ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПОЧЕЧНЫМ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТОМ

ВВЕДЕНИЕ

Трансплантация почки (ТП) является опти­мальным методом лечения пациентов с хрониче­ской болезнью почек 5-й стадии, однако онколо­гические осложнения посттрансплантационного периода, наряду с отторжением ренального транс­плантата (РТ) и инфекциями, являются фактором, негативно влияющим на выживаемость реципи­ентов [1, 2]. Среди онкологических осложнений после трансплантации особое место занимают посттрансплантационные лимфопролифератив­ные заболевания (ПТЛЗ) [3]. Термин «ПТЛЗ» был введен в клиническую трансплантологию в 1984 г., и в настоящее время он продолжает использо­ваться [4]. ПТЛЗ включают широкий спектр ва­риантов лимфоидной и плазмоцитарной проли­ферации, развивающейся после трансплантации солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток [5]. Спектр морфологических проявле­ний ПТЛЗ изменяется в зависимости от состава клеточного инфильтрата, степени сходства с ре­активными и неопластическими изменениями у иммунокомпетентных лиц, связи заболевания с вирусом Эпштейна-Барра (ЭБВ) [6, 7]. Согласно действующей классификации ВОЗ [8], ПТЛЗ под­разделяют на 4 категории:

1. Ранний тип ПТЛЗ - недеструктивная лифоплазмоцитарная пролиферация, которая, в свою очередь, делится на лимфатическую гиперплазию и инфекционную мононуклеозоподобную паракортикальную гиперплазию.
2. Полиморфные ПТЛЗ наиболее сложны для оценки, поскольку они представляют собой де­структивные варианты лимфоплазмоцитарной пролиферации, не отвечающей строгим крите­риям злокачественной лимфомы. В некоторых случаях этот тип может быть сложным в плане дифференциальной диагностики с выраженными проявлениями инфекционного мононуклеозоп добного синдрома, а также может демонстрировать признаки, напоминающие лимфому Ходжкина [9]. При полиморфных ПТЛЗ инфильтрат содержит не­большую часть трансформированных B-бластов на полиморфном фоне, включающем лимфоциты, гистиоциты и плазматические клетки. B-бласты проявляют широкий спектр признаков - от харак­терных для активированных иммунобластов до клеток Ходжкина и полностью развившихся кле­ток Рид-Штернберга. Они характеризуются силь­ной экспрессией CD20 и CD30, но в основном не экспрессируют CD
3. Мономорфные ПТЛЗ полностью соответ­ствуют гистопатологическим критериям лимфом, обнаруживаемых у иммунокомпетентных лиц. Большинство этих лимфом имеют B-клеточный фенотип (диффузная B-крупноклеточная лимфо- ма, лимфома Беркитта и плазмобластная лимфома как наиболее частый подтип), но описаны также T-клеточные лимфомы (напоминающие гепатолиенальную T-клеточную лимфому) и даже ред­кие композитные лимфомы [9-13]. Индолентные B-клеточные лимфомы не относят к ПТЛЗ, даже если они обнаруживаются у пациентов после трансплантации.
4. Классическая лимфома Ходжкина споради­чески встречается после трансплантации. В этом случае в биоптате обнаруживают клетки Ходжки­на и Рид-Штернберга на фоне присутствия плаз­матических клеток, эозинофилов и гистиоцитов. Клетки Ходжкина и Рид-Штернберга экспресси­руют CD30 и CD15 наряду с отсутствием CD20 и слабой экспрессией PAX5 [14].

Около 85 % случаев ПТЛЗ оказываются B-клеточными, а оставшиеся 15 % относятся к T- или NK-клеточной линии. ПТЛЗ часто ассо­циированы с ЭБВ-инфекцией, при этом только 30 % реципиентов с ПТЛЗ ЭБВ-негативны, т.е. не имеют в сыворотке антител к ЭБВ [15, 16]. ЭБВ- негативные ПТЛЗ обычно развиваются в более поздние сроки, чаще представляют собой T- или NK-клеточные новообразования, при этом этиоло­гия ЭБВ-негативных ПТЛЗ остается во многом не­ясной [8]. Интересно, что ранние ЭБВ-позитивные лимфомы часто бывают экстранодальными и не­редко поражают трансплантированную почку, на­против, поздние ЭБВ-негативные лимфомы реже относятся к экстранодальным [17].

