ЗНАЧИМОСТЬ ВЫЯВЛЕНИЯ МОНОКЛОНАЛЬНОЙ ГАММАПАТИИ У БОЛЬНЫХ НЕФРОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

ВВЕДЕНИЕ

В 1978 г. R. Kyle и его группа впервые ввели понятие «моноклональная гаммапатия неопреде­ленного значения» (MGUS) после того, как на основании динамического наблюдения за па­циентами с так называемой доброкачественной «асимптоматической» М-протеинемией (термин предложен J. Waldenstrom в 1960 г.) отметили сре­ди них более высокий, чем в общей популяции, риск развития множественной миеломы (ММ), макроглобулинемии Вальденстрема (Wm), AL- иммуноглобулинового амилоидоза. Согласно ре­зультатам последующих эпидемиологических ис­следований, установлено, что в общей популяции моноклональную гаммапатию (МГ) выявляют примерно у 2 % людей старше 50 лет и только у 0,3 % - моложе 50 лет. При этом риск прогрес­сирования в гематологическую В-клеточную опу­холь составляет около 1 % новых случаев в год [1-3].

По современным представлениям, MGUS (ре­зультат гиперпродукции одного малого клона плазматических клеток или В-лимфоцитов) рас­сматривается не только как предопухолевое со­стояние, практически всегда предшествующее развитию ММ и других ассоциированных гемато­логических неоплазм, но как причина некоторых неопухолевых негематологических форм заболе­вания, в частности поражения почек, вследствие установленного токсического действия монокло­нального белка на ткань почки [4-6]. При этом среди больных с неопухолевым поражением по­чек, ассоциированным с MGUS, также отмеча­ется повышенный риск опухолевой прогрессии. Так, по последним данным N. Steiner и соавт. [7], риск трансформации в В-лимфоцитарные опухо­ли среди почти 3000 пациентов с MGUS в течение первого года после диагноза составил, в целом, 1 % (0,6-1,4), а в группе пациентов, у кого отмеча­лось, кроме того, поражение почек, - 10 % [4-24]. Таким образом, в настоящее время изучение роли олигосекреторной MGUS в патогенезе заболева­ний неопухолевой природы, в частности, ассоци­ированного с MGUS поражения почек, представ­ляет собой актуальную проблему.

Цель исследования: определить распростра­ненность и варианты МГ среди терапевтических больных, в том числе с неопухолевыми пораже­ниями почек, для оптимизации методов их диа­гностики и определения тактики лечения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Всего проанализировано 11392 больных, го­спитализированных в различные отделения кли­ники нефрологии, внутренних и профессиональ­ных заболеваний им. Е.М. Тареева УКБ №3 Пер­вого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава Рос­сии (Сеченовский Университет) в период с 2013 по 2016 г. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе из общего числа больных были выделены имеющие МГ, выявленную с помощью одного или комбинации используемых в клиниче­ской практике методов диагностики. Была опре­делена распространенность МГ среди общего числа терапевтических больных в среднем за год и за каждый из четырех проанализированных лет с их разделением по возрасту и демографическо­му признаку. На втором этапе исследования все больные с моноклональной МГ были оценены в зависимости от нозологической принадлежности с целью выявления профиля терапевтической па­тологии, наиболее часто сочетающейся с МГ.

Все пациенты, включенные в исследова­ние, были обследованы согласно плану, при­нятому в отделениях клиники в соответствии с профилем. Для верификации диагноза множе­ственной миеломы ММ, AL-амилоидоза и дру­гих В-лимфоклеточных дискразий проводили стернальную пункцию и трепанобиопсию кост­ного мозга, у части больных с иммунофеноти- пированием. Для оценки деструкции (лизиса) костей - важного компонента CRAB-синдрома (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, поражение костей), обязательного для диагностики ММ, применяли рентгенографию, компьютерную томографию и при необходимости магнитно-резонансную томографию, позитронно- эмиссионную томографию.

