ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ APOE И SLCO1B1 НА ТЕЧЕНИЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА, АССОЦИИРОВАННОГО С ОСТРЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ПОЧЕК, В СТАЦИОНАРЕ И ОТДАЛЁННОМ ПЕРИОДЕ

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день лечение ишемической болезни (ИБС), в целом, и инфаркта миокарда, в частности, неразрывно связано с включением в терапевтическиие схемы статинов. Помимо гиполипидемического действия, препараты обладают плейотропными эффектами: антивоспалительным, антипролиферативным и антиоксидантным, что также оказывает положительное влияние на клинические исходы у данной когорты пациентов. Назначая статины, мы стремимся к достижению целевых показателей липидного спектра крови. Согласно Российским рекомендациям 2012 года, у пациентов очень высокого риска уровни ОХ и ЛПНП должны быть менее 4,0 и 1,8 ммоль/л со­ответственно [1]. А в рекомендациях 2017 года введен более низкий целевой уровень для ЛПНП - 1,5 ммоль/л [2]. Однако на практике не всегда уда­ется достичь указанной цели, даже после модифи­кации образа жизни и увеличения дозы статинов. Причиной во многих случаях являются особенно­сти генотипа. Известно, что фармакологическая реакция на статины зависит от полиморфизмов ге­нов, ответственных за их фармакокинетику и фар­макодинамику, а также генов, кодирующих синтез белков-участников патогенеза атеросклероза [3].

Ген APOE влияет на метаболизм липидов, от­вечая за синтез аполипопротеина Е, который в основном синтезируется в печени и входит в состав хиломикронов и ЛПНП. АРОЕ ини­циирует захват и удаление ЛПНП посредством взаимодействия со специфическим рецептором на поверхности гепатоцитов; участвует в про­цессах: иммунорегуляции, нервной регенерации и активации липолитических ферментов (липа­зы печени, липазы липопротеинов и лецитинхолостеринацилтрансферазы) [4]. Однонуклео­тидная замена полиморфизма Leu28Pro гена АРОЕ приводит к изменению структуры молеку­лы аполипопротеина, нарушая механизм липид­ного обмена.

Полиморфизм Val174Ala гена SLCO1B1 ко­дирует полипептид С, который осуществляет транспорт органических анионов (ОАТР-С), за счёт захвата и переноса статинов из крови в пе­чень. Носительство аллеля Ala характеризуется сниженной работой белка-переносчика, фарма­кокинетическим эквивалентом чего являются за­медление переноса статинов в печень и увеличе­ние их концентрации в крови, что сопряжено с негативным воздействием на мышечную ткань, вплоть до рабдомиолиза, и неэффективностью гиполипидемической терапии [5-7]. Таким обра­зом, редкие аллельные варианты генов АРОЕ и SLCO1B1 являются важными предпосылками для возникновения гиперлипопротеинемии, которая снижает функциональные возможности сердечно­сосудистой системы.

Цель: оценить влияние полиморфизма генов АРОЕ и SLCO1B1rn течение инфаркта миокарда, ассоциированного с острым повреждением почек, в госпитальном и отдалённом периодах.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 132 пациента, лечившихся в ГБУ СПбНИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе в 2016 году по поводу ИМ. Количество мужчин в общей выборке было 60,2 %, женщин - 39,8 %. Средний возраст составил 63,1 ± 4,2 года. Па­циентов разделили на 2 группы: первая (I) - 68 больных с ИМ и ОПП, вторая (II) - 64 человека с ИМ без ОПП. Диагностика ОПП основывалась на критериях, представленных в клинических ре­комендациях KDIGO по острому повреждению почек (ОПП) [8-10]. Выборки сопоставимы по полу и возрасту. Выявление полиморфизма генов основывалось на анализе геномной ДНК челове­ка, выделенной из лейкоцитов крови методом по­лимеразной цепной реакции «SNP-ЭКСПРЕСС» (ООО НПФ «Литех»). С первого дня госпитали­зации у всех больных определяли уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, в обязательном порядке назначали аторвастатин в дозе от 40 до 60 мг/сут. При выписке все пациенты получали рекомендации продолжить приём аторвастатина с последующим контролем биохимиче­ских показателей через 4-6 нед, при необходимо­сти - корректировка дозы в поликлинике. Оценка клинических показателей в отдалённом периоде основывалась на телефонном контакте с пациен­тами, выяснялась частота повторных госпитали­заций в стационары по поводу ОКС, декомпенса­ции ХСН, острого нарушения мозгового кровоо­бращения (ОНМК), приверженность к терапии. Через 1 год у 52 человек произведен контроль липидограммы. Статистическая обработка полу­ченных данных проводилась с использованием программы MiCTosoft Ехсе1 10.0. Лаборатор­ные данные в группах представляли как М±м, где М - среднее значение, а м - средняя ошибка средней арифметической. Для оценки различий выборочных совокупностей использовали кри­терий Стьюдента при сравнения относитель­ных и средних величин, также определяли от­ношения шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (95 % ДИ). Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полу­ченных результатов. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение в группах генотипов полимор­физма Leu28Pro гена APOE и соответствующее им среднее значение ОХ и ЛПНП представлено в табл.1.

