензурированный. Для вы­явления различий между кривыми выживаемости использовали Log-rank тест. Регрессионный анализ Кокса применяли для оценки прогностической значимости изучаемых факторов с коррекцией по другим потенциальным факторам риска потери АП путем их принудительного включения в анализ. В мультивариантном регрессионном анализе исполь­зовали показатели, которые имели связь с риском потери АП в одновариантном анализе при p < 0,05.

Критический уровень значимости для всех статистических тестов и коэффициентов регрес­сии принимали равным 0,05. Для статистической обработки данных использовали пакеты приклад­ной статистической программы SPSS for Windows 23.0 (IBM Chicago, IL, USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клеточный состав интерстициальных ин­фильтратов

Медиана уровня CD3+ лимфоцитов соста­вила 18 (10; 30), а CD68+ - 13 (6; 24) клеток на поле зрения. Степени инфильтрации интерстиция CD3+ и CD68+ клетками значимо не различались. Инфильтраты CD20+ клеток в интерстиции были выявлены в 60 % (n=49) случаев, в 9 из них ин­фильтраты достигали значительных размеров (более 50 CD20+ клеток на инфильтрат) с формиро­ванием нодулярных структур (рис. 1, Б).

При сравнении степени инфильтрации CD68+ и CD3+ клетками интерстиция между подгруп­пами ДСА+ и ДСА- различия выявлены не были (рис. 2). В подгруппе с ДСА+ инфильтраты CD20+ лимфоцитов были обнаружены в 64 % биопсий, с ДСА— в 45 % (Fisher exact test p > 0,05).

 

Таблица 1 / Table 1

Клинико-демографические показатели исследуемой группы (n=86)

Demographics and clinical characteristics of the group (n=86)

Показатель

Значение

Мужской пол, %

49

Возраст пациента на момент биопсии, годы, M±SD

50±13

Продолжительность ЗПТ, мес, m (25-75%)

76 (42; 147)

PRA>0, %

49

Длительность холодовой ишемии, мин, M±SD

718±386

Длительность тепловой ишемии, мин, M±SD

38±11

АТП от живого донора, %

17

Последнее значение креатинина донора, ммоль/л, M±SD

0,083±0,040

Возраст донора, годы, M±SD

51±15

Отсроченная функция АП, %

63

Повторные АТП, %

34

HLA MM, m (25-75 %)

3 (2; 3)

Примечание. АТП - аллотрансплантация почки; АП - аллографт почки; ЗПТ - заместительная почечная терапия; HLA MM - количество несовпадений по локусам системы генов HLA; PRA (panel reactive antibody) - предсуществующие антитела; M±SD - среднее и стандартное отклонение; m (25-75 %) - медиана и интерквартильный размах.

 

Таблица 2 / Table 2

Результаты морфологического исследования(n=86)

Morphological data (n=86)

Показатель

Значение

g, баллы по Banff, M±SD

1,87±0,91

ptc, баллы по Banff, M±SD

0,81±0,82

i, баллы по Banff, M±SD

1,42±1,20

t, баллы по Banff, M±SD

0,56±0,79

v, баллы по Banff, M±SD

0,35±0,59

ИФТА, баллы по Banff, M±SD

0,71±0,90

C4d-ptc +, %

20

C4d-ptc, баллы по Banff, M±SD

0,81±0,82

Примечание. g - гломерулит; ptc - перитубулярный капиллярит; ptc+, % - процент случаев с наличием сопутствующего перитубулярного капиллярита; i - интерстициальное вос­паление; t - тубулит; v - васкулит; ИФТА - интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (среднее значение баллов по Banff); C4d-ptc - окрашивание перитубулярных капилляров на C4d; C4d-ptc+, % - процент случаев c положительным окра­шиванием на C4d; M±SD - среднее и стандартное отклонение.

 

Рис. 1. Репрезентативные микрофотографии инфильтрации интерстиция CD20+ лимфоцитами: А - незначительная CD20+ инфильтрация; Б - выраженная CD20+ инфильтрация.

Figure 1. Representative photomicrographs of interstitial CD20+ infiltration: А - mild interstitial CD20+ infiltration; B - severe interstitial CD20+ infiltration.