Для уточнения морфологического вариан­та поражения почек проводили диагностиче­скую нефробиопсию с выполнени­ем световой микроскопии, имму- нофлюоресцентного и электроно­микроскопического исследования ткани почки в рамках стандартного обследования. У больных с криогло- булинемическим гломерулонефри- том, ассоциированным с вирусным гепатитом С, вирусологические ис­следования включали определение маркеров вируса гепатита С (анти­тела, HCV-РНК, генотип и вирусную нагрузку) и уровня циркулирующих криоглобулинов.

Для выявления М-градиента были использованы 3 метода.

Метод электрофореза (ЭФ) белков сыворот­ки крови и 24-часовой концентрированной мочи выполняли на автоматическом приборе для про­ведения капиллярного электрофореза белков Capillarys (Sebia). Концентрацию свободных лег­ких цепей κ-СЛЦ и λ-СЛЦ (мг/л) определяли в сы­воротке крови иммунотурбидиметрическим мето­дом Freelite на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi». Методы иммунофиксации (ИФ) белков сыворотки крови и мочи и метод Freelite (метод определения свободных легких це­пей в сыворотке крови) применили в лаборатории гуморального иммунитета Гематологического на­учного центра МЗ РФ.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием общепринятых па­раметрических и непараметрических методов. Применяли стандартные методы описательной статистики. Центральные тенденции оценивали по величине медианы и интерквартильного раз­маха. Статистическую значимость межгрупповых различий количественных переменных определя­ли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), критерия Манна - Уитни или Уилкоксона, бинар­ных переменных - с помощью х²-критерия. Ну­левую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05. Для расчетов использовали пакет при­кладных статистических программ «Statistica Ver. 6.0» («StatSoft, Inc.», США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди общего числа больных (n=11392), госпи­тализированных в разные отделения многопро­фильного терапевтического стационара (клини­ка нефрологии им. Е.М.Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова) в течение 4 лет (2013-2016 гг.), МГ диагностирована у 174 больных: 86(49 %) мужчин и 88(51 %) женщин в возрасте от 18 до 85 лет; средний возраст составил 57 (49;66) лет.

В течение периода исследования заболевае­мость МГ была примерно одинаковой (табл.1) с тенденцией к увеличению к 2015-2016 году, одна­ко разница не достигла статистической достовер­ности (р > 0,1).

Сравнение распространенности среди боль­ных разных отделений показало, что МГ в 2,1 раза чаще выявлялась среди больных нефрологи- ческого профиля - у 113 (3,2 %) из 3494 по срав­нению с терапевтическими больными в целом - у 174 (1,5 %) из 11392 больных. При этом доля МГ среди больных ненефрологического профиля была сопоставимой (рис.1) - в диапазоне 7-12 %, что, в целом, достоверно ниже (35 %), чем среди больных с МГ нефрологического профиля (65 %, р<0,05) (см. рис. 1). Статистически значимые раз­личия позволили при дальнейшем анализе срав­нивать две группы больных - ненефрологического (группа 1) и нефрологического профиля (груп­па 2).

Среди 4087 больных нефрологического от­деления в анализ вошли 113 больных, у которых моноклональные белки были выявлены в сыво­ротке крови и у части в моче. Еще у 8 больных с ХГН они были выявлены иммуногистохимически только в ткани почки, тогда как в сыворотке крови и/или моче либо не исследовались (у 4), либо не были определены (у 4) при использовании лишь одного метода электрофореза белков сыворотки (недостаточно чувствительного для выявления MGUS малого объема). Поэтому для репрезента­тивности сравнения в группе 2 рассматривались лишь больные, у которых была выявлена и изме­рена МГ в сыворотке крови и моче.

Анализ возрастного состава больных обсле­дованных групп показал преобладание среди них лиц старше 50 лет - 52 среди 61 (85 %) в группе 1 и 12 среди 113 (64 %) в группе 2, средний возраст составил 63(53;73) года и 54 (47; 64) года (рис. 2).

Однако доля больных моложе 50 лет в группе 2 была выше, чем в группе 1, составила 41 (36 %) из 113, и 9 (15 %) из 61 соответ­ственно. К группе 2 принадлежа­ли и большее число больных до 40 лет - 19 (17 %) из 113 [в группе 1 - только 1 (2 %) из 61] за счет, главным образом, больных с ХГН и (HCV) крио-ГН (табл. 2).

