Preview

Нефрология

Расширенный поиск

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОТЕОЛИЗА У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-91-99

Полный текст:

Аннотация

ВВЕДЕНИЕ. Прогрессирующий почечный фиброз при различных нефропатия, в том числе при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП), является результатом дисбаланса между механизмами образования экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и его деградации (протеолиза). Система матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов [тканевые ингибиторы ММП (ТИМП), ингибитор активатора плазминогена типа I – ПАИ-I] играет ключевую роль в этих процессах. В эксперименте показано, что рост кист является следствием увеличения синтеза компонентов ЭЦМ, при нарушении функционирования системы ММП/ТИМП, однако в клинических условиях эти вопросы не изучались. ЦЕЛЬ: определить экскрецию с мочой ММП-2, ММП-3 и ММП-9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I, установить взаимосвязь их изменений с корректированным на поверхность тела объемом почек и функциональным состоянием почек, оценить значение нарушений в системе ММП/ТИМП в качестве дополнительного критерия прогрессирования АДПБП. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены 34 ребенка с АДПБП. Уровень ММП-2, ММП-3 и ММП-9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I определяли в моче методом ИФА. РЕЗУЛЬТАТЫ. рСКФ у детей с суммарным объемом почек более 97 ‰ был статистически значимо более низкой, чем в группе детей с нормальным суммарным объемом почек. В группе детей с АДПБП и суммарным объемом почек более 97 ‰ выявлены статистически значимое повышение уровней ТИМП-1, ТИМП-2 и ПАИ-I в моче и достоверно более низкий уровень экскреции с мочой ММП-3 и ММП-9 по сравнению с группой детей с нормальным суммарным объемом почек. В группе детей с АДПБП и суммарным объемом почек более 97 ‰ установлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем рСКФ и ТИМП-2 и ПАИ-I, а также прямая корреляционная взаимосвязь между суммарным объемом почек и мочевой экскрецией ТИМП-1. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ММП и их ингибиторы играют важную роль в почечном повреждении у детей с АДПБП, отражая выраженность накопления экстрацеллюлярного матрикса, что определяет перспективы их использования для мониторинга процессов фиброзирования в почке и в качестве предикторов прогрессирования АДПБП.

Для цитирования:


Баширова З.Р. КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОТЕОЛИЗА У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2019;23(2):91-99. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-91-99

For citation:


Bashirova Z.R. CLINICAL AND PROGNOSTIC VALUE OF PROTEOLYSIS FACTORS IN CHILDREN WITH AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(2):91-99. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-91-99

ВВЕДЕНИЕ

Аутосомно-доминантная поликистозная бо­лезнь почек (АДПБП) является наиболее распро­страненным наследственным заболеванием почек от 1:400 до 1:1000. На нее приходится 7-10 % всех пациентов с терминальной почечной недостаточ­ностью (тПН), что представляет собой серьезную социально-экономическую медицинскую пробле­му в мире [1-3].

АДПБП - моногенное расстройство, обу­словленное мутациями в генах PKD1, PKD2 или GANAB (PKD3) [4]. Мутации первых двух генов (PKD1 и PKD2) составляют 80-85 и 15-20 % случаев соответственно [5-7]. По состоянию на 31 января 2018 года более 200 мутаций (2323 в PKD1 и 278 в PKD2 ) были описаны в базе данных Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Database (PKDB; http://pkdb.mayo.edu). Недавно в двух исследованиях сообщалось об ассоциа­ции третьего гена АДПБП - GANAB или PKD3 [8, 9] с распространенностью примерно 0,3 % от общего числа АДПБП [9]. Результатами мутаций являются нарушения внутриклеточной кальцие­вой сигнализации, пролиферация клеток и раз­витие заполненных жидкостью кист, искажение нормальной ткани паренхимы и потеря функции почек [10]. Хотя большинство случаев являются семейными, у 10-25 % пациентов положительный семейный анамнез отсутствует, что создает диа­гностическую проблему. Эти случаи объясняются болезнью de novo в 10-15 % [11], но могут являть­ся следствием мозаицизма или легкой степени бо­лезни при гипоморфных мутациях PKD1 и PKD2 [12].

АДПБП, являясь системным расстройством, характеризуется прогрессивным развитием и уве­личением заполненных жидкостью кист в почках и других органах, прежде всего печени [13]. Экс- траренальные проявления болезни включают в себя внутричерепные артериальные аневризмы, сердечные клапанные дефекты, паховую и абдо­минальную грыжи и пр. [14]. У мужчин с АДПБП может наблюдаться бесплодие, возникающее в ре­зультате кистозной дилатации семенных пузырь­ков [15].