 

 

Таблица 3 / Table 3

Анализ корреляционных связей между уровнями CD20+, CD3+ и CD68+ клеток в клубочках и интерстиции аллографта почки (указаны коэффициенты корреляции Спирмена и значения p)

Correlation between interstitial and glomerular CD3+, CD68+, CD20+ cell count. Spearman correlation coefficients and P-values are shown

Примечание. кл - клетка; пз - поле зрения.

 

Интерстициальная инфильтрация и интрагломерулярное воспаление

Между выраженностью инфильтрации интер­стиция CD68+ и СD3+ лейкоцитами были выяв­лены достоверные прямые взаимосвязи (табл. 3). Кроме того, уровень CD68+ клеток в интерстиции имел прямые связи с количеством CD3+ и CD68+ клеток в клубочках, уровень CD3+ клеток в ин­терстиции - с количеством CD3+ клеток в клу­бочках, тогда как наличие значительных СD20+ инфильтратов не было связано с уровнями CD3+ и CD68+ клеток (см. табл. 3).

Анализ выживаемости

Достоверные отличия в выживаемости АП были выявлены при сравнении групп с различной степенью инфильтрации CD68+ и CD3+ клетка­ми интерстиция. Уровень CD68+ клеток в интер­стиции ≥ 5 на поле зрения был ассоциирован со снижением выживаемости АП, как и наличие ≥ 8 СD3+ лимфоцитов на поле зрения (рис. 3, А, Б). Наличие инфильтратов CD20+ клеток не влияло на прогноз (см. рис. 3, В), однако выживаемость АП при наличии CD20+инфильтратов значи­тельных размеров была достоверно ниже (см. рис. 3, Г).

Унивариантный регрессионный анализ Кокса показал, что относительный риск потери АП до­стоверно возрастает при уровне CD68+ клеток в интерстиции ≥ 5 на поле зрения, CD3+ ≥ 8 на поле зрения, наличии значительных CD20+ инфильтра­тов, увеличении времени холодовой и тепловой ишемии АП, наличии ДСА (табл. 4).

 

Таблица 4 / Table 4

Результаты унивариантного регрессионного анализа связи основных клинико-морфологических факторов с риском потери АП

Univariable analysis of risk factors for allograft loss

Показатель

p

Exp(β)

ДИ 95,0 % для Exp(β)

CD68+, 1 клетка/пз

0,131

1,015

0,995-1,036

CD3+, 1 клетка/пз

0,366

1,008

0,991-1,026

CD68+ ≥ 5 клеток/пз (vs < 5 клеток/пз)

0,024

3,921

1,199-12,827

CD3+ ≥ 8 клеток/пз (vs < 8 клеток/пз)

0,049

7,427

1,005-54,865

CD20+ инфильтрат > 50 клеток (vs инфильтрат < 50 клеток)

0,012

2,893

1,260-6,644

ДСА+ (vs ДСА-/ДСА?)

0,016

2,174

1,156-4,088

ДСА+/ДСА? (vs ДСА-)

0,060

1,780

0,976-3,245

Пол (м vs ж)

0,233

0,691

0,377-1,268

Количество АТП (>1 vs первая)

0,550

1,208

0,650-2,243

АТП от живого донора vs трупная

0,790

0,432

0,170-1,101

ЗПТ, 1 мес

0,636

1,001

0,998-1,004

Возраст донора, 1 год

0,087

1,020

0,997-1,044

ВХИ, 1 мин

0,012

1,001

1,000-1,002

ВТИ, 1 мин

0,019

1,033

1,004-1,062

Отсроченная функция АП (vs своевременная)

0,072

1,849

0,947-3,608

СКФMDRD на момент биопсии, 1 мл/мин/1,73 м2

0,178

0,989

0,956-1,003

Возраст реципиента, 1 год

0,091

0,979

0,956-1,003

PRA (vs отсутствие)

0,121

1,622

0,880-2,993

Период от АТП до биопсии, 1 день

0,759

1,000

1,000-1,000

ИФТА (2-3 vs 0-1 по Banff)

0,118

1,692

0,874-3,276

HLA MM (2-6 vs 0-1)

0,710

1,166

0,519-2,624

Примечание. АП - аллографт почки; АТП - аллотрансплантация почки; ВТИ - время тепловой ишемии; ВХИ - время Холодо­вой ишемии; ДИ - доверительный интервал; ДСА+ - наличие донор-специфических антител; ДСА— отрицательные донорспецифические антитела; ДСА? - донор-специфические антитела не определены; пз - поле зрения; ИФТА - интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (среднее значение баллов по Banff); ЗПТ - заместительная почечная терапия; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; PRA - предсуществующие антитела; HLA MM - количество несовпадений по локусам системы генов HLA.

 

 

Таблица 5 / Table 5

Результаты мультивариантного регрессионного анализа связи потенциальных предикторов с риском потери АП

Multivariable analyses of risk factors for allograft loss

Показатели, включенные в модели

Exp(β) (ДИ 95 %) для CD68+ (≥ 5 кл/пз)

Exp(β) (ДИ 95 %) для CD3+ (≥ 8 кл/пз)

Exp(β) (ДИ 95 %)

для CD20+ (инфильтрат ≥ 50 кл)

ВХИ, ДСА+ (vs ДСА-/ДСА?), ВТИ

3,361 (1,031-11,147)

7,958 (1,077-58,814)

3,637 (1,355-9,762)

АП - аллографт почки; ВТИ - время тепловой ишемии (1 мин); ВХИ - время Холодовой ишемии (1 мин); ДИ - доверительный интервал Exp(β); ДСА+ - наличие донор-специфических антител; ДСА— отрицательные донор-специфические антитела; ДСА? - донор-специфические антитела не определены; кл - клетка; пз - поле зрения.

В мультивариантных моделях показатели уровней CD3+, CD68+ клеток в интерстиции и на­личие значительных CD20+ инфильтратов имели достоверную и независимую связь с риском по­тери АП (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Интерстициальная инфильтрация является частой находкой при морфологическом исследо­вании АП [10], в том числе при наличии призна­ков отторжения - Т-клеточного или антительно-опосредованного [10, 11]. Не будучи специфич­ным показателем отторжения [12], интерстици­альная инфильтрация способна оказывать влия­ние на отдаленный прогноз выживаемости АП [13]. Можно полагать, что субпопуляционный состав интерстициальной инфильтрации в соче­тании с другими патоморфологическими измене­ниями отражает различные механизмы клеточных взаимодействий в трансплантате и, соответствен­но, в различной степени связан с прогнозом АП.

В данное исследование были включены слу­чаи, селекционированные по наличию гломерулита - неблагоприятного в прогностическом пла­не морфологического фенотипа, отражающего активную эндотелиально-лейкоцитарную реак­цию в капиллярах клубочка. Интерстициальная инфильтрация была выявлена в 70 % случаев.

 

Рис. 2. Количество CD68+ (А) и CD3+ (Б) клеток на поле зрения (х400) в зависимости от наличия донор-специфических антител (ДСА). NS - не достоверно.

Figure 2. Interstitial CD68+ (A) and CD3+ (B) cells per field of view (х400) according to the presence/absence of donor-specific antibodies (DSA). NS - not significant.

 

 

Рис. 3. Выживаемость аллографта почки (АП) в зависимости от выраженности инфильтрации CD68+ (А), CD3+ (Б) и CD20+ (В, Г) клетками интерстиция. NS - не достоверно.

Figure 3. Renal allograft survival according to the count of interstitial CD68+ (А), CD3+ (B) and CD20+ (C, D) cells. NS - not significant.

Основными клетками, участвующими в образо­вании инфильтрации, были Т-лимфоциты (CD3+) и клетки моноцитарно-макрофагального ряда (CD68+). CD3+ и CD68+ клетки могли распола­гаться по отдельности, а также находиться в со­ставе инфильтратов. CD20+ лимфоциты имели отчетливую склонность к образованию инфиль­тратов, даже при незначительном количестве кле­ток (см. рис. 2).

В двух недавно произведенных исследовани­ях было выявлено независимое влияние на вы­живаемость АП повышенного уровня CD68+ клеток в интерстиции АП [11, 14]. Sicard et al показали самостоятельное отрицательное про­гностическое значение CD68+ инфильтрации интерстиция в группе неселекционированной по наличию и виду отторжения, а подсчет уровня клеток был произведен во всех компартментах ор­гана, включая клубочки [11]. Роль моноцитарно- макрофагальных клеток в развитии гумораль­ного аллоиммунитета известна [15-19]. Уровень CD68+ в интерстиции был независимым прогно­стическим фактором выживаемости АП в группе с антительно-опосредованным отторжением [14]. Мы установили, что уровень CD68+ и CD3+ кле­ток в интерстиции при гломерулите может быть негативным предиктором долгосрочной выживае­мости АП независимо от наличия других суще­ственных факторов, в том числе ДСА.

Популяция CD68+ клеток может участвовать в инициации аллоиммунного ответа, распознавая антигены АП и представляя их Т-лимфоцитам [20, 21]. Активированные CD68+ клетки могут экс­прессировать интерлейкины 1, 6, 12, интерферон-γ и фактор некроза опухоли α, участвующие в ак­тивации и рекрутировании других субпопуляций иммунных клеток, а также в активации и повреж­дении эндотелиоцитов [15, 19, 22]. Последние че­рез различные механизмы сами могут иницииро­вать и поддерживать аллоиммунное повреждение трансплантата [23, 24], а также способствовать развитию аутоиммунных реакций [25-27]. По­добные эндотелиально-лейкоцитарные взаимо­действия могут протекать как в клубочках, так и в тубулоинтерстициальном компартменте почки, на что косвенно указывают выявленные корреляции количества иммунных клеток в клубочках и интерстиции.

Вместе с тем, известна роль определенных субпопуляций моноцитарно-макрофагальных клеток (CD68+CD206+) в развитии фибропласти­ческих изменений, как исхода хронического по­вреждения любого генеза [28, 29], а значительная инфильтрация, в том числе в зоне фиброза, указы­вает на текущее активное повреждение [29, 30].

В значительной части случаев (60 %) были также выявлены В-лимфоцитарные инфильтра­ты различного размера от единичных CD20+ клеток до значительных агрегатов с формирова­нием образований, напоминающих третичные лимфоидные структуры (см. рис. 2). В данном исследовании было установлено, что такие ин­фильтраты в интерстиции при гломерулите явля­ются независимым предиктором потери АП. В ранее произведенных исследованиях в отноше­нии связи В-клеток в интерстиции с прогнозом получены различные данные: отсутствие влия­ния на выживаемость АП [31, 32], ассоциация с ее снижением [33, 34] или даже улучшение про­гноза при увеличении выраженности инфиль­трации интерстиция CD20+ клетками [35]. Такие противоречия могут быть отчасти объяснены гетерогенностью исследуемых групп и методик определения степени инфильтрации. Кроме того, субпопуляционный состав В-лимфоцитарных CD20+ инфильтратов может быть представлен эффекторными и регуляторными клетками [36­38]. Известно, что В-клетки способны принимать участие в Т-клеточном отторжении через непо­средственную активацию Т-лимфоцитов [39] и в антительно-опосредованном отторжении через дифференцировку в плазматические клетки [40].

Нодулярные лимфоидные структуры, по­добные обнаруженным в данном исследовании, могут быть выявлены при различных заболева­ниях и представляют собой, как полагают, реак­цию иммунной системы на хроническую анти­генную стимуляцию [41, 42]. Можно предполо­жить, что в таких случаях происходит локальный В-клеточный иммунный ответ с синтезом антител к антигенам АП и адсорбцией их в трансплантате при минимальных попаданиях в системную цир­куляцию [41-45]. Существование в третичных лимфоидных структурах локального гуморально­го иммунитета, отличающегося от системного по специфичности и репертуару антител, показано при хроническом отторжении аллографта и забо­леваниях аутоиммунного генеза [41, 42, 46].

К ограничениям данного исследования можно отнести определение только анти-HLA-ДСА, от­сутствие последующих ИГХ исследований биоптатов для оценки динамики, отсутствие дифференци­рованного подсчета уровней инфильтрации микро­сосудов интерстиция и собственно интерстиция, а также ретроспективный характер исследования и отсутствие контрольной группы. Вместе с тем, к преимуществам исследования можно отнести ко­личество случаев и их селекцию по наличию гло- мерулита, а также длительный период наблюдения с оценкой твердых конечных точек прогноза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выраженность инфильтрации интерстиция CD3+, CD68+ и CD20+ клетками при гломерулите может быть предиктором прогноза выживаемости АП.

Список литературы

1. Sellares J, de Freitas DG, Mengel M et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012;12(2):388–399. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03840.x

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Long-term renal allograft survival in the United States: A critical reappraisal. Am J Transplant 2011;11(3):450–462. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL et al. Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure. Transplantation 2010;90(1):68–74. doi: 10.1097/TP.0b013e3181e065de

4. Loupy A, Haas M, Solez K et al. The Banff 2015 kidney meeting report: current challenges in rejection classification and prospects for adopting molecular pathology. Am J Transplant 2017;17(1):28–41. doi: 10.1111/ajt.14107

5. Haas M, Sis B, Racusen LC, Solez K et al. Banff 2013 Meeting Report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant 2014;14: 272–283. doi: 10.1111/ajt.12590

6. Добронравов ВА, Храброва МС. Иммуноморфологические фенотипы повреждения аллографта почки. Нефрология 2017; 21(6): 9–19. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-9-19

7. Nabokow A, Dobronravov VA, Khrabrova M et al. Longterm kidney allograft survival in patients with transplant glomerulitis. Transplantation 2015; 99(2): 331–339. doi: 10.1097/TP.0000000000000606

8. Mengel M, Reeve J, Bunnag S, et al. Scoring total inflammation is superior to the current Banff inflammation score in predicting outcome and the degree of molecular disturbance in renal allografts. Am J Transplant 2009;9(8):1859–1867. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02727.x

9. Храброва МС, Мухаметдинова АО, Набоков АВ, Грене Х, Клим Ф, Добронравов ВА. Cубпопуляции иммунных клеток при гломерулите аллографта почки: состав и прогностическое значение. Нефрология 2017; 21(6): 29–38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-29-38

10. Moreso F, Seron D, O'Valle F et al. Immunephenotype of glomerular and interstitial infiltrating cells in protocol renal allograft biopsies and histological diagnosis. Am J Transplant 2007;7:2739–2747. doi:10.1111/j.1600-6143.2007.02013.x

11. Sicard A, Meas-Yedid V, Rabeyrin M et al. Computerassisted topological analysis of renal allograft inflammation adds to risk evaluation at diagnosis of humoral rejection. Kidney Int 2017;92(1):214–226. doi: 10.1016/j.kint.2017.01.011

12. Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M et al. Inflammation lesions in kidney transplant biopsies: association with survival is due to the underlying diseases. Am J Transplant 2011;11(3):489–499. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03415.x

13. Mengel M, Reeve J, Bunnag S et al. Scoring total inflammation is superior to the current Banff inflammation score in predicting outcome and the degree of molecular disturbance in renal allografts. Am J Transplant 2009;9(8):1859–1867

14. Bräsen JH, Khalifa A, Schmitz J et al. Macrophage density in early surveillance biopsies predicts future renal transplant function. Kidney Int 2017;92(2):479–489. doi: 10.1016/j.kint.2017.01.029.

15. Piotti G, Palmisano A, Maggiore U et al. Vascular endothelium as a target of immune response in renal transplant rejection. Front Immunol 2014;5:505. doi: 10.3389/fimmu.2014.00505

16. Kilgore KS, Schmid E, Shanley TP et al. Sublytic concentrations of the membrane attack complex of complement induce endothelial interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1 through nuclear factor-kappa B activation. Am J Pathol 1997;150(6):2019–2031

17. Valenzuela NM, Trinh KR, Mulder A et al. Monocyte recruitment by HLA IgG-activated endothelium: the relationship between IgG subclass and FcγRIIa polymorphisms. Am J Transplant 2015;15(6):1502–1518. doi: 10.1111/ajt.13174.

18. Valenzuela NM, Mulder A, Reed EF. HLA class I antibodies trigger increased adherence of monocytes to endothelial cells by eliciting an increase in endothelial P-selectin and, depending on subclass, by engaging FcγRs. J Immunol 2013;190(12):6635–6650. doi: 10.4049/jimmunol.1201434

19. Wyburn KR, Jose MD, Wu H et al. The role of macrophages in allograft rejection. Transplantation 2005;80(12):1641–1647. doi: 10.1097/01.tp.0000173903.26886.20

20. Zecher D, van Rooijen N, Rothstein DM et al. An innate response to allogeneic nonself mediated by monocytes. J Immunol 2009;183(12):7810–7816. doi: 10.4049/jimmunol.0902194

21. Oberbarnscheidt MH, Zeng Q, Li Q et al. Non-self recognition by monocytes initiates allograft rejection. J Clin Invest 2014;124(8):3579–3589. doi: 10.1172/JCI74370

22. Hirohashi T, Chase CM, Della Pelle P et al. A novel pathway of chronic allograft rejection mediated by NK cells and alloantibody. Am J Transplant 2012;12(2):313–321. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03836.x

23. Kreisel D, Krupnick AS, Gelman AE et al. Non-hematopoietic allograft cells directly activate CD8+ T cells and trigger acute rejection: an alternative mechanism of allorecognition. Nat Med 2002; 8(3):233–239. doi:10.1038/nm0302-233

24. Ishii D, Rosenblum JM, Nozaki T et al. Novel CD8 T cell alloreactivities in CCR5-deficient recipients of class II MHC disparate kidney grafts. J Immunol 2014;193(7):3816–3824. doi: 10.4049/jimmunol.1303256

25. Jackson AM, Sigdel TK, Delville M et al. Endothelial cell antibodies associated with novel targets and increased rejection. J Am Soc Nephrol 2015;26(5):1161–1171. doi: 10.1681/ASN.2013121277

26. Cardinal H, Dieudé M, Brassard N et al. Antiperlecan antibodies are novel accelerators of immune-mediated vascular injury. Am J Transplant 2013;13(4):861–874. doi: 10.1111/ajt.12168

27. Dieude M, Bell C, Turgeon J et al. The 20S proteasome core, active within apoptotic exosome-like vesicles, induces autoantibody production and accelerates rejection. Sci Transl Med 2015;16;7(318):318ra200. doi: 10.1126/scitranslmed.aac9816.

28. Braga TT, Agudelo JS, Camara NO. Macrophages during the fibrotic process: M2 as friend and foe. Front Immunol 2015;6:602. doi:10.3389/fimmu.2015.00602

29. Toki D, Zhang W, Hor KL et al. The role of macrophages in the development of human renal allograft fibrosis in the first year after transplantation. Am J Transplant 2014;14(9):2126–2136. doi: 10.1111/ajt.12803

30. Nankivell BJ, Shingde M, Keung KL et al. The causes, significance and consequences of inflammatory fibrosis in kidney transplantation: The Banff i-IFTA lesion. Am J Transplant 2018;18(2):364–376. doi: 10.1111/ajt.14609

31. Scheepstra C, Bemelman FJ, Van Der Loos C et al. B clinical outcome of renal allograft rejection. Transplantation 2008;86(6):772–778. doi: 10.1097/TP.0b013e3181860a74

32. Kayler LK, Lakkis FG, Morgan C et al. Acute cellular rejection with CD20-positive lymphoid clusters in kidney transplant patients following lymphocyte depletion. Am J Transplant 2007;7(4):949–954. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01737.x

33. Hippen BE, DeMattos A, Cook WJ et al. Association of CD20+ infiltrates with poorer clinical outcomes in acute cellular rejection of renal allografts. Am J Transplant 2005;5(9):2248–2252. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01009.x

34. Moreso F, Seron D, O'Valle F et al. Immunephenotype of glomerular and interstitial infiltrating cells in protocol renal allograft biopsies and histological diagnosis. Am J Transplant 2007;7(12):2739–2747. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.02013.x

35. Jiang Y, Wang R, Wang H et al. The Effect of Histological CD20-Positive B Cell Infiltration in Acute Cellular Rejection on Kidney Transplant Allograft Survival. J Immunol Res 2016;16:7473239. doi: 10.1155/2016/7473239

36. Lee KM, Stott RT, Zhao G et al. TGF-beta-producing regulatory B cells induce regulatory T cells and promote transplantation tolerance. Eur J Immunol 2014;44(6):1728–1736. doi: 10.1002/eji.201344062

37. Ding Q, Yeung M, Camirand G et al. Regulatory B cells are identified by expression of Tim-1 and can be induced through Tim-1 ligation to promote tolerance in mice. J Clin Invest 2011;121(9):3645–3656. doi: 10.1172/JCI46274.

38. Lal G, Nakayama Y, Sethi A et al. Interleukin-10 from marginal zone precursor B-cell subset is required for costimulatory blockade-induced transplantation tolerance. Transplantation 2015;99(9):1817–1828. doi: 10.1097/TP.0000000000000718

39. Zeng Q, Ng YH, Singh T et al. B cells mediate chronic allograft rejection independently of antibody production. J Clin Invest 2014;124(3):1052–1056. doi: 10.1172/JCI70084

40. Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM et al. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nat Rev Immunol 2015;15(3):160–171. doi: 10.1038/nri3795

41. Thaunat O, Graff-Dubois S, Brouard S et al. Immune responses elicited in tertiary lymphoid tissues display distinctive features. PLoS One 2010;5(6):e11398. doi: 10.1371/journal.pone.0011398

42. Thaunat O, Patey N, Caligiuri G et al. Chronic rejection triggers the development of an aggressive intragraft immune response through recapitulation of lymphoid organogenesis. J Immunol 2010;185(1):717–728. doi: 10.4049/jimmunol.0903589

43. Adeyi OA, Girnita AL, Howe J et al. Serum analysis after transplant nephrectomy reveals restricted antibody specificity patterns against structurally defined HLA class I mismatches. Transpl Immunol 2005;14(1): 53–62. doi: 10.1016/j.trim.2005.01.001

44. Del Bello A, Congy-Jovilet N, Sallusto F et al. Donorspecific antibodies after ceasing immunosuppressive therapy, with or without an allograft nephrectomy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(8): 1310–1319. doi: 10.2215/CJN.00260112

45. Marrari M, Duquesnoy RJ. Detection of donor-specific HLA antibodies before and after removal of a rejected kidney transplant. Transpl Immunol 2010;22(3-4):105–109. doi: 10.1016/j.trim.2009.12.005

46. Pipi E, Nayar S, Gardner DH et al. Tertiary Lymphoid Structures: Autoimmunity Goes Local. Front Immunol 2018;9: 1952. doi: 10.3389/fimmu.2018.01952


Об авторах

В. А. Добронравов
НИИ нефрологии, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17.

Проф. Добронравов Владимир Александрович, д-р мед. наук, заместитель директора.



А. О. Мухаметдинова
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8.

Мухаметдинова Анастасия Олеговна.



М. С. Храброва
НИИ нефрологии, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Храброва Мария Сергеевна, канд. мед. наук.

Тел.: (812) 338-01-65.



А. В. Набоков
Нефрологический центр Нижней Саксонии.
Германия

34346, Германия, г. Ганн. Мюнден, Фогельзанг, д. 105.

Набоков Александр, заместитель директора.



Х. -Й. Грене
Лаборатория клеточной и молекулярной патологии, Германский центр изучения рака.
Германия

69120, Германия, г. Гейдельберг, Им Нойенгеймер Фелд, д. 280.

Проф. Германн-Йозеф Грёне.



Ф. Клим
Нефрологический центр Нижней Саксонии.
Германия

34346, Германия, г. Ганн. Мюнден, Фогельзанг, д. 105.

Проф. Клим Фолкер, директор.

 



Для цитирования:


Добронравов В.А., Мухаметдинова А.О., Храброва М.С., Набоков А.В., Грене Х.-., Клим Ф. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ CD3+, CD68+, CD20+ КЛЕТОК В ИНТЕРСТИЦИИ У БОЛЬНЫХ С ГЛОМЕРУЛИТОМ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ. Нефрология. 2018;22(6):47-55. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-47-55

For citation:


Dobronravov V.A., Mukhametdinova A.O., Khrabrova M.S., Nabokow A., Gröne H.-., Kliem V. THE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF CD3+, CD68+, CD20+ INTERSTITIAL CELLS IN PATIENTS WITH KIDNEY ALLOGRAFT GLOMERULITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):47-55. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-47-55

Просмотров: 285


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)