mTOR и показатели саркопении у пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом

ВВЕДЕНИЕ

Гемодиализ и перитонеальный диализ в на­стоящее время являются основными методами за­местительной почечной терапии (ЗПТ) [1]. Около 80 % всех пациентов с хронической болезнью по­чек V диализной стадии (ХБП 5Д) в мире полу­чают данный вид лечения [2]. Важным аспектом в ведении этой категории больных являются не только надлежащая диализная программа, своев­ременное выявление и коррекция развивающихся осложнений, но и выживаемость пациентов. Зача­стую она зависит от выраженности ассоциирован­ной с ХБП и диализом белково-энергетической недостаточности (БЭН) и саркопении [3, 4]. В ряде исследований установлена взаимосвязь между потерей мышечной массы и снижением функции почек [5, 6]. Вместе с тем, саркопения является одной из причин повышения сердечно­сосудистой смертности и встречается у 37 % па­циентов с ХБП 5Д [7]. В связи с чем выявление причин потери мышечной массы и силы в этой категории пациентов представляется прогности­чески важным.

Известно, что ключевую роль в поддержании мышечной массы у человека играет регуляторный белок mTOR. Этот молекулярный маркер регу­лирует процессы катаболизма и анаболизма, от­вечая за обмен мышечной ткани [8]. Однако при системном воспалении, уремической интоксика­ции, метаболическом ацидозе, которые являются спутниками терминальной почечной недостаточ­ности, деятельность mTOR нарушается и реали­зуется через активацию процессов катаболизма и, наоборот, торможение анаболических эффектов [9, 10]. Всё это неминуемо приводит к прогресси­рующей генерализованной потере мышечной мас­сы и силы, снижению выносливости скелетной мускулатуры и повышению сердечно-сосудистого риска, увеличению частоты неблагоприятных ис­ходов, снижению качества жизни, инвалидизации и смерти [11].

Межмолекулярные взаимодействия mTOR из­учены недостаточно. Представляет интерес роль этого белка в регуляции мышечного метаболизма у пациентов с ХБП, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом.

Цель исследования заключается в оценке рас­пространенности БЭН и снижения мышечной силы у пациентов с ХБП 5Д, а также определении роли mTOR в процессах деградации белка и раз­витии саркопении в исследуемой группе.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 80 паци­ентов с ХБП 5Д (47 мужчин и 33 женщины), получающих лечение гемодиализом (ГД). Их средний возраст составил 51,7±11,6 года, а про­должительность применения ГД была в среднем 33,5 мес. В разработанную анкету вносились дан­ные анамнеза жизни и заболевания, результаты лабораторно-инструментального обследования, кистевой динамометрии (ДМЭР-120-0,5, Россия) и биоимпедансометрии («Диамант АИСТ-мини», Россия), применяемые схемы терапии и програм­мы гемодиализа. Всем пациентам было выполне­но определение уровня mTOR (ELISA Kit, США) в сыворотке крови с использованием иммуно- ферментного анализа. Статистический анализ осуществляли при помощи пакетов прикладных программ «Statistica 10.0» («StatSoft, Inc.», США) и «Microsoft Excel 2016» («Microsoft Corporation», США). Статистическая значимость разли­чий двух средних определяли с учетом критерия Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи между количественными признаками при нормальном распределении вычисляли коэффициент Пирсо­на, при ненормальном - коэффициент Спирмена. Для анализа взаимосвязи между категориальны­ми показателями использовался критерий χ². Ну­левую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Снижение мышечной силы наблюдалось у 12,8 % мужчин и 27,3 % женщин. В частности, мышечная сила на левой руке составила у муж­чин 40,7±1,6 Н, у женщин - 23,4±1,0 Н. На правой руке этот показатель у мужчин был 44±2,1 Н, а у женщин - 23,8±0,9 Н. БЭН (по Bilbrey, Cohen) была выявлена у 91,5 % мужчин и 87,9 % женщин. Имелись различия по этому признаку в зависи­мости от стадии процесса: I стадия БЭН опреде­лялась у 66 % мужчин и 55 % женщин (p<0,05), II стадия - у 23,4 % мужчин и 33,3 % женщин (p<0,05), БЭН III стадии была установлена только у 2,2 % мужчин.

