Klotho, фактор роста фибробластов 23 и неорганический фосфат на ранних стадиях хронической болезни почек

ЦЕЛЬ: уточнить, связана ли система αKlotho/FGF23 с изменениями мочевой экскреции неорганического фосфата (Pi) почками на ранних стадиях хронической болезни почек (ХБП). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: в исследование включены 80 пациентов (возраст 40,3±16,1 года) с первичной иммунной гломерулопатией и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 140 до 30 мл/мин на 1,73 м². Анализировали концентрации Pi, интактного FGF23, интактного PTH и белка aKlotho (sKlotho) в крови, концентрацию αKlotho в моче, стандартизированную по креатинину мочи (uKlotho/uCr). Уровень экспрессии белка aKlotho в тубулоинтерстиции (rKlotho) оценивали методом морфометрии. Рассчитывали фракционную (FEPi) и суточную (uPi24) экскрецию Pi почками. РЕЗУЛЬТАТЫ: в группах больных с рСКФ 140-100, 99-70, 69-50 и 49-30 мл/мин на 1,73 м² достоверных различий sPi и uPi24 выявлено не было. Уровень FEPi достоверно возрастал по мере снижения рСКФ (р<0,001). Экспрессия rKlotho в тубулярном эпителии была достоверно ниже при рСКФ 99-70 мл/мин на 1,73 м², а концентрация sKlotho - при рСКФ 69-50 мл/мин на 1,73 м² в сравнении с рСКФ 140-100 мл/мин на 1,73 м². Последняя имела достоверные связи с рСКФ (r=0,35, p=0,002), выраженностью интерстициального фиброза (r=-0,43, p=0,025) и гломерулосклероза (r=-0,45, p=0,015). По мере снижения рСКФ было выявлено достоверное увеличение PTH, начиная с рСКФ 99-70 мл/мин на 1,73 м² в сравнении с рСКФ 140-100 мл/мин на 1,73 м². Значения FGF23 были достоверно выше только в группе пациентов с рСКФ 49-30 мл/мин на 1,73 м². При корреляционном анализе не выявлено достоверных взаимосвязей показателей обмена Pi, aKlotho и FGF23 в подгруппе больных с рСКФ > 50 мл/мин на 1,73 м²; при рСКФ < 50 мл/мин на 1,73 м² FGF23 коррелировал с sPi. В этих же подгруппах FEPi имела достоверную корреляционную связь с уровнем PTH. Ни αKlotho, ни FGF23 не вошли в число независимых факторов, связанных с индексами мочевой экскреции Pi, при мультивариантном регрессионом анализе; sPi был независимо связан с FGF23 (ß=0,50; р=0,007), a FEPi - с PTH (ß=0,43; р=0,003). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: снижение уровня αKlotho в почке и циркуляции происходит на ранних стадиях ХБП, предшествует росту концентрации FGF23 и, предположительно, связано с повреждением тубулоинтерстиция. На ранних стадиях ХБП изменение тубулярной реабсорбции и почечной экскреции Pi как важного фактора поддержания нейтрального баланса данного аниона происходит независимо от FGF23, циркулирующего и ренального αKlotho.

неорганический фосфат, паратиреоидный гормон, фактор роста фибробластов 23, белок aKlotho, хроническая болезнь почек, почечная экскреция фосфата

1. Berndt T, Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus homeostasis. Physiology 2009; 24: 17-25

2. Kestenbaum В, Sampson JN, Rudser KD et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am SocNephrol 2005; 16(2): 520-528

3. Craver L, Marco MP, Martinez I et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol Dial Transplant 2007; 22(4): 1171-1176

4. Hruska KA, Mathew S, Lund R et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 74(2): 148-157

5. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW et al. Klotho and chronic kidney disease. Contrib Nephrol 2013; 180: 47-63

6. Добронравов ВА. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 15(4): 11-20 [Dobronravov VA. Sovremennyj vzgljad na patofiziologiju vtorichnogo giperparatireoza rol’ faktora rosta fibroblastov 23 i Klotho. Nefrologija 2011; 15(4): 11-20]

7. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Decreased renal alpha-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion. Kidney Int 2012; 81: 539-547