Постоянный рост кист приводит к прогресси­рующему увеличению размера почек, тогда как экскреторная функция почек в течение десятиле­тий остается стабильной в результате компенса­торной гиперфильтрации. Выделительная функ­ция почек необратимо снижается только на позд­них стадиях заболевания, когда большая часть па­ренхимы замещается кистозной и фиброзной тка­нью, а оставшаяся компенсаторная способность нефронов истощается [16-19, 21]. Способность восполнить потерю нефронов наиболее наглядно продемонстрирована после донорской нефрэктомии при трансплантации почек. Показано, что компенсаторная гиперфильтрация проявляется уже через 1 мес после нефрэктомии [20].

Характерные клинические проявления АДПБП - артериальная гипертензия, болевой синдром, гематурия, нефролитиаз или инфици­рование кист - могут начинаться в детстве, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) еще на­ходится в пределах нормы [22-24].

Фиброз почек является исходом различных хронических заболеваний почек и неадаптивного восстановления [25-28], характеризуется значи­тельным накоплением и активацией интерстици­альных миофибробластов, образованием миофибробластами компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), который нарушает и заменяет функциональную паренхиму, приводя к органной недостаточности [29-31].

Компонентами ЭЦМ являются коллагены, фибронектин, ламинин и другие протеогликаны. Их накопление в клубочках и тубулоинтерстиции происходит в результате дисбаланса между процессами синтеза и деградации/протеолиза. Ключевую роль в механизмах протеолиза играют матриксные металлопротеиназы (ММП). Протео- литическая активность ММП зависит от взаимо­действия факторов, способствующих активации латентных про-ММП (плазмин, система урокиназа/рецептор урокиназы), и факторов, которые эти процессы ингибируют. Среди последних особое значение принадлежит тканевым ингибиторам матриксных металлопротеиназ (ТИМП) и инги­битору активатора плазминогена I типа (ПАИ-I) [32, 33]. В физиологических условиях в почке функционирует сбалансированная система ММП/ ТИМП, нарушение же баланса в системе ММП и их ингибиторов является одним из механизмов развития ряда острых и хронических заболеваний почек [34, 35].

В последние годы активно изучается роль ММП и их ингибиторов в развитии и прогресси­ровании кистозных заболеваний почек. В экспе­рименте показано, что рост кист является след­ствием увеличения синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса при нарушении функцио­нирования системы ММП/ТИМП [36]. В качестве предиктора прогрессирования АДПБП широко обсуждается общий объем почек [16, 37-40], уве­личение которого является более информатив­ным, чем величина СКФ [41-45]. При увеличении суммарного объема кист значительно возрастает степень тубулоинтерстициального повреждения и фиброза, а ММП и их ингибиторы играют клю­чевую роль в данных процессах. Однако взаимос­вязь нарушений экскреции ММП и их ингибито­ров в крови и моче с клиническими признаками АДПБП и предикторами ее прогрессирования у детей не изучена.

Цель исследования: определить экскрецию с мочой ММП-2, ММП-3 и ММП-9 и их ингибито­ров ТИМП-1 и -2, ПАИ-I, установить взаимосвязь их изменений с корректированным на поверх­ность тела объемом почек и функциональным со­стоянием почек, оценить значение нарушений в системе ММП/ТИМП в качестве дополнительно­го критерия прогрессирования АДПБП.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 34 ребенка (20 мальчиков и 45 де­вочек) в возрасте от 2 до 17 лет, медиана возраста 12 (8; 15) с АДПБП. Пациенты находились в от­делении наследственных и приобретенных забо­леваний почек Обособленного структурного под­разделения «Научно-исследовательский клини­ческий институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова. Критерием включения в исследование являлось наличие аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей в возрасте от 1 года до 17 лет. Критерии исключения: солитарные кисты почек, аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек, поликистоз почек в рамках на­следственных синдромов (синдромы Шершевско-го-Тернера, Хиппеля-Линдау, Барде-Бидля, тубе­розный склероз).

У 28 детей (82,5 %) наследственность была отя­гощена АДПБП, у 4 детей невозможно было уточ­нить родословную (11,8 %), у 2 детей (5,7 %) - вы­явлено de novo.

Медиана возраста выявления кист у пациен­тов - 5 лет (1,5; 8,0), из них у одного ребенка забо­левание выявлено антенально, у 3 - в неонаталь­ный период.

Среднее количество лет наблюдения 4,7 года (1,17; 11).

Функциональное состояние почек оценивалось на основании определения СКФ, рассчитанной по формуле G. Schwartz [46], в соответствии с клас­сификацией хронической болезни почек (ХБП) Национального почечного фонда «Инициатива ка­чества исходов болезней почек» (K / DOQI) [47].

Всем детям проводилось ультразвуковое ис­следование почек на аппарате «АLOKA SSD 5550» (Япония) и «General Electric - Voluson 730 Pro/Expert» (США) с использованием конвексных датчиков 2,5-7 МГц и линейных датчиков 6-11 МГц с оценкой размеров органов, опреде­лением суммарного объема почек, количества и размеров кист, для исключения влияния роста и веса проводилась стандартизация на поверхность тела с последующей оценкой по центильным та­блицам. При расчете объема почек по результатам ультразвуковой биометрии использовали формулу усеченного эллипса: объем почек (см3) = длина χ ширина χ толщина χ 0,53 [48]. С целью стандар­тизации полученных результатов, для исключения влияния роста и возраста на размеры почек, про­водилась коррекция объема правой и левой почки на стандартную поверхность тела с последующей оценкой по центильным таблицам [49].

Иммуноферментным методом проводилось определение уровня экскреции с мочой ММП-2, ММП-3, ММП-9 - протеаз, которые расщепляют основные компоненты ЭЦМ, а также ингибито­ров матриксных металлопротеиназ - ТИМП-1, ТИМП-2 в моче, ПАИ-I в моче (первая порция утренней мочи в количестве 10 мл). Определение ММП-2, ММП-3, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2 в моче - с помощью набора реактивов «ELISA/ R&D Systems Quantikine», США; PAI-1 опреде­ляли иммуноферментным методом реактивами фирмы «Technoclone» (Австрия). Исследования показателей в моче проводилось с использовани­ем метода твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа (Elisa - enzyme-linked immunosorbent assay) на лабораторном счетчике «Wallac 1420 Multilabel Counter (Victor 2)» (Фин­ляндия). Концентрацию медиатора в моче опреде­ляли по калибровочной кривой, которая строи­лась с использованием стандартных растворов с известной концентрацией, прилагаемых к набору реактивов. Для стандартизации уровня ММП и их ингибиторов в моче все показатели у исследуе­мых детей пересчитывались на уровень креати- нина в моче в мкмоль/л и выражались в мкмоль/ мкмоль креатинина.

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программ «STATISTICA 8.0» («StatSoft, Inc.», США). Проверка нормальности распределения осуществлялась с помощью кри­терия Колмогорова-Смирнова. При отличном от нормального распределения признаков оценивали медиану, интерквартильный размах [25 %, 75 % процентили]. При сравнении групп для независи­мых выборок по одному признаку использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, при сравнительном анализе трех и более групп - ран­говый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису. Для оценки взаимосвязи двух переменных использо­вали корреляционный анализ с расчетом непара­метрического коэффициента корреляции Спирме­на (Rs). Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 34 включенных в исследование детей с АДПБП скорректированная на стандартную по­верхность тела величина суммарного объема по­чек более 97 %о отмечалась у 25 детей (73,5 %). У 9 детей (26,5 %) он оставался в пределах нормаль­ных значений. У большинства детей выявлялось двустороннее увеличение почек, у части - преоб­ладало увеличение размера левой почки.

Проведен анализ взаимосвязи ММП и их ин­гибиторов в моче детей с АДПБП в зависимости от суммарного объема почек, корректированного на стандартную поверхность тела (см3/1,73м2,%). Группы статистически не различались по возра­сту и полу (табл. 1).

На момент включения в исследование расчет­ная СКФ у 32 детей соответствовала ХБП 1 ста­дии [из них у 6 детей (18,75 %) имела место ги­перфильтрация], у 2 детей - ХБП 2 стадии. Всем детям, включенным в исследование, проанализи­рована скорость снижения рСКФ за период на­блюдения [среднее количество лет наблюдения 4,7 года (1,17-7)]. Медиана снижения рСКФ в год в группе детей с суммарным объемом почек бо­лее 97 % составила 10,8 (4,26; 15,2) мл/год, а в группе детей с нормальным суммарным объемом почек - 2,71 (0,2; 4,98) мл/год (р=0,04). Расчетная СКФ у детей с суммарным объемом почек более 97 %о была статистически значимо более низкой, чем в группе детей с нормальным суммарным объемом почек - 115 (95; 121) мл/мин/1,73 м2 про­тив 130 (104; 138) мл/мин/1,73 м2; (p=0,02) (рис. 1). Группы сопоставимы по возрасту (р=0,37) и росту (р=0,4).

 

Таблица 1 / Table 1

Характеристика пациентов в зависимости от суммарного объема почек, корректированного на поверхность тела (см3/1,73 м2,%о) у детей с АДПБП

Characteristics of patients depending on the total kidney volume adjusted to the body surface (cm3/1,73 m2,%) in children with ADPKD

Параметры

Суммарный объем почек

р

 

менее 97 %%

более 97 %

 

Число больных

9 (26,5 %)

25 (73,5 %)

0,6

Пол (М/Ж)

6/3

14/11

 

Возраст, годы

8 (5; 12)

14 (10; 15)

0,37

Рост, см

105 (67; 155)

163 (113; 140)

0,4

Длительность наблю­дения, годы

4,34 (2; 5,34)

4,75 (3; 5,84)

0,34

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

130 (104; 138)

115 (95; 121)

0,02

Примечание. рСКФ - расчетная скорость клубочковой филь­трации. * В таблице результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-75 перцентили). "Оценка различий двух несвязанных групп проводилось с использова­нием непараметрического критерия Манна-Уитни.

Note. eGFR - estimated glomerular filtration rate. * The table shows the results as median and interquartile range (25-75 percentiles). ** Differences between the two unrelated groups were assessed using the nonparametric Mann-Whitney test.

 

Рис. 1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек в зависимости от суммарного объема почек, корректи­рованного на стандартную поверхность тела.

Figure 1. Estimated glomerular filtration rate (GFR) in children with autosomal dominant polycystic kidney disease, depending on the total kidney volume adjusted to the standard body surface.

 

 

Таблица 2 / Table 2

Уровень ММП-2, ММП-3, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2, ПАИ-I (количество и активность) в моче у детей с АДПБП в зависимости от суммарного объема почек, корректированного на стандартную поверхность тела (см3/1,73 м2, %о) у детей с АДПБП

Levels of MMP-2, MMP-3, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2, PAI-I (number and activity) in urine in children with ADPKD depending on the total kidney volume adjusted to the standard body surface (cm3/1,73m2,%) in children with ADPKD

Факторы протеолиза

Суммарный объем почек менее 97 %о(n=9)

Суммарный объем почек более 97 % (n=25)

р

ММП-2/Cr в моче, нг/ммоль Cr

95,6 (65; 148)

70,6 (40; 114)

0,31

ММП-3/Cr в моче, нг/ммоль Cr

27 (2,4; 59)

22,2 (2,2; 55)

0,06

ММП-9/Cr в моче, нг/ммоль Cr

50,17 (9,49; 270)

16,5 (7,6; 43)

0,002

ТИМП-1/Cr в моче, нг/ммоль Cr

85 (46; 168)

113,9 (41; 219)

0,04

ТИМП-2/Cr в моче, нг/ммоль Cr

662(440;845)

1092 (575; 1516)

0,003

ПАИ-1количество/Cr в моче, нг/ммоль Cr

1,28 (0,87; 15)

4,84 (1,9; 91)

0,02

ПАИ-I /Cr, ЕД/ммоль Cr

2,4 (1,16; 15,9)

2,85 (1,0; 5,19)

0,11

Примечание. n - число обследованных. *В таблице результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-75 перцентили). **Оценка различий двух несвязанных групп проводилось с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни.

Note: n - number of surveyed. * In the table the results are presented as the median and interquartile range (25-75 percentile). ** Dif­ferences between the two unrelated groups were assessed using the Mann-Whitney nonparametric test.

 

 

Рис. 2. Корреляция между экскрецией с мочой ТИМП-2 и рСКФ в группе детей с АДПБП с суммарным объемом почек более 97 перцентили.

Figure 2. Correlation between urinary excretion of TIMP-2 and eGFR in the group of children with ADPKD with a total kidney volume of more than 97 percentiles.

 

 

Рис. 3. Корреляция между экскрецией с мочой ПАИ-I /Cr, Ед/ммоль Cr и рСКФ в группе детей с АДПБП с суммарным объемом почек более 97 перцентили.

Figure 3. The correlation between urinary excretion of PAI-I /Cr, U/mmol Cr and eGFR in the group of children with ADPKD with a total kidney volume of more than 97 percentiles.

 

 

Рис. 4. Корреляция между экскрецией с мочой ТИМП-1, стан­дартизированной на креатинин мочи и суммарным объемом почек, корректированным на стандартную поверхность тела.

Figure 4. Correlation between urinary excretion of TIMP-1 stan­dardized for urine creatinine and total kidney volume adjusted for standard body surface.

 

У детей с АДПБП и суммарным объемом по­чек более 97 % выявлено статистически значимое повышение уровня ТИМП-1 и ТИМП-2, а также ПАИ-I в моче и достоверно более низкий уровень экскреции с мочой ММП-3 и ММП-9 по сравне­нию с группой детей с АДПБП с нормальным суммарным объемом почек (табл. 2).

В группе детей с АДПБП и суммарным объе­мом почек более 97 % установлена обратная, уме­ренной силы корреляционная взаимосвязь между уровнем рСКФ и показателями экскреции с мочой ПАИ-I и ТИМП-2 (рис. 2 и 3).

Выявлена средней силы прямая корреляци­онная взаимосвязь между суммарным объемом почек и мочевой экскрецией ТИМП-1 в моче (рис. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

АДПБП характеризуется медленно прогрес­сирующим двусторонним ростом почечных кист, что, в конечном итоге, приводит к потере экскре­торной функции почек и развитию тПН. Степень прогрессирования заболевания и возраст насту­пления тПН варьируют в широких пределах. По­этому терапевтические вмешательства требуют ранней стратификации риска пациентов и мони­торинга темпов прогрессирования заболевания.

Формирование почечного фиброза являет­ся результатом дисбаланса между образованием ЭЦМ и его деградацией. Выявление ранних био­маркеров фиброза почек имеет большое значение для пациентов с хроническими заболеваниями по­чек, поскольку раннее начало нефропротективной терапии может отсрочить развитие продвинутых стадий ХБП.

ММП представляют собой большое семейство цинксодержащих протеаз. В дополнение к основ­ной роли в ремоделировании ЭЦМ они также расщепляют ряд поверхностных белков клеток и участвуют в многочисленных клеточных процес­сах [34, 50, 51]. Как показали недавние исследо­вания, ММП могут быть вовлечены в инициацию и прогрессирование фиброза почек и развитие ХБП [28, 52, 53]. ТИМП, являясь эндогенными специфическими ингибиторами ММП, снижают деградацию ЭЦМ. Наиболее важную роль в про­цессах ремоделирования ЭЦМ в почке играют ММП-1, -2, -9 и их ингибиторы ТИМП-1 и -2 [54, 55], а также ингибитор активатора плазминогена I типа (ПАИ-I) [32, 34]. ММП-2 и -9 являются представителями класса желатиназ, которые рас­щепляют денатурированный коллаген, коллаген типа IV и ламинин [56-58]. MMP-2 экспресси­руется в клубочках, проксимальных канальцах [59] и собирающих протоках. Экспрессия MMP- 9 была обнаружена в основном в клубочках [60, 61], хотя имеются сообщения о его экспрессии в проксимальных и дистальных канальцах и в со­бирательных трубочках [62]. MMP-2 также может активировать MMP-1 и -9 путем расщепления их доменов [63]. Было доказано, что ММР-2 и -9 ин­дуцировали эпителиально-мезенхимальный пере­ход тубулярных клеток, способствуя накоплению в тубулоинтерстиции клеток продуцентов фибро­за [64, 65]. ММР-2 также может стимулировать продукцию и накопление ЭЦМ [66]. Недавние исследования продемонстрировали взаимосвязь между уровнем в моче ведущего профиброгенного цитокина - трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) и величиной экскреции с мочой ММП-2 и -9, что подтверждает роль данных факторов в механизмах фиброгенеза в почке [67].

По результатам нашего исследования расчет­ная СКФ у детей с суммарным объемом почек более 97 %% была статистически значимо более низкой, чем в группе детей с нормальным суммар­ным объемом почек, хотя в обеих группах не было значительного (ниже ХБП 2 стадии) снижения фильтрационной функции почек, что соотносится с данными многочисленных исследований о дли­тельном сохранении фильтрационной функции почек за счет гиперфильтрации [16-19, 21, 68].

Увеличение кист является следствием актива­ции синтеза компонентов ЭЦМ. Так, в исследова­ниях in vitro было показано, что клетки почечных канальцев при АДПБП содержат большее количе­ство компонентов ЭЦМ по сравнению со здоро­вой почкой [69], а в регуляции синтеза ЭЦМ, как показали экспериментальные работы, участвует система ММП/ТИМП.

У детей с АДПБП и суммарным объемом почек более 97 % нами было выявлено статистически значимое повышение уровня ТИМП-1, ТИМП-2, а также ПАИ-I в моче, и статистически значимое снижение уровня экскреции с мочой ММП-2 и ММП-9 по сравнению с группой детей с АДПБП с нормальным суммарным объемом почек, что согласуется с современными представлениями о роли данных ингибиторов в механизмах фиброза в почке. Установлено, что активное образование ТИМП и ПАИ-1, стимуляторами которого явля­ются ангиотензин II и ТФР-β, приводит к снижению ферментативного расщепления компонентов ЭЦМ с последующим накоплением их в ткани почки, развитием тубулоинтерстициального и гломерулярного фиброза [34, 50].

В группе детей с АБПБП и суммарным объ­емом почек более 97 %, в отличие от пациентов с нормальным объемом почек, установлена об­ратная умеренной силы корреляционная взаи­мосвязь между уровнем рСКФ и ингибиторами матриксных металлопротеиназ в моче - ТИМП-2 и ПАИ-I, а также средней силы прямая корреля­ционная взаимосвязь между суммарным объемом почек и мочевой экскрецией ТИМП-1 в моче, что также может отражать выраженность фиброза у детей с повышенным объемом почек, связанного с ростом кист.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании данных литера­туры и представленных результатов, можно го­ворить о том, что ММП и их ингибиторы играют важную роль в почечном повреждении у детей с АДПБП. Данные факторы системы протеолиза перспективно использовать в качестве маркеров выраженности накопления ЭЦМ для неинвазив­ного мониторинга процесса фиброзирования по­чек. Предикторами прогрессирования АДПБП являются снижение в моче уровня ММП и уве­личение ТИМП и ПАИ-1. Результаты нашего ис­следования обосновывают разработку новых на­правлений нефропротекции у больных с АДПБП путем воздействия на факторы системы протеолиза с целью коррекции их дисбаланса.