Частота развития и факторы риска пост- трансплантационных лимфопролифератив­ных заболеваний

На фоне продолжительной иммуносупрессии, необходимой для подавления отторжения РТ, риск развития злокачественных новообразований воз­растает в среднем в 2-5 раз по сравнению с общей популяцией [18]. При этом частота ПТЛЗ варьи­рует в зависимости от типа трансплантации, воз­раста реципиентов, характера и продолжитель­ности иммуносупрессивной терапии [19-21]. Если у взрослых реципиентов РТ частота ПТЛЗ колеблется от 1 до 2,6 %, то у детей с трансплан­тированными органами кумулятивная 5-летняя частота ПТЛЗ составляет 2-9 % в зависимости от характера трансплантации: при ТП - 2 %, пече­ни - 3,8 %, сердца - 4,3 %, легких - 9,2 % [22, 23]. В некоторых недавних публикациях описы­вается более низкая частота ПТЛЗ: так, напри­мер, согласно STCS (Швейцарскому когортному трансплантационнмоу исследованию), 5-летняя кумулятивная частота ПТЛЗ была всего 0,96 % [24]. В итальянской когорте, включавшей 7217 реципиентов РТ, кумулятивная частота ПТЛЗ со­ставила 0,7 % [25]. Возможно, снижение частоты посттрансплантационных лимфом после ТП в по­следние годы связано с более тщательным мони­торингом и контролем ЭБВ-инфекции.

Факторами риска ПТЛЗ после транспланта­ции солидных органов являются интенсивная иммуносупрессия, возраст реципиента (детский/ молодой), несовпадение донора и реципиента по ЭБВ-серостатусу (при наличии антител к ЭБВ у донора и отсутствии у реципиента наиболее вы­сок риск первичной ЭБВ-инфекции), использо­вание лимфоцит-истощающих антител, высокая концентрация такролимуса в крови [21, 23]. Было показано, что факторы риска зависят от сроков развития ПТЛЗ: для ранних лимфом достоверным фактором риска был возраст пациента 0-19 лет (HR 1,49, p = 0,038), а для поздних - лечение кри­за отторжения (HR 1,32, p = 0,031) [26]. Отсут­ствие антител к цитомегаловирусу у реципиента также ассоциируется с повышением частоты ран­них ПТЛЗ [17].

Патогенез посттрансплантационных лим­фопролиферативных заболеваний

Выше уже была отмечена связь ПТЛЗ с инфек­цией ЭБВ. В момент трансплантации почти все взрослые пациенты уже ЭБВ-позитивны. В то же время, частота серопозитивности у детей дости­гает только 50-61 %, поэтому реципиенты дет­ского возраста более склонны к развитию первич­ной ЭБВ-инфекции, повышающей риск развития ПТЛЗ в 10-76 раз [27, 28]. ЭБВ является членом семейства гамма-герпесвирусов, которые обычно вызывают пожизненную бессимптомную инфек­цию у иммунокомпетентных лиц. Большинство людей впервые вступают в контакт с вирусом в детском/подростковом возрасте, и первичное ин­фицирование может протекать с неспецифиче­скими симптомами или приводить при патологи­ческом ЭБВ-специфическом иммунном ответе к развитию заболевания, известного как инфекци­онный мононуклеоз. Иммунитет хозяина играет ключевую роль в контроле ЭБВ-инфекции, при этом наблюдается пожизненная латентная персистенция вируса в покоящихся В-клетках памяти [29]. У пациентов после трансплантации сниже­ние иммунологического надзора над ЭБВ может приводить к развитию ЭБВ-ассоциированных за­болеваний, в том числе, ПТЛЗ [30]. Помимо им­муносупрессии, в реактивации ЭБВ и экспансии ЭБВ-инфицированных B-клеток играют роль так­же персистирующая иммунная активация и хро­ническое воспаление [30].