8. Pavik I, Jaeger P, Ebner L et al. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: a sequence suggested from a cross-sectional study. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(2): 352-359

9. Sakan H, Nakatani K, Asai O et al. Reduced Renal a-Klotho Expression in CKD Patients and Its Effect on Renal Phosphate Handling and Vitamin D Metabolism. PLoS One 2014; 9(1): e86301. doi: 10.1371/journal.pone.0086301

10. Fliser D, Kollerits B, Never U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (9): 2600-2608

11. Haruna Y, Kashihara N, Satoh M et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2331-2336

12. Wang Y, Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension 2009; 54: 810-817

13. Aizawa H, Saito Y, Nakamura T et al. Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865-871

14. Isakova T, Xie H, Barchi-Chung A et al. Fibroblast growth factor 23 in patients undergoing peritoneal dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2688-9520

15. Kuro-o М. Phosphate and Klotho. Kidney Int 2011; 79 (121): 20-23

16. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78 (7): 679-685

17. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009. 150(9): 604-612

18. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 6; 390(6655): 45-51

19. Irifuku T, Doi S, Sasaki K. Inhibition of H3K9 histone methyltransferase G9a attenuates renal fibrosis and retains klotho expression. Kidney Int 2015; doi: 10.1038/ki.2015.291

20. Sutariya B, Jhonsa D, Saraf MN. TGF-ß: the connecting link between nephropathy and fibrosis. Immunopharmacol Im-munotoxicol 2016; 38(1): 39-49

21. Fang Y, Ginsberg C, Seifert M et al. CKD-Induced Wingless/ Integration1 Inhibitors and Phosphorus Cause the CKD-Mineral and Bone Disorder. JASN 2014; 25(8): 1760-1773

22. Tsujikawa H, Kurotaki Х, Fujimori T et al. Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17 (12): 2393-2403

23. Forster RE, Jurutka PW, Hsieh JC. Vitamin D receptor controls expression of the anti-aging klotho gene in mouse and human renal cells. Biochem Biophys Res Commun 2011; 28; 414(3): 557-562

24. De Borst MH, Vervloet MG, Ter Wee PM, Navis G. Cross talk between the renin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-23-klotho in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22(9): 1603-1609

25. Spichtig D, Zhang H, Mohebbi N. Renal expression of FGF23 and peripheral resistance to elevated FGF23 in rodent models of polycystic kidney disease. Kidney Int 2014; 85(6): 1340-1350

26. Rhee Y et al. Parathyroid hormone receptor signaling in osteocytes increases the expression of fibroblast growth factor-23 in vitro and in vivo. Bone 2011; 49: 636-643

27. Lavi-Moshayoff V, Wasserman G, Meir T et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299: F882-F889

28. Lypez I, RodrHguez-Ortiz ME, AlmadMn Y et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor 23 in vivo. Kidney Int 2011; 80 (5): 475-482

29. Добронравов ВА, Богданова ЕО, Семенова НЮ и др. Почечная экспрессия белка aKlotho, фактор роста фибробластов 23 и паратиреоидный гормон при экспериментальном моделировании ранних стадий хронического повреждения почек. Нефрология 2014; 18(2): 72-78 [Dobronravov VA, Bogdanova EO, Semenova NJu i dr. Pochechnaja ehkspressija belka aKlotho faktor rosta fibroblastov 23 i paratireoidnyj gormon pri ehksperimental’nom modelirovanii rannih stadij hronicheskogo povrezhdenija pochek. Nefrologija 2014; 18(2): 72-78]

30. Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005; 187 (3): 311-325

31. Silver J, Naveh-Many T. FGF-23 and secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology 2013; 9: 641-649

32. Pellicelli M, Taheri M, St-Louis M. PTHrP(1-34)-mediated repression of the PHEX gene in osteoblastic cells involves the transcriptional repressor E4BP4. J Cell Physiol 2012; 227(6): 2378-2387

33. Rowe PSN. The chicken or the egg: PHEX, FGF23 and SIBLINGs unscrambled. Cell Biochem Funct 2012; 30(5): 355-375

34. David V, Martin A, Hedge AM. ASARM peptides: PHEX-dependent and -independent regulation of serum phosphate. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300(3): 783-791