Preview

Нефрология

Расширенный поиск

РАСШИРЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИХ ДИАЛИЗИРУЮЩИХ РАСТВОРОВ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24

Полный текст:

Аннотация

Сукцинат является метаболитом гипоксического стресс-сигнала. Попадая в организм больного из диализирующего раствора во время сеанса гемодиализа, сукцинат ингибирует пролилгидроксилазы, что приводит к стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), и к развертыванию многочисленных HIF-опосредованных эффектов. Применение сукцинатсодержащих диализирующих растворов можно рассматривать как псевдогипоксическое прекондиционирование, оказывающее благоприятное действие на ряд клинико-биохимических показателей пациентов. 

Для цитирования:


Голубев Р.В., Смирнов А.В. РАСШИРЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИХ ДИАЛИЗИРУЮЩИХ РАСТВОРОВ. Нефрология. 2017;21(1):19-24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24

For citation:


Golubev R.V., Smirnov A.V. EXPANDING THE FRONTIERS OF SUCCINATE-CONTAINING DIALYSATE’S EFFECTS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):19-24. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24

Опубликованная в данном номере журнала «Нефрология» статья Матеуса де Кастро Фонсеки и соавт. «GPR91: расширение представлений о ме­таболитах цикла Кребса» является лаконичным, но достаточно полным обзором современных зна­ний об эффектах стимуляции сукцинатом рецеп­торов GPR91 и, безусловно, заслуживает внима­ния читателя. Однако физиологические функции сукцината далеко не ограничиваются ролью ли­ганда GPR91. Поэтому кажется целесообразным дополнить картину сведениями о других биологи­ческих процессах, в которых важную роль играет сукцинат, тем более что на протяжении последних лет в НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. И.П. Пав­лова были проведены ряд исследований, касаю­щихся применения сукцинатсодержащих диализирующих растворов у больных на хроническом гемодиализе. Некоторые результаты, полученные нами, могут послужить практическим подтверж­дением экспериментальных данных из литератур­ных источников. Ввиду того, что многие аспекты биохимического действия сукцината были рас­смотрены в наших предыдущих публикациях [1­5], в этом сообщении хотелось бы прежде всего остановиться на взаимоотношениях сукцината и фактора, индуцируемого гипоксией.

В соответствии с современными представления­ми, сукцинат является метаболитом стресс-сигнала, в первую очередь - гипоксического [6-8]. Схема биохимических процессов, приводящих к увели­чению продукции сукцината в условиях гипоксии, представлена в статье де Кастро Фонсеки и соавт. Данный механизм адаптации клеток к гипоксии является, по всей видимости, эволюционно древним и присутствует, к примеру, в гетеротрофных тка­нях растений, где при недостатке кислорода также происходит альтернативный приток метаболитов в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса), а сам цикл претерпевает бифуркацию на «восстано­вительную» и «окислительную» части [9].

К этому необходимо добавить, что в организ­ме человека и животных увеличение продукции сукцината в митохондриях в условиях гипоксии, вероятно, обусловлено не только частичным об­ращением ЦТК и неферментативным декарбоксилированием α-кетоглутарата, но и активиза­цией части цикла Кребса в «прямом» направле­нии, а именно, стимуляцией ферментативного превращения α-кетоглутарата в сукцинат. Как справедливо указано в статье де Кастро Фонсе­ки, при недостатке кислорода возникает дефицит окисленного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), необходимого для целого ряда ключевых биохимических процессов, в том числе, для функ­ционирования ЦТК [10]. Однако в этих условиях α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс может производить сукцинил-КоА, используя НАД+ , который образуется в результате превращения ок- салацетата в малат (см. схему обращения цикла Кребса в статье Фонсеки), а также генерируется митохондриальными ферментами из группы диафораз [6, 11]. Далее сукцинил-КоА-лигаза ката­лизирует реакцию, в которой из сукцинил-КоА и АДФ (или ГДФ) образуется АТФ (ГТФ), сукцинат и КоАSH (так называемое субстратное фосфори- лирование). Данный процесс частично компенси­рует торможение окислительного фосфорилиро- вания, обеспечивая потребности митохондрии в АТФ в условиях гипоксии [6, 11].

Вышеуказанные предположения отчасти ги­потетичны, однако важно подчеркнуть, что к на­стоящему времени общепринятым стало понятие того, что структура и функционирование цикла Кребса не являются жестко запрограммирован­ными, но могут существенно модулироваться для приспособления к меняющимся метаболическим потребностям.

В организме животных и человека появились дополнительные сукцинат-зависимые механизмы приспособления к стрессу. Сукцинат участвует в ответе на гипоксическое воздействие путем акти­вации GPR91, чему и посвящена статья де Кастро Фонсеки. Но не менее важным механизмом явля­ется стабилизация сукцинатом фактора, индуци­руемого гипоксией (HIF).