Среди 61 больного группы 1 большинство составляли женщи­ны (отношение м/ж = 0,69), среди 113 больных нефрологического отделения некоторое преимуще­ство имели мужчины (отношение м/ж = 1,2), но различия недосто­верны, p>0,1.

У 46 (41 %) больных группы 2 диагностиро­ван первичный системный AL-амилоидоз с пора­жением почек, у 20 (18 %) - криоглобулинемиче- ский гломерулонефрит, связанный с хронической HCV-инфекцией (крио-ГН HCV+). Большая доля больных с AL-амилоидозом и (крио-ГН HCV) объясняется научными интересами клиники, у 40 (35 %) - диагностирован ХГН, в том числе у 2 - волчаночной этиологии, у 4 (3,5 %) - болезнь от­ложения легких цепей (БОЛЦ) с поражением по­чек. Еще у 3 (2,5 %) больных, поступивших в те­рапевтический стационар по признаку поражения почек, выявлена ММ с cast-нефропатией (рис. 3).

Сравнение средней величины МГ показало, что в группе 1 она была достоверно выше - 7,2 (4,56; 10,9) г/л, чем в группе 2 - 1,22 (0,1; 3,12) г/л (рис. 4). С одной стороны, это обьяснялось более высокими индивидуальными показателями у больных группы 1 с установленными впервые ММ и другими лимфоплазмацитарными опухоля­ми, с другой стороны - применением в группе 1, главным образом, классического метода ЭФ бел­ков сыворотки крови, а в группе 2 - также мето­дов с более высокой разрешающей способностью выявления низких значений МГ, отвечающей по объему критериям MGUS.

Высокие значения МГ (более 15 г/л) в группе 1 были констатированы у 11 (18 %) из 61 больного, в группе 2 - только у 1 (1 %) среди 113 больных (табл. 3, 4).

При анализе нозологической принадлежно­сти больных группы 1 установлено, что высокое (>15 г/л) значение М-градиента имели половина из 16 больных с впервые диагностированными в условиях терапевтического стационара гемато­логическими В-лимфоцитарными опухолевыми заболеваниями (7 с ММ и 1 с В-клеточной неход- жкинской лимфомой - В-НХЛ), но также и 3 боль­ных (1 с СКВ, 1 с ревматоидным артритом - РА и 1 с хроническим панкреатитом), у которых связь заболевания, послужившего причиной поступле­ния в терапевтический стационар, с гематологи­ческой опухолью не была подтверждена.

У остальных 50 (82 %) больных (группа 1), включая 9 больных с впервые диагностирован­ными В-лимфоцитарными опухолями (6 с ММ, 2 с MW, 1 с В-НХЛ), выявлялась МГ меньшей ве­личины (< 15 г/л), по объему соответствующей MGUS.

Напротив, у основной части больных нефроло- гического профиля (группа 2) у 97 (86 %) из 113 величина МГ была < 5 г/л, причем у 52 (46 %) из них - < 1 г/л (такие значения не зафиксированы ни у одного ненефрологического больного - груп­па 1), еще 11 (10 %) имели величину МГ 5-10 г/л, и только у 5 больных определены значения >10 г/л (табл. 3, 4).

Среди этих 5 больных у одного диагностиро­вана редкая патология - TEMPI-синдром (телеангиоэктазия, эритроцитоз, моноклональная гам­мапатия, периренальный отек, внутрилегочное шунтирование в сочетании с IgA-нефропатией), у 3 больных - первичный AL-амилоидоз (связь с ММ не была доказана). У одной больной с наи­более высокой МГ (28 г/л) диагностирована СКВ с торпидным течением волчаночного нефрита 5-го класса.

У 3 больных группы 2 с cast-нефропатией, ха­рактерной формой поражения почек при ММ, ко­торая впервые была диагностирована нами в не- фрологическом отделении терапевтического ста­ционара, МГ по величине соответствовала также MGUS (5,52, 5,13, 5,0 г/л соответственно ).