Как и другие гамма-герпесвирусы, ЭБВ в сво­ем жизненном цикле имеет литическую и латент­ную программы. Поскольку литическая програм­ма репликации ЭБВ приводит к гибели инфици­рованных клеток, для развития ПТЛЗ требуется экспрессия латентной программы. В данном про­цессе участвуют латентные протеины - некото­рые ядерные антигены (EBNA-1, -2, -3A,-3B, -3C), ведущий белок (leader protein - LP), а также ла­тентные мембранные белки (LMP-1, -2A и -2B). LMP-1 является одним из главных онкогенных белков ЭБВ, необходимых для ЭБВ-зависимого туморогенеза [31]. ЭБВ-ассоциированные опухо­ли нуждаются также в индукции теломеразной активности. Теломер-специфическая обратная транскриптаза (TERT) играет центральную роль в переключении с литической программы на ла­тентную. В EBV-инфицированных первичных B-лимфоцитах активация TERT происходит одно­временно с индукцией латентных белков EBV и понижающей регуляцией экспрессии литического гена EBV. Мембранный белок LMP-1 является основным драйвером иммортализации, вызван­ной EBV, поскольку он активирует TERT на уров­не транскрипции через ядерный фактор kappa B (NF-kB) и MAPK / ERK1 / 2 [32]. В свою очередь, экспрессия TERT через путь NOTCH2 / BATF от­рицательно влияет на экспрессию BZLF-1, глав­ного регулятора вирусного литического цикла, тем самым благоприятствуя индукции и поддер­жанию латентности ЭБВ, что является предпо­сылкой для ЭБВ-зависимой трансформации [33].

Хотя латентные программы клеточного цикла преобладают в опухолях, вызванных ЭБВ, неко­торые данные последних лет свидетельствуют о том, что неконтролируемые вирусные литические циклы также имеют определенное патогенное значение, по крайней мере, на ранней стадии опу­холевой трансформации. В частности, несколько литических белков ЭБВ способствуют уклонению вируса от иммунного ответа, ингибируя синтез интерферона (IFN)-y и подавляя цитотоксические СБ8+Т-клетки, что вносит свой вклад в развитие опухоли за счет усиления ангиогенеза [34, 35].

Клиническая картина и диагностика пост- трансплантационных лимфопролифератив­ных заболеваний

ПТЛЗ в зависимости от их первичной локали­зации делятся на 2 большие категории - нодаль- ные (локализующиеся в лимфатических узлах) и экстранодальные. Поражение лимфатических узлов является самой частой локализацией и на­блюдается у 66 % пациентов [36]. При экстранодальных лимфомах могут поражаться практиче­ски все органы и ткани, в том числе - желудочно­кишечный тракт, центральная нервная система (ЦНС), репродуктивные органы, PT [37-40]. Не совсем ясно, играет ли вид трансплантации роль в локализации поражений, однако известно, что первичная лимфома ЦНС чаще всего встречается после ТП - в 79 % случаев по данным крупного многоцентрового исследования [41].

В целом клиническая картина ПТЛЗ неспеци­фична: у пациентов могут возникать лихорадка, боли в животе, дисфункция трансплантирован­ного органа, неврологическая симптоматика, в редких случаях - электролитные нарушения, на­пример, гиперкальциемия [42-44]. Ухудшение функции РТ иногда может быть единственным проявлением ПТЛЗ. Поэтому в подтверждении диагноза ПТЛЗ, определении стадии заболева­ния и оценке эффективности лечения ключевую роль играют современные визуализационные методы: ультразвуковое исследование с кон­трастным усилением, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография с КТ (ПЭТ- КТ) [43, 45-48], а также морфологическое иссле­дование [49]. Имеются данные, что КТ с трехмер­ной реконструкцией используется для исключения ПТЛЗ в 50 % центров трансплантации в Европе, а ПЭТ-КТ всего тела с 18-флюродеоксиглюкозой - в 60,9 % центров [50].

ПТЛЗ солидных органов проявляются че­тырьмя типами визуализационных паттернов: обструктивным, паренхиматозным, солитарными массами и инфильтративными поражениями [42]. При поражении трансплантированной почки пер­вым возникает нередко обструктивный паттерн, при этом патологические массы, расположенные вне ворот почки, могут вызывать сдавление сосу­дов или собирательной системы. При дальнейшем прогрессировании ПТЛЗ проявляется инфильтративный паттерн, характеризующийся распростра­нением опухоли за пределы пораженного органа и вовлечением окружающих структур и соседних органов. Вовлечение надпочечников встречается достаточно редко, а диффузная инфильтрация по­чечной ткани сопровождается обычно увеличени­ем размеров трансплантированной почки [51]. В ранней диагностике ПТЛЗ существенную помощь может оказать определение вирусной нагрузки ЭБВ. Как оказалось, наиболее высокой диагно­стической ценностью в выявлении ранних стадий ПТЛЗ обладал одновременный мониторинг ДНК ЭБВ в плазме и мононуклеарах периферической крови [7].

Лечение и прогноз посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний

Сразу следует отметить, что единых прото­колов ведения пациентов с ПТЛЗ нет, хотя про­токолы отдельных центров трансплантации во многом совпадают. Поскольку развитие ПТЛЗ в значительной мере является следствием иммуно­супрессии, в лечении данной группы заболеваний применяются следующие подходы - редукция иммуносупрессивной терапии, уничтожение злока­чественного клона лимфоцитов, а также уменьше­ние вирусной нагрузки ЭБВ [6, 52]. Уменьшение объема иммуносупрессии, безусловно, необходи­мо, но было показано, что полная отмена инги­биторов кальциневрина при ПТЛЗ является фак­тором риска потери трансплантата и смерти [53]. Описано позитивное влияние на течение ПТЛЗ иммуносупрессантов из группы ингибиторов про­лиферативного сигнала (эверолимус, сиролимус), обладающих противоопухолевым эффектом, хотя опыт применения данных препаратов при посттрансплантационных лимфомах пока небольшой [54-56]. Локализованные поражения могут под­вергаться удалению хирургическим путем или с помощью лучевой терапии.

С учетом данных нескольких клинических исследований, применение ритуксимаба после редукции иммуносупрессии стало стандартом терапии посттрансплантационных B-клеточных лимфом, включая полиморфный и мономорфный подтипы диффузной B-крупноклеточной лимфомы [57-59]. При недостижении ремиссии на фоне использования ритуксимаба оправдано при­менение схемы R-CHOP [6]. Что касается CD20- негативных ПТЛЗ (плазмобластные ПТЛЗ, плаз­моклеточная миелома, плазмоцитома-подобные поражения, T-клеточные лимфомы) и первичных лимфом ЦНС, большинство авторов сходятся во мнении, что лечить такие заболевания следует так же, как и их аналоги у иммунокомпетентных лиц.

Противовирусные препараты эффектив­ны только при ЭБВ-позитивных лимфомах, на стадии полиморфных ПТЛЗ, но не при ЭБВ- негативности. Новым перспективным направ­лением в ведении пациентов с ПТЛЗ является адаптивная T-клеточная иммунотерапия - исполь­зование ЭБВ-специфических Т-лимфоцитов для лечения и профилактики ЭБВ-ассоциированных новообразований [60].

Прогноз для больных с ПТЛЗ более серьезный, чем для иммунокомпетентных лиц с диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Общая пятилет­няя выживаемость пациентов варьирует от 40 до 60 %, при этом выживаемость при поздних ПТЛЗ хуже по сравнению с ранними [61, 62]. В боль­шинстве случаев причиной смерти является прогрессирование заболевания, однако до 40 % паци­ентов погибают от других причин, в том числе от инфекционных осложнений [62]. Тем не менее, уменьшение объема иммуносупрессии в сочета­нии с химиотерапией нередко способствует до­стижению длительной ремиссии, даже при рас­пространенном заболевании с вовлечением ЦНС [63]. Работы последних лет описывают двухлет­нюю выживаемость пациентов с ранними ПТЛЗ, составляющую 100 % при проведении адекватной терапии. В предупреждении ранних ПТЛЗ боль­шое значение имеют мониторинг вирусной на­грузки ЭБВ и своевременное лечение активной ЭБВ-инфекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ПТЛЗ являются серьезным осложнением посттрансплантационного периода, негативно влияющим на выживаемость пациентов и трансплантатов. В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза, про­филактике и лечении ПТЛЗ, однако для выработки единых обоснованных протоколов предупрежде­ния и лечения этих осложнений трансплантации требуются дальнейшие исследования.