В представленных данных вариант LeuLeu ста­тистически значимо чаще встречался у пациентов II группы - 92,2 % относительно 75,0 % группы I, p<0,05. Однако значения ОХ - 5,00±0,37 ммоль/л и ЛПНП - 2,78±0,12 ммоль/л не имели достоверной разницы с I выборкой, где ОХ - 5,26±0,16 ммоль/л, а ЛПНП -3,13±0,14 ммоль/л, p>0,05. Гетерозигота LeuPro чаще наследовалась у больных I группы - 20,6 %, также у этих пациентов определяли в крови высокие значения ОХ - 6,01±0,3 ммоль/л и ЛПНП - 3,37±0,21 ммоль/л в сравнении с больными II груп­пы, где генотип LeuPro - 6,2 %, ОХ - 5,03±0,3 ммоль/л, ЛПНП - 2,38±0,3 ммоль/л, p<0,05. Ге­нотип ProPro выявлялся достаточно редко, так в I группе определялся у 4,4 % человек и только у одного больного II группы (1,6 %), p>0,05. Показа­тели липидограммы у этих пациентов имели высо­кие значения, в выборке с ИМ и ОПП среднее зна­чение ОХ - 6,32±0,84 ммоль/л, ЛПНП - 3,13±0,06 ммоль/л, во II группе лабораторные данные одного пациента составили: OX - 5,6 млмоль/л, ЛПНП - 2,3 млмоль/л соответственно, провести статисти­ческое сравнение между группами не удалось за счёт малой численности II группы.

Генотипы полиморфизма Уа1174А1а гена SLCO1B1 в исследуемых когортах представлены в табл. 2.

Гомозигота Уа1Уа1 достоверно чаще опре­делялась во II группе - 85,9 % относительно больных I группы - у 70,6 % больных, p<0,05. Значения ОХ - 5,04±0,14 ммоль/л и ЛПНП - 3,13±0,14 ммоль/л в I группе и ОХ - 5,08±0,39 ммоль/л, ЛПНП - 2,83±0,37 ммоль/л во II стати­стически не отличались, p>0,05. Генотип ValAla у пациентов с ИМ и ОПП встречался в 26,5 %, в группе II - в 12,5 %, p<0,05. У гетерозигот I вы­борки среднее значение ОХ - 5,59±0,3 ммоль/л, а ЛПНП - 3,30±0,14 ммоль/л, во II группе ОХ - 5,19±0,29 ммоль/л, ЛПНП - 2,75±0,23 ммоль/л, статистическая разница отмечалась между по­казателями ЛПНП, p<0,05. Гомозигота AlaAla выявлялась редко, в I группе у 2 больных, где среднее значение ОХ - 6,76±0,04 ммоль/л и ЛПНП - 3,45±0,35 ммоль/л были высокими, одна­ко достоверной разницы с группой сравнения не определялось, в ней генотип AlaAla определялся у 1 больного и показатели липидограммы имели следующие значения: ОХ - 4,4 ммоль/л, ЛПНП - 2,8 ммоль/л.