У 4 больных с установленной БОЛЦ, как и у большинства больных группы 2, была выявле­на МГ малой величины (<1 г/л - у 3 больных, 3,2 г/л - у 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время появились все основания считать MGUS не только гематологической, но скорее общетерапевтической проблемой. Так, в крупном исследовании L.M. Doyle и соавт. (2009) среди 70 % пациентов без анамнеза гематологи­ческого заболевания, кому по разным показаниям был проведен электрофорез белков сыворотки, у 3 % была диагностирована MGUS и только у 1 % - лимфоплазмоцитарные злокачественные опухоли, при этом у большинства (81 %) тесты на М-градиент назначались не гематологами [8].

Полученные нами данные, основанные на сплошной выборке больных с МГ среди общего числа больных, госпитализированных в течение 4 лет в многопрофильный терапевтический стаци­онар по признаку какого-либо терапевтического заболевания, в целом, отражают закономерность, отмеченную в популяционных исследованиях [9, 10]. В этих работах авторы выявили преимуще­ственно среди лиц старше 50 лет «асимптоматическую» МГ (без клинических признаков гемато­логической патологии на момент исследования), которую они обозначили как моноклональную гаммапатию неопределенного значения (MGUS).

Проведенный нами анализ возрастного состава больных с МГ как в 1-й, так и во 2-й группе под­твердил общую тенденцию к увеличению риска выявления МГ среди лиц более старшего возраста [1, 9] и ее высокую распространенность среди на­селения, значительно превышающую частоту ассо­циированных с МГ неоплазм, вместе взятых [1-3].

Анализ характера терапевтической патоло­гии у наблюдаемого нами 61 больного группы 1 с МГ, исключая больных с вновь выявленны­ми В-лимфоцитарными опухолевыми заболе­ваниями, не дал основания для предположения о патогенетической связи между ними. Однако обнаружение у больных многопрофильного тера­певтического стационара сопутствующей MGUS заслуживает пристального внимания и требует динамического наблюдения, учитывая тот факт, что MGUS, как было доказано двумя независимы­ми эпидемиологическими исследованиями [10, 11], практически всегда предшествует за несколь­ко лет развитию ММ и других опухолей и у части больных может вызывать неопухолевые пораже­ния органов и тканей, в частности заболевания почек.

При этом риск прогрессирования гаммапатии в overt В-клеточные лимфоцитарные опухоли не ис­чезает даже спустя 25-30 лет после диагностики MGUS, поэтому пациенты с выявленной MGUS должны наблюдаться фактически пожизненно (интервал от диагноза до прогрессирования в ММ составляет от 1 до 32 лет , в среднем - 10,6 года) [3, 12]. Больным рекомендуют проводить клинико-лабораторное обследование через 6 ме­сяцев после инициального диагноза (вероятность прогрессирования особенно высока в течение первого года), а затем с периодичностью в 3-5 лет или ежегодно в зависимости от стратификации риска прогрессирования, включая полный анализ крови, уровень в сыворотке крови кальция, креа- тинина, сывороточные (или при необходимости мочевые) тесты на М-градиент [13].

По данным нашего исследования, у 18 % боль­ных ненефрологического профиля МГ была выше 15 г/л, у всех были диагностированы гематологи­ческие опухоли - ММ, MW и В-клеточная лимфома. У 82 % больных МГ не превышала 15 г/л, т.е. отвечала критериям олигосекреторной монокло­нальной гаммапатии неопределенного значения (MGUS). Из них у 6 были выявлены гематологи­ческие опухоли, что согласуется с современными требованиями к диагностике этих опухолей, допу­скающими любой уровень МГ и содержания мо­ноклональных плазматических клеток в костном мозге, но при этом с обязательным учетом конеч­ных органных повреждений (при ММ - CRAB- критериев). Группой исследователей из клиники Mayo были предложены критерии стратификации риска прогрессирования MGUS. Низкий риск (2 % в течение 20 лет) оценивается при вели­чине М-протеина в сыворотке <15г/л, IgG-типе моноклональной интактной МГ, нормальном κ/λ- отношении моноклональных свободных легких цепей. Риск оценивают как высокий (27 % в тече­ние 20 лет), когда имеется анормальное отноше­ние κ/λ свободных легких цепей в комбинации с IgM- и IgA-типами интактной МГ, величиной МГ > 15г/л и обнаружением костных нарушений при МРТ, а также выявлением плазмоцитов в пери­ферической крови [14, 15]. Нами отмечена стати­стически значимая прямая связь величины МГ у больных ненефрологического профиля с уровнем общего белка, гамма-глобулинов сыворотки крови и величиной СОЭ и обратная - с концентрацией гемоглобина. Полученные результаты, по нашему мнению, обосновывают целесообразность учета этих факторов при определении показаний к про­ведению скрининга на наличие MGUS.

Спектр нозологических форм поражения по­чек, протекающих с МГ, у нефрологических боль­ных в нашем исследовании включал первичный системный AL-амилоидоз (большая доля боль­ных с AL-амилоидозом в данном наблюдении мо­жет быть объяснена научным интересом кафедры и клиники к этой проблеме), криоглобулинеми- ческий ГН (как правило, HCV-положительный), ХГН, значительно реже (у 3 %) - БОЛЦ с пора­жением почек, и в порядке дифференциального диагноза может выявляться cast- нефропатия, как проявление ММ.

Патогенетическая связь AL-амилоидоза, крио- глобулинемического гломерулонефрита и БОЛЦ с моноклональными белками достаточно хорошо установлена, в то же время значение моноклональ­ных белков в развитии ХГН стало изучаться лишь в последние годы, как одна из новых проблем МГ неопухолевой природы. Менее тесная связь с воз­растом больных при МГ, ассоциированных с ХГН и (HCV+) криоглобулинемическим ГН, может быть объяснена с современных позиций тем, что в генезе этих форм неопухолевого поражения почек ведущую роль отводят иммуновоспалительному нефропатогенному потенциалу моноклональных белков, а не возрастному фактору [6, 16, 17].

При оценке распределения больных в двух группах по величине МГ оказалось, что по сравне­нию с группой больных ненефрологического про­филя у больных нефрологического отделения за­фиксированы более низкие (< 1 г/л) значения МГ, представляющей собой возможно особую «не- фрологическую» форму MGUS. Выявление этой олигосекреторной формы оказалось возможным вследствие применения во 2-й группе больных более чувствительных и специфичных методов ее оценки - иммунофиксации и Freelite. Их разреша­ющая способность достаточна для выявления всех вариантов МГ, в том числе, отвечающих критери­ям MGUS [18]. В своем исследовании N. Steiner et al. (2018) [7], сравнив среди 2935 пациентов с MGUS группы с поражением почек (MGRS) и без них, показали больший риск прогрессии в ММ па­циентов с MGRS (18 % против 3 %, р<0,001), что было подтверждено в Cox-модели (HR 3,3 [1,5­7,4]. Риск прогрессии в первый год после уста­новления диагноза составил 1 % [0,6-1,4] среди пациентов с MGUS и 10 % [4-29] среди MGRS пациентов. Приведенные данные литературы и наши собственные результаты еще раз подчерки­вают важность мониторирования группы боль­ных с выявленной MGUS в соответствии с кри­териями стратификации риска и обосновывают применение у больных с МГ и поражением почек таргетной терапии, направленной на подлежащий клон плазмоцитов или В-лимфоцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Моноклональная гаммапатия неопределенно­го значения (MGUS) изучалась, главным обра­зом, как предопухолевое состояние, практически всегда предшествующее множественной миело- ме и другим секретирующим В-лимфоцитарным гематологическим опухолям. Полученные нами результаты подтверждают важное значение ис­следования на наличие MGUS у пациентов тера­певтического и особенно нефрологического про­филя. Широкое внедрение во врачебную практи­ку высокочувствительных методов скрининга на выявление MGUS, включая Freelite, расширяет возможности диагностики этих состояний и уста­новления этиологии ассоциированного с МГ по­ражения почек С другой стороны - установление связи почечного поражения с MGUS имеет значе­ние для обоснования и выбора конкретной схемы таргетной терапии, направленной на эрадикацию В-клеточного лимфоцитарного клона, вырабаты­вающего моноклональные белки или их фрагмен­ты с нефротоксическим действием.