HIF - гетеродимер, состоящий из субъединиц HIFa (существуют изоформы HIF-1a, -2α и -3α, несколько различающиеся по структуре и функ­циям) и HIFβ [12,13]. В условиях нормоксии HIFg быстро инактивируется ферментами из группы пролилгидроксилаз (prolyl hydroxylase domains,

PHDs), из которых в тканях организма человека наиболее широко представлена изоформа PHD2. Гидроксилирование HIFα требует присутствия кислорода и α-кетоглутарата; при этом проис­ходит образование СО2 и сукцината. Гидроксилированный HIFa связывается с убиквитиновым комплексом фон Гиппеля-Линдау (pVHL-E3- убиквитинлигаза) и далее подвергается протеасомальной деградации [12-14].

При недостатке кислорода замедляется захват HIFa убиквитинлигазой, в результате чего содер­жание HIFa в клетке возрастает. HIFa поступает в ядро клетки, где связывается с субъединицей HIFβ. Данный димер активирует целый ряд (по некоторым данным, более тысячи) генов, ответ­ственных за продукцию сосудистых факторов роста (VEGF) и ангиогенез, метаболизм глюкозы, пролиферацию эритроцитов и других клеток [6, 8]. Так, HIF активирует гликолиз, индуцируя гены, кодирующие транспортеры глюкозы (GLUT1, GLUT3), апрегулирует лактатдегидрогеназу А, которая конвертирует пируват в лактат и регене­рирует NAD+ , необходимый для гликолиза, а так­же монокарбоксилатный транспортер 4 (MCT4), переносящий лактат за пределы клетки [14, 15].

HIF ингибирует пируватдегидрогеназу, замед­ляя тем самым конверсию пирувата в ацетил-КоА и увеличивая шунтирование пирувата из клетки. Вследствие этого происходит подавление цик­ла Кребса и окислительного фосфорилирования. [14]. Снижение интенсивности митохондриально­го дыхания понижает потребности митохондрий в кислороде и уменьшает образование активных форм кислорода (АФК), которые могут оказывать повреждающее действие на клеточные структуры.

Активация HIF приводит к торможению липолиза и, соответственно, к ограничению утилизации свободных жирных кислот [14]. При гликолизе на синтез одной молекулы АТФ расходуется на 35­-40% меньше кислорода, чем при окислении жир­ных кислот, поэтому в условиях гипоксии предпо­чтительным является процесс окисления глюкозы [16, 17]. Аналогичный механизм действия имеет из­вестный препарат триметазидин из группы p-FOX- ингибиторов, который тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях, блокируя фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу, что сопровождается отно­сительным возрастанием роли гликолиза в миокар­де с соответственным увеличением эффективности синтеза АТФ и одновременным уменьшением об­разования свободных радикалов [3, 18, 19].

HIF увеличивает экспрессию цитохрома b (DcytB), восстанавливающего трехвалентное же­лезо до двухвалентного, и транспортера дивалент­ных ионов металлов (DMT1), усиливая тем самым всасывание железа в кишечнике [20, 21].

 

Схема взаимодействия сукцината и фактора, индуцируемого гипоксией (HIF). Повышение содержания сукцината в цитоплазме, вызванное гипоксией или экзогенным поступлением сукцината, по механизму обратной связи ингибирует пролилгидроксилазы, препятствуя гидроксилированию и последующей деградации HIF. Стабилизация и накопление HIF приводят к развертыванию указанных на рисунке эффектов.

 

Кофактором PHD2 является α-кетоглутарат. В ходе реакции гидроксилирования HIFa происхо­дит, как было указано выше, образование сукцината в результате окисления и декарбоксилирования α-кетоглутарата. Сукцинат по механизму обратной связи ингибирует пролилгидроксилазы, способ­ствуя стабилизации HIF [12]. Таким образом, по­вышение концентрации сукцината в тканях, в том числе за счет его экзогенного поступления, приво­дит к развертыванию всех многочисленных эффек­тов, обусловленных HIF (рисунок). Подтвержде­нием этого могут послужить полученные нами ре­зультаты. Так, во всех проведенных исследовани­ях, посвященных изучению эффектов применения сукцинатсодержащих диализирующих растворов (СДР), было отмечено достоверное, хотя и умерен­ное, повышение концентрации гемоглобина в кро­ви пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом, а также гипохолестеринемический эффект [1-4]. Имеющий большое клиническое зна­чение для этой группы пациентов гипонатриемический эффект СДР, как нам представляется, также может быть HIF-опосредованным. В организме че­ловека значительные количества натрия депониру­ются в соединительной ткани (преимущественно, в интерстиции кожи) путем связывания с глюкозоаминогликанами [22-24].

Стабилизация сукцинатом HIF приводит к ак­тивации ангиогенеза, в том числе, новообразова­нию лимфатических капилляров в интерстиции, что способствует выведению натрия из интерсти­циального депо в кровоток и улучшает эквилибра­цию натрия в крови и межклеточной жидкости во время сеанса гемодиализа [4, 23, 24].

Помимо этого, применение СДР можно рас­сматривать как своего рода гипоксическое или, точнее, псевдогипоксическое прекондиционирование. Около 30 лет назад было показано, что ко­роткие повторные эпизоды гипоксии уменьшают клеточный ответ на недостаток кислорода и ока­зывают протективное в отношении последующих эпизодов ишемии действие на миокард и головной мозг [25, 26]. Различные методики гипоксического прекондиционирования (гипобарическое, нормо­барическое, гипоксическое) широко используются, в частности, в спