Preview

Нефрология

Расширенный поиск

mTOR и показатели саркопении у пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-3-65-69

Полный текст:

Аннотация

Цель: оценить распространенность белково-энергетической недостаточности (БЭН) и снижения мышечной силы у пациентов с хронической болезнью почек С5Д стадии (ХБП 5Д), а также определить роль mTOR в процессах деградации белка и развитии саркопении в исследуемой группе.

Пациенты и методы: в исследование было включено 80 пациентов с ХБП 5Д (47 мужчин и 33 женщины), получающих лечение гемодиализом. Средний возраст составил 51,7±11,6 года. Всем пациентам были выполнены кистевая динамометрия, биоимпедансометрия и определение уровня mTOR («ELISA Kit», США) в сыворотке крови с использованием открытого иммуноферментного анализа.

Результаты: распространенность БЭН (по Bilbrey, Cohen) в группе составила 91,5 % у мужчин и 87,9 % у женщин. Снижение мышечной силы выявлено у 12,8 % мужчин и 27,3 % женщин. Обнаружена статистически значимая взаимосвязь уровня mTOR и «сухим весом», основным обменом, флюктуацией дозы препарата железа, среднемесячной дозой препарата железа. Выявлена слабая прямая корреляционная взаимосвязь между мышечной силой и суточной калорийностью пищи (r=0,22, p<0,05).

Заключение. Наши данные подтверждают участие mTOR в активации катаболических процессов у пациентов с ХБП 5Д и развитии саркопении, клинически проявляющейся снижением мышечной силы. mTOR можно рассматривать в качестве перспективного прогностического молекулярного маркера в оценке риска саркопении у пациентов с ХБП 5Д.

Для цитирования:


Гасанов М.З., Батюшин М.М. mTOR и показатели саркопении у пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом. Нефрология. 2019;23(3):65-69. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-3-65-69

For citation:


Gasanov M.Z., Batyushin M.M. mTOR and indicators of sarcopenia in patients with chronic kidney disease receiving hemodialysis treatment. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(3):65-69. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-3-65-69

ВВЕДЕНИЕ

Гемодиализ и перитонеальный диализ в на­стоящее время являются основными методами за­местительной почечной терапии (ЗПТ) [1]. Около 80 % всех пациентов с хронической болезнью по­чек V диализной стадии (ХБП 5Д) в мире полу­чают данный вид лечения [2]. Важным аспектом в ведении этой категории больных являются не только надлежащая диализная программа, своев­ременное выявление и коррекция развивающихся осложнений, но и выживаемость пациентов. Зача­стую она зависит от выраженности ассоциирован­ной с ХБП и диализом белково-энергетической недостаточности (БЭН) и саркопении [3, 4]. В ряде исследований установлена взаимосвязь между потерей мышечной массы и снижением функции почек [5, 6]. Вместе с тем, саркопения является одной из причин повышения сердечно­сосудистой смертности и встречается у 37 % па­циентов с ХБП 5Д [7]. В связи с чем выявление причин потери мышечной массы и силы в этой категории пациентов представляется прогности­чески важным.

Известно, что ключевую роль в поддержании мышечной массы у человека играет регуляторный белок mTOR. Этот молекулярный маркер регу­лирует процессы катаболизма и анаболизма, от­вечая за обмен мышечной ткани [8]. Однако при системном воспалении, уремической интоксика­ции, метаболическом ацидозе, которые являются спутниками терминальной почечной недостаточ­ности, деятельность mTOR нарушается и реали­зуется через активацию процессов катаболизма и, наоборот, торможение анаболических эффектов [9, 10]. Всё это неминуемо приводит к прогресси­рующей генерализованной потере мышечной мас­сы и силы, снижению выносливости скелетной мускулатуры и повышению сердечно-сосудистого риска, увеличению частоты неблагоприятных ис­ходов, снижению качества жизни, инвалидизации и смерти [11].

Межмолекулярные взаимодействия mTOR из­учены недостаточно. Представляет интерес роль этого белка в регуляции мышечного метаболизма у пациентов с ХБП, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом.