Средний уровень mTOR в группе обследо­ванных составил 8,42±1,25 нг/мл, при этом ми­нимальным значением mTOR в крови было 4,52 нг/мл, а максимальным значением - 12,33 нг/мл. На рисунке представлено распределение уровней mTOR сыворотки крови в обследуемой группе, которое не отличалось от нормального.

Проведенный корреляционный анализ уровня mTOR сыворотки крови с некоторыми клинико­лабораторными параметрами продемонстриро­вал наличие ряда статистически значимых связей (табл. 1).

В частности, продемонстрировано наличие статистически значимой взаимосвязи уровня mTOR с «сухим весом»: mTOR, нг/мл = 6,7+0,02 X «сухой вес». Это объясняется тем, что именно «сухой вес» отражает интенсивность мышечного метаболизма у больных на гемодиализе. При этом ни индекс массы тела (ИМТ), ни масса тела больного до диализа, ни окружно­сти сегментов тела, ни толщина складок не имели такой связи.

Наличие корреляционной связи уров­ня mTOR в крови с уровнем основного обмена (mTOR, нг/мл = 5,9 + 0,002 х ОО) свидетельствует о том, что достаточная калорийность пищи обеспечивает под­держание должного уровня мышечного метаболизма.

Уровень mTOR в крови повышался в случае роста потребления экзогенного железа: mTOR, нг/мл = 8,2 + 8,9х10^-5 х среднемесячная доза препарата железа. Однако ни уровень сывороточного желе­за, ни доза эритропоэтина или ее флюк­туация не влияли на уровень mTOR в крови. Это свидетельствует, вероятно, о потреблении железа в процессе метабо­лизма мышечной ткани.

Колебания доз препаратов железа также повы­шало уровень mTOR в крови (mTOR, нг/мл = 8,2 + 1,6х10^-4 х флюктуация дозы преп. железа 12 мес), что, вероятно, свидетельствовало о способности высоких доз экзогенного железа стимулировать выработку mTOR.

В пользу данного предположения говорит и то, что уровень mTOR нарастал по мере роста флюктуации ферритина: mTOR, нг/мл = 8,7 - 0,0022 χ флюктуация ферритина 12 мес.

Повышение уровня АЛТ в крови также сопро­вождалось ростом уровня mTOR, что, вероятно, обусловлено влиянием уремической интоксика­ции на мышечную ткань и печеночную паренхи­му. Интенсификация уремического воздействия приводила к активации феномена цитолиза пече­ночных клеток, а также активации процессов ка­таболизма в мышечной ткани.

При проведении логистического регресси­онного анализа вероятности повышения уровня mTOR (выше медианы ≥8,58 нг/мл) в крови было установлено, что на уровень mTOR оказывают влияние следующие признаки: «сухой вес», БЭН, уровни трансферрина и ферритина сыворотки крови (табл. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

Очевидно, что потеря мышечной массы у па­циентов с ХБП 5Д - многофакторный процесс. Развитие системного воспаления на фоне уреми­ческой интоксикации играет ключевую роль в на­рушении процессов поддержания мышечной мас­сы в пользу усиления катаболизма.

Однако нельзя не учитывать вклад торможения анаболических процессов в развитии саркопении в исследуемой группе. Ведущая роль в контроле обмена мышечной ткани отводится белку-мишени рапамицина млекопитающих mTOR. Эта молеку­ла входит в состав двух сложных комплексов, ко­торые выполняют интегративную роль в катабо- лических и анаболических процессах в организ­ме, осуществляя надлежащий контроль объема мышечной массы.

Было установлено, что у пациентов с ХБП, находящихся на ГД, активность этого маркера изменена, что, вероятно, приводит к дисбалансу процессов синтеза и деградации белка, создавая условия для развития саркопении.

Понимание межмолекулярных взаимодействий mTOR создает условия для оптимизации подхо­дов к диагностике и лечению диализных больных. Дальнейшее изучение молекулярных аспектов па­тогенеза саркопении позволит уточнить существу­ющие механизмы развития потери мышечной мас­сы у пациентов с ХБП и использовать полученные данные с прогностической целью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проведенном исследовании была выявлена распространенность БЭН и определена частота снижения мышечной массы и силы в группе па­циентов с ХБП 5Д. Выявлена корреляционная взаимосвязь mTOR и показателей «сухого веса», БЭН, ферритина и трансферина. Однако требу­ется дальнейшее изучение механизмов развития саркопении, в частности, представляет научный интерес определение клеточных концентраций обозначенного фактора.