Список литературы

1. Ong AC, Devuyst O, Knebelmann B, Walz G. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the changing face of clinical management. Lancet 2015;385(9981):1993–2002. DOI: 10.1016/ S0140-6736(15)60907-2

2. Wong ATY, Mannix C, Grantham JJ et. al. Randomised controlled trial to determine the efficacy and safety of prescribed water intake to prevent kidney failure due to autosomal dominant polycystic kidney disease (PREVENT-ADPKD). BMJ Open 2018 Jan 21;8(1):e018794. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-018794

3. Gabow PA. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med (1993) 329:332–342. DOI: 10.1056/ NEJM199307293290508

4. He WB, Xiao WJ, Tan YQ et al. Novel mutations of PKD genes in Chinese patients suffering from autosomal dominant polycystic kidney disease and seeking assisted reproduction. J BMC Med Genet 2018 Oct 17;19(1):186. DOI:0.1186/s12881-018-0693-7

5. De Rechter S, Breysem L, Mekahli D. Is Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Becoming a Pediatric Disorder? Front Pediatr 2017;20;5:272. DOI:10.3389/fped.2017.00272

6. Kimberling WJ, Kumar S, Gabow PA et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: localization of the second gene to chromosome 4q13-q23. Genomics 1993;18(3):467–472. DOI: 10.1016/S0888-7543(11)80001-7

7. Audrézet MP, Cornec-Le Gall E, Chen JM et al. Auto-somal dominant polycystic kidney disease: comprehensive mutation analysis of PKD1 and PKD2 in 700 unrelated patients. Hum Mutat 2012;33(8):1239–1250. DOI: 10.1002/humu.22103 2012;33:1239–1250

8. Iliuta IA, Kalatharan V, Wang K et al. Polycystic kidney disease without an apparent family history. J Am Soc Nephrol 2017;28(9):2768–2776. DOI: 10.1681/ASN.2016090938

9. Porath B, Gainullin VG, Cornec-Le Gall E et al. Mutations in GANAB, encoding the glucosidase IIalpha subunit, cause autosomal-dominant polycystic kidney and liver disease. Am J Hum Genet 2016;98(6):1193–1207. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.05.004

10. Alam A. Risk factors for progression in ADPKD. Curr Opin Nephrol Hypertens 2015;24(3):290–294. DOI: 10.1097/ MNH.0000000000000113

11. Reed B, McFann K, Kimberling WJ et al. Presence of de novo mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease patients without family history. Am J Kidney Dis 2008;52:1042– 1050. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.05.015

12. Iliuta IA, Kalatharan V, Wang K et al. Polycystic kidney disease without an apparent family history. J Am Soc Nephrol 2017;28:2768–2776. DOI:10.1681/ASN.2016090938

13. Rossetti S, Consugar MB, Chapman AB et al. Comprehensive molecular diagnostics in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18(7):2143–2160. DOI: 10.1681/ASN.2006121387

14. Grantham JJ. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med (2008)359:1477–1485. DOI: 10.1056/NEJMcp0804458

15. Mieusset R, Fauquet I, Chauveau D et. al. The spectrum of renal involvement in male patients with infertility related to excretory-system abnormalities: phenotypes, genotypes, and genetic counseling. J Nephrol 2017;30(2):211–218. DOI: 10.1007/ s40620-016-0286-5

16. Alam A, Dahl N, Lipschutz JH et al. Total Kidney Volume in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Biomarker of Disease Progression and Therapeutic Efficacy. Am J Kidney Dis 2015;66(4):564–576. DOI: 10.1053/j.ajkd.2015.01.030

17. Imed H, Berenice R, Kim McFann et al. Glomerular Hyperfiltration and Renal Progression in Children with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(10): 2439–2443. DOI: 10.2215/CJN.01010211

18. Wong H, Vivian L, Weiler G, Filler G. Patients with autosomal dominant polycystic kidney disease hyperfiltrate early in their disease. Am J Kidney Dis 2004;43(4):624–628. PMID: 15042539

19. Grantham JJ. Rationale for early treatment of polycystic kidney disease. Pediatr Nephrol 2014;30:1053–1062. DOI:10.1007/s00467-014-2882-8

20. Velosa JA, Griffin MD, Larson TS et al. Can a transplanted living donor kidney function equivalently to its native partner? Am J Transplant 2002;2(3):252–259. DOI:10.1034/j.1600-6143.2002.20310.x

21. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ et al. Modification of Diet in Renal Disease Study Group: Dietary protein restriction, blood pressure control, and the progression of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1995;5(12):2037–2047. PMID: 7579052

22. Grantham JJ. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2008;359(14):1477–1485. DOI:10.1056/NEJMcp0804458

23. McEwan P, Bennett Wilton H, Ong ACM et al. A model to predict disease progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): the ADPKD Outcomes Model. BMC Nephrol 2018;19(1):37. DOI:10.1186/s12882-017-0804-2

24. Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015 Jan;26(1):160–172. DOI: 10.1681/ASN.2013101138

25. Rockey DC, Bell PD, Hill JA.Fibrosis–a common pathway to organ injury and failure. N Engl J Med 2015;373(1):96. DOI: 10.1056/NEJMc1504848

26. Eddy AA. Can renal fibrosis be reversed? Pediatr Nephrol 2005;20(10):1369–1375. DOI: 10.1007/s00467-005-1995-5

27. Meguid E, Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 2005;365(9456):331–340. DOI: 10.1016/ S0140-6736(05)17789-7

28. Eddy AA. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr Nephrol 2000 Dec;15(3-4):290–301. PMID: 11149129

29. Bicer A, Guclu B, Ozkan A et al. Expressions of angiogenesis associated matrix metalloproteinases and extracellular matrix proteins in cerebral vascular malformations. J Clin Neurosci 2010;17(2):232–236. DOI: 10.1016/j.jocn.2009.06.008

30. Jeremy S. Duffield. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J Clin Invest 2014 Jun;124(6):2299–2306. DOI: 10.1172/JCI72267

31. Norman J. Fibrosis and progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Biochim Biophys Acta 2011;1812(10):1327–1336. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.06.012

32. Nagase H, Woessner JF. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 1999;274(31):21491–21494. PMID: 10419448

33. Бобкова ИН, Козловская ЛВ, Ли ОА. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек. Тер арх 2008; 6: 86–90

34. Catania JM, Chen G, Parrish AR. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292(3): F905–911. DOI: 10.1152/ajprenal.00421.2006

35. Keeling J, Herrera GA. Human matrix metalloproteinases: characteristics and pathologic role in altering mesangial homeostasis. Microsc Res Tech 2008 May;71(5):371–379. DOI: 10.1002/jemt.20565

36. Sternlicht MD. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol 2001;17:463–516. DOI: 10.1146/ annurev.cellbio.17.1.463

37. Woon C, Bielinski-Bradbury A, O'Reilly K, Robinson P. A systematic review of the predictors of disease progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. BMC Nephrol 2015;16:140. DOI: 10.1186/s12882-015-0114-5

38. Grantham J, Torres V, Chapman AB et al. Volume progression in polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(1):148–157. DOI: 10.2215/CJN.00330705

39. Chapman AB, Bost JE, Torres VE et al. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(3):479–486. DOI: 10.2215/ CJN.09500911

40. Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ et al. Renal structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int 2003;64:1035–1045. DOI:10.1046/j.1523-1755.2003.00185.x

41. Lacquaniti A, Chirico V, Lupica R et al. Apelin and copeptin: two opposite biomarkers associated with kidney function decline and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. Peptides 2013;49:1–8. DOI: 10.1016/j.peptides.2013.08.007

42. Thong KM, Ong ACM. The natural history of autosomal dominant polycystic kidney disease: 30-year experience from a single centre. QJM 2013;106:639–646. DOI: 10.1093/qjmed/ hct082

43. Higashihara E, Nutahara K, Okegawa T et al. Kidney volume and function in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18:157–165. DOI:10.1007/ s10157-013-0834-4

44. Griveas I, Bishop K, World M. Adult polycystic kidney disease: who needs hospital follow-up? Artif Organs 2012;36(7):594– 599. DOI: 10.1111/j.1525-1594.2012.01441.x

45. Perrone RD, Mouksassi MS, Romero K et al. Total kidney volume is a prognostic biomarker for worsening of kidney function in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int Rep 2017;2(3):442–450. DOI: 10.1016/j.ekir.2017.01.003

46. Schwartz GJ, Brion LP, Spizer A. The use of plasma creatinine concentration in for astimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents. Pediat Clin North Am 1987; 34: 571–590. PMID: 3588043

47. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1–266

48. Singer E, Golijanni D, Davis R et al. What’s new in urologic ultrasound? Urol Clin North Am 2006; 3: 279–286. DOI: 10.1016/j. ucl.2006.03.004

49. Scholbach Th, Weitzel D. Body-Surface-Area Related Renal Volume: A Common Normal Range from Birth to Adulthood. Scientifica. Scientifica (Cairo). 2012;2012:949164. DOI: 10.6064/2012/949164

50. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003;92:827–839. DOI:10.1161/01. RES.0000070112.80711.3D

51. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 2006;69(3):562–573. DOI: 10.1016/j.cardiores.2005.12.002

52. Tan TK, Zheng G, Hsu TT et al. Macrophage matrix metalloproteinase-9 mediates epithelial-mesenchymal transition in vitro in murine renal tubular cells. Am J Pathol 2010;176:1256–1270. DOI:10.2353/ajpath.2010.090188

53. Aresu L, Benali S, Garbisa S et al. Matrix metalloproteinases and their role in the renal epithelial mesenchymal transition. Histol Histopathol 2011;26(3):307–313. DOI:10.14670/HH-26.307

54. Okada Y, Gonoji Y, Naka K et al. Matrix metalloproteinase 9 (92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT 1080 human fibrosarcoma cells: purification and activation of the precursor and enzymic properties. J Biol Chem 1992;267:21712–21719. PMID: 1400481

55. Toth M, Sado Y, Ninomiya Y et al. Biosynthesis of alpha2(IV) and alpha1(IV) chains of collagen IV and interactions with matrix metalloproteinase-9. J Cell Physiol 1999;180(1):131–139. DOI: 10.1002/(SICI)1097-4652(199907)180:13.0.CO;2-S

56. Morrison CJ, Butler GS, Rodriguez D et al. Matrix metalloproteinase proteomics: substrates, targets, and therapy. Curr Opin Cell Biol 2009;21:645–653. DOI: 10.1016/j.ceb.2009.06.006

57. Overall CM. Molecular determinants of metalloproteinase substrate specificity: matrix metalloproteinase substrate binding domains, modules, and exosites. Mol Biotechnol 2002;22(1):51–86. DOI: 10.1385/MB:22:1:051

58. Schaefer L, Han X, Gretz N et al. Tubular gelatinase A (MMP-2) and its tissue inhibitors in polycystic kidney disease in the Han: SPRD rat. Kidney Int 1996;49:75–81. PMID: 8770951

59. Ronco С, Lelongt B, Piedagnel R et al. Matrix metalloproteinases in kidney disease progression and repair: a case of flipping the coin. Semin Nephrol 2007;27(3):352–362. DOI: 10.1016/j. semnephrol.2007.02.006

60. Inkinen KA, Soots AP, Krogerus LA et al. Fibrosis and matrix metalloproteinases in rat renal allografts. Transpl Int 2005;18(5):506–512. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2004.00053.x

61. Kuroda T, Yoshida Y, Kamiie J et al. Expression of MMP-9 in mesangial cells and its changes in anti-GBM glomerulonephritis in WKY rats. Clin Exp Nephrol 2004;8(3):206–215. DOI: 10.1007/ s10157-004-0289-8

62. Ogbureke KU, Fisher LW. Renal expression of SIBLING proteins and their partner matrix metalloproteinases (MMPs). Kidney Int 2005 Jul;68(1):155–166. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00389.x

63. Toth M, Chvyrkova I, Bernardo MM et al. Pro-MMP-9 activation by the MT1-MMP/MMP-2 axis and MMP-3: role of TIMP-2 and plasma membranes. Biochem Biophys Res Commun 2003;308(2):386–395. PMID: 12901881

64. Tan TK, Zheng G, Hsu TT et al. Matrix metalloproteinase-9 of tubular and macrophage origin contributes to the pathogenesis of renal fibrosis via macrophage recruitment through osteopontin cleavage. Lab Invest 2013;93(4):434–449. DOI: 10.1038/labinvest.2013.3

65. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Peripheral blood level alterations of MMP-2 and MMP-9 in patients with chronic kidney disease on conservative treatment and on hemodialysis. Clin Biochem 2011;44(10-11):838–843. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2011.03.143

66. Marti HP. Role of matrix metalloproteinases in the progression of renal lesions. Presse Med 2000;29:811–817. PMID: 10816726

67. Musiał K, Bargenda A, Zwolińska D. Urine survivin, E-cadherin and matrix metalloproteinases as novel biomarkers in children with chronic kidney disease. Biomarkers 2015;20(3):177–182. DOI: 10.3109/1354750X.2015.1061598.

68. Jared J Grantham, Vicente E Torres. The importance of total kidney volume in evaluating progression of polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2016;12(11): 667–677. DOI: 10.1038/ nrneph.2016.135

69. Sternlicht MD, Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Аnnu Rev Cel Dev Biol 2001; 17: 463–516. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.463


Об авторе

З. Р. Баширова
Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, Москва
Россия
отдел наследственных и приобретенных болезней почек, научный сотрудник


Для цитирования:


Баширова З.Р. КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОТЕОЛИЗА У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2019;23(2):91-99. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-91-99

For citation:


Bashirova Z.R. CLINICAL AND PROGNOSTIC VALUE OF PROTEOLYSIS FACTORS IN CHILDREN WITH AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(2):91-99. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-91-99

Просмотров: 370


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)