Для оценки тяжести течения госпитального периода в группах рассматривали частоту рас­пределения случаев острой сердечной недоста­точности (ОСН) III-IV классов по Killip, хрони­ческой сердечной недостаточности (ХСН) III-IV функциональных классов (ФК) по Нью-Йоркской классификации (NYHA), желудочковых наруше­ний сердечного ритма (ЖНСР), рецидивов остро­го коронарного синдрома (ОКС), что представле­но на рис. 1.

ОСН III-IV классов по Killip в 3 раза чаще развивалась у больных с ИМ и ОПП (19,1 %) по сравнению с выборкой без повреждения почек - 6,25 %, p<0,05. ХСН III-IV ФК по NYHA в группе I - 19,1 %, в группе II - 6,25 %, p<0,05. Желудоч­ковые нарушения сердечного ритма высоких гра­даций у пациентов группы I развивались в 25,0 % случаев против 10,9 % в группе II, p<0,05. Рециди­вы ОКС наблюдали чаще у больных с ИМ и ОПП (группа I) в сравнении с пациентами с ИМ без по­вреждения почек (группа II) при p<0,05 (рис. 2).

На представленном рисунке обращают на себя внимание статистически значимо более высокие цифры госпитальной летальности в выборке с ИМ и ОПП - 16,2 % относительно группы срав­нения - 4,7 %, p<0,05, что также подтверждалось отношением шансов - 3,92 с 95 % ДИ (1,04;14,79).

Из 118 человек, выписанных из стационара, через 1 год удалось связаться и оценить клиниче­скую картину у 103 больных. Cудьбa 15 пaциентoв ocтaлacь невыясненной по различным причинам: сменили меcтoжительcтвa, не доступны телефон­ному контакту. В стационар для контроля липидограммы пришли 52 человека, оставшиеся 40 боль­ных по различным причинам отказались.

В постгоспитальном периоде, за счёт меньше­го количественного состава, определяли среднее значение ОХ и ЛПНП для каждой группы в целом без распределения по генотипам, данные пред­ставлены в табл. 3.

Среднее значение общего холестерина в группе I составило 4,27±0,11 ммоль/л, что было статисти­чески выше, чем в группе II - 3,97±0,10 ммоль/л, p<0,05. Концентрация в крови больных ЛПНП: в группе I - 2,33±0,10 ммоль/л, в группе II - 2,08±0,13 ммоль/л, достоверной разницы не выяв­лено, p>0,05. Среднее значение общего холесте­рина в группе I составило 4,27±0,11 ммоль/л, что, несмотря на положительную динамику на фоне приёма аторвастатина, было достоверно выше, чем в группе II - 3,97±0,10 ммоль/л, p<0,05. Важно отметить, что в группе больных с ИМ без повреж­дения почек были достигнуты целевые значения ОХ (менее 4,0 ммоль/л). Также в обеих группах отмечалась положительная тенденция сниже­ния концентрации ЛПНП: в группе I - 2,33±0,10 ммоль/л, в группе II - 2,08±0,13 ммоль/л, досто­верной разницы не выявлено, однако, целевых по­казателей для ЛПНП (<1,8 ммоль/л) в исследуе­мых когортах достичь не удалось.

Частота анализируемых сердечно-сосудистых убытий в период наблюдения представлена в табл. 4.

Пoвтopный ОКС достоверно чаще развивался у пациентов с ИМ и ОПП - 19,2 % против 5,8 % в группе сравнения, p<0,05. Повторный ИМ в I группе выявлялся у 11,5 % относительно 3,9 % во II группе, p>0,05. Госпитализации пациентов по поводу декомпенсации ХСН также преобла­дали в I группе - 7,7 % относительно 1,95 % II, p>0,05. ОНМК пpoизoшлo у 1,9 % пациентов об­щей выборки.

Смертность в отдалённом периоде представле­на на рис. 3. Характеристика летальных исходов представлена в табл. 5.

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодняшний день знание генотипических характеристик пациента позволяет не только оце­нить риск развития жизнеугрожающих состояний, но и правильно определить тактику их профилак­тики. В первую очередь это касается оптимиза­ции использования липидснижающей терапии (статинов). Так, по данным литературы, у лиц, предрасположенных к функциональным отклоне­ниям в работе сердечно-сосудистой системы, зна­чительно чаще выявляется носительство аллеля 28Pro, чем в случайных выборках населения. При наличии 28Pro риск вероятности развития ИБС повышается в 5,3 раза, а при совместном насле­довании 28Pro аллеля гена АРОЕ и его изоформы АРОЕ*4 - более чем в 20 раз [11]. Проведенная оценка распределения в исследуемых группах ге­нотипов полиморфизма Leu28Pro гена APOE и со­ответствующих им средних значений ОХ и ЛПНП показала, что у больных с ИМ и ОПП отмечалось статистически значимое носительство гетерози­готного генотипа (LeuPro), которому также со­ответствовали достоверно высокие показатели содержания в крови ОХ и ЛПНП. Гомозиготный тип наследования (ProPro) выявлялся достаточно редко в обеих выборках и не имел статистиче­ских различий, однако показатели липидограммы у этих пациентов были высокими. Аналогичная ситуация прослеживалась и при изучении распре­деление генотипов полиморфизма Val174Ala гена SLCO1B1, ответственного за чувствительность пациентов к терапии статинами. Носительство гетерозиготного генотипа (ValAla) в 2 раза чаще встречалось у больных с ИМ и ОПП, что отража­лось на лабораторных показателях, так, среднее значение ОХ и ЛПНП были достоверно выше у пациентов I группы и соответствовало данным литературы [5, 7]. Гомозигота AlaAla выявлялась редко в обеих группах, вследствие чего статисти­ческая разница не определялась. В представлен­ных ранее данных гомозиготы c аллелями Pro и Ala чаще встречались у пациентов с ИМ и ОПП [12].

Клиническая картина госпитального периода у больных с ИМ и ОПП протекала значительно тяжелее, что отражалось на высокой частоте раз­вития случаев как ОСН III-IV классов по Killip, так и ХСН III-IV ФК по Нью-Йоркской классифи­кации, желудочковых нарушений сердечного рит­ма, рецидивов острого коронарного синдрома. По данным различных источников, у больных с ИМ и развившимся на фоне него ОПП более чем в 32 % увеличивается частота неблагоприятных ближай­ших исходов (повторные госпитализации, высо­кая летальность) [9]. Так, в исследовании, пред­ставленном Маkenzi и соавт., у пациентов с ИМ и ОПП летальный исход регистрировался в 21 % случаев против 1 % в группе с ИМ без ОПП [13].

В постгоспитальном периоде на фоне приёма аторвастатина в обеих группах отмечалась поло­жительная динамика снижения средних значений ОХ и ЛПНП, однако, целевых показателей для ЛПНП (1,8 ммоль/л) в исследуемых когортах до­стичь не удалось.

Количество повторных госпитализаций в те­чение 1 года после выписки из стационара также преобладало в группе с ИМ и ОПП. Основными причинами являлись рецидивы ОКС и декомпен­сация ХСН, что отражалось и на высокой общей летальности в отдаленном периоде, она была в 4,5 раза выше в выборке с повреждением почек.

Важно отметить, что такая высокая летальность пациентов как в госпитальном периоде, так и в отдалённом, сопоставима с данными литературы [13, 14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных с ИМ и ОПП достоверно чаще встречался гетерозиготный тип полиморфизма Leu28Pro гена АРОЕ и Val174Ala гена SLCO1B1, однонуклеотидные замены в которых потенциру­ют гиперлипопротеинемию, что подтверждалось высокими показателями ОХ и ЛПНП.

Клиническое течение ИМ в группе с ОПП на фоне генетически детерминированной гиперлипидемии характеризовалось большим числом осложнений: ОСН и ХСН, желудочковых арит­мий, рецидивов ОКС и летальных исходов.

Несмотря на длительной приём аторвастатина, у больных с ИМ и ОПП через 1 год отмечались более высокие значения ОХ и ЛПНП, чем в груп­пе контроля, где удалось добиться целевых по­казателей липидограммы, рекомендованных для больных с ИМ.

В отдалённом периоде клиническое течение заболевания в группе с ИМ и ОПП достоверно чаще осложнялось повторными госпитализация­ми по поводу ОКС, что вело и к более высокой летальности в исследуемой когорте.