Цель исследования заключается в оценке рас­пространенности БЭН и снижения мышечной силы у пациентов с ХБП 5Д, а также определении роли mTOR в процессах деградации белка и раз­витии саркопении в исследуемой группе.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 80 паци­ентов с ХБП 5Д (47 мужчин и 33 женщины), получающих лечение гемодиализом (ГД). Их средний возраст составил 51,7±11,6 года, а про­должительность применения ГД была в среднем 33,5 мес. В разработанную анкету вносились дан­ные анамнеза жизни и заболевания, результаты лабораторно-инструментального обследования, кистевой динамометрии (ДМЭР-120-0,5, Россия) и биоимпедансометрии («Диамант АИСТ-мини», Россия), применяемые схемы терапии и програм­мы гемодиализа. Всем пациентам было выполне­но определение уровня mTOR (ELISA Kit, США) в сыворотке крови с использованием иммуно- ферментного анализа. Статистический анализ осуществляли при помощи пакетов прикладных программ «Statistica 10.0» («StatSoft, Inc.», США) и «Microsoft Excel 2016» («Microsoft Corporation», США). Статистическая значимость разли­чий двух средних определяли с учетом критерия Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи между количественными признаками при нормальном распределении вычисляли коэффициент Пирсо­на, при ненормальном - коэффициент Спирмена. Для анализа взаимосвязи между категориальны­ми показателями использовался критерий χ2. Ну­левую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Снижение мышечной силы наблюдалось у 12,8 % мужчин и 27,3 % женщин. В частности, мышечная сила на левой руке составила у муж­чин 40,7±1,6 Н, у женщин - 23,4±1,0 Н. На правой руке этот показатель у мужчин был 44±2,1 Н, а у женщин - 23,8±0,9 Н. БЭН (по Bilbrey, Cohen) была выявлена у 91,5 % мужчин и 87,9 % женщин. Имелись различия по этому признаку в зависи­мости от стадии процесса: I стадия БЭН опреде­лялась у 66 % мужчин и 55 % женщин (p<0,05), II стадия - у 23,4 % мужчин и 33,3 % женщин (p<0,05), БЭН III стадии была установлена только у 2,2 % мужчин.

Средний уровень mTOR в группе обследо­ванных составил 8,42±1,25 нг/мл, при этом ми­нимальным значением mTOR в крови было 4,52 нг/мл, а максимальным значением - 12,33 нг/мл. На рисунке представлено распределение уровней mTOR сыворотки крови в обследуемой группе, которое не отличалось от нормального.

Проведенный корреляционный анализ уровня mTOR сыворотки крови с некоторыми клинико­лабораторными параметрами продемонстриро­вал наличие ряда статистически значимых связей (табл. 1).

 

Рисунок. Распределение уровней mTOR сыворотки крови в исследуемой группе.

Figure. Distribution of serum mTOR levels in the study group.

 

В частности, продемонстрировано наличие статистически значимой взаимосвязи уровня mTOR с «сухим весом»: mTOR, нг/мл = 6,7+0,02 X «сухой вес». Это объясняется тем, что именно «сухой вес» отражает интенсивность мышечного метаболизма у больных на гемодиализе. При этом ни индекс массы тела (ИМТ), ни масса тела больного до диализа, ни окружно­сти сегментов тела, ни толщина складок не имели такой связи.

Наличие корреляционной связи уров­ня mTOR в крови с уровнем основного обмена (mTOR, нг/мл = 5,9 + 0,002 х ОО) свидетельствует о том, что достаточная калорийность пищи обеспечивает под­держание должного уровня мышечного метаболизма.

Уровень mTOR в крови повышался в случае роста потребления экзогенного железа: mTOR, нг/мл = 8,2 + 8,9х10-5 х среднемесячная доза препарата железа. Однако ни уровень сывороточного желе­за, ни доза эритропоэтина или ее флюк­туация не влияли на уровень mTOR в крови. Это свидетельствует, вероятно, о потреблении железа в процессе метабо­лизма мышечной ткани.

Колебания доз препаратов железа также повы­шало уровень mTOR в крови (mTOR, нг/мл = 8,2 + 1,6х10-4 х флюктуация дозы преп. железа 12 мес), что, вероятно, свидетельствовало о способности высоких доз экзогенного железа стимулировать выработку mTOR.

В пользу данного предположения говорит и то, что уровень mTOR нарастал по мере роста флюктуации ферритина: mTOR, нг/мл = 8,7 - 0,0022 χ флюктуация ферритина 12 мес.

 

Таблица 1 / Table 1

Результаты корреляционного анализа mTOR и некоторых клинико-лабораторных показателей у пациентов в исследуемой группе

The results of the correlation analysis of mTOR and some clinical and laboratory parameters in patients in the study group

Признак

Pirson, r

p

«Сухой вес», кг

0,25

0,024

Основной обмен, ккал

0,22

0,049

Месячная доза препарата железа, мг

0,49

0,003

Флюктуация дозы препарата железа (3 мес), мг

0,39

0,017

Флюктуация дозы препарата железа (6 мес), мг

0,51

0,002

Флюктуация дозы препарата железа (12 мес), мг

0,47

0,004

Флюктуация ферритина (12 мес), мкг/л

-0,47

0,004

АЛТ, ЕД/л

0,78

0,022

 

Таблица 2 / Table 2

Анализ влияния уровня клинических показателей на уровень mTOR в крови

Analysis of the impact of the level of clinical parameters on the level of mTOR in the blood

Показатель

Constanta B0

Estimate

OR (unit ch)

X2

df

p

«Сухой вес», кг

-2,73

0,03

1,04

6,49

1

0,01

БЭН, стадия

0,99

-0,83

0,44

4,82

1

0,028

Трансферрин, г/л

-2,14

1,18

3,24

4,26

1

0,039

Ферритин, мг/л

0,53

-1,44

0,24

3,9

1

0,048

Повышение уровня АЛТ в крови также сопро­вождалось ростом уровня mTOR, что, вероятно, обусловлено влиянием уремической интоксика­ции на мышечную ткань и печеночную паренхи­му. Интенсификация уремического воздействия приводила к активации феномена цитолиза пече­ночных клеток, а также активации процессов ка­таболизма в мышечной ткани.

При проведении логистического регресси­онного анализа вероятности повышения уровня mTOR (выше медианы ≥8,58 нг/мл) в крови было установлено, что на уровень mTOR оказывают влияние следующие признаки: «сухой вес», БЭН, уровни трансферрина и ферритина сыворотки крови (табл. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

Очевидно, что потеря мышечной массы у па­циентов с ХБП 5Д - многофакторный процесс. Развитие системного воспаления на фоне уреми­ческой интоксикации играет ключевую роль в на­рушении процессов поддержания мышечной мас­сы в пользу усиления катаболизма.

Однако нельзя не учитывать вклад торможения анаболических процессов в развитии саркопении в исследуемой группе. Ведущая роль в контроле обмена мышечной ткани отводится белку-мишени рапамицина млекопитающих mTOR. Эта молеку­ла входит в состав двух сложных комплексов, ко­торые выполняют интегративную роль в катабо- лических и анаболических процессах в организ­ме, осуществляя надлежащий контроль объема мышечной массы.

Было установлено, что у пациентов с ХБП, находящихся на ГД, активность этого маркера изменена, что, вероятно, приводит к дисбалансу процессов синтеза и деградации белка, создавая условия для развития саркопении.

Понимание межмолекулярных взаимодействий mTOR создает условия для оптимизации подхо­дов к диагностике и лечению диализных больных. Дальнейшее изучение молекулярных аспектов па­тогенеза саркопении позволит уточнить существу­ющие механизмы развития потери мышечной мас­сы у пациентов с ХБП и использовать полученные данные с прогностической целью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проведенном исследовании была выявлена распространенность БЭН и определена частота снижения мышечной массы и силы в группе па­циентов с ХБП 5Д. Выявлена корреляционная взаимосвязь mTOR и показателей «сухого веса», БЭН, ферритина и трансферина. Однако требу­ется дальнейшее изучение механизмов развития саркопении, в частности, представляет научный интерес определение клеточных концентраций обозначенного фактора.

Список литературы

1. Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter, Suppl 2013;3: 1-150

2. Абасеева ТЮ, Андрусев АМ, Батюшин ММ и др. Нефрология. Шилов ЕМ, Смирнов АВ, Козловская НЛ, ред. ГЭОТАР-Медиа, М., 2016; 633-745

3. Смирнов АВ, Голубев РВ, Коростелева НЮ, Румянцев АШ. Снижение физической работоспособности у больных, получающих заместительную почечную терапию: фокус на саркопению. Нефрология 2017;21(4):9-29

4. Souza V, Oliveira D, Barbosa SR et al. Sarcopenia in patients with chronic kidney disease not yet on dialysis: Analysis of the prevalence and associated factors. PLoS One 2017;12(4):e0176230. Doi: 10.1371/journal.pone.0176230

5. Ebner N, von Haehling S. Silver linings on the horizon: highlights from the 10th Cachexia Conference. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9(1):176-182. Doi: 10.1002/jcsm.12290

6. Robinder JS Dhillon, Sarfaraz Hasni. Pathogenesis and Management of Sarcopenia. Clin Geriatr Med 2017;33(1): 17-26. Doi: 10.1016/j.cger.2016.08.002

7. Morley JE, Anker SD, von Haehling S. Prevalence, incidence, and clinical impact of sarcopenia: Facts, numbers, and epidemiology-update 2014. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2014;5(4):253-259. Doi: 10.1007/s13539-014-0161-y

8. Moorthi RN, Avin KG. Clinical relevance of sarcopenia in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26(3):219-228. Doi: 10.1097/MNH.0000000000000318

9. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012;149:274-293. Doi: 10.1016/j.cell.2012.03.017

10. Yoon MS. mTOR as a Key Regulator in Maintaining Skeletal Muscle Mass. Front Physiol 2017;8:788. Doi: 10.3389/fphys.2017.00788

11. Deger SM, Hung AM, Gamboa JL et al. Systemic inflammation is associated with exaggerated skeletal muscle protein catabolism in maintenance hemodialysis patients. JCI Insight 2017;2(22). pii: 95185. Doi: 10.1172/jci.insight.95185


Об авторах

М. З. Гасанов
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Гасанов Митхат Зульфугар-оглы - кандидат медицинских наук, доцент, кафедра внутренних болезней № 1.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29, тел.: +7 988-947-37-50



М. М. Батюшин
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Батюшин Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, кафедра внутренних болезней № 2.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29, тел.: +7 918-501-88-01



Для цитирования:


Гасанов М.З., Батюшин М.М. mTOR и показатели саркопении у пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом. Нефрология. 2019;23(3):65-69. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-3-65-69

For citation:


Gasanov M.Z., Batyushin M.M. mTOR and indicators of sarcopenia in patients with chronic kidney disease receiving hemodialysis treatment. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(3):65-69. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-3-65-69

Просмотров: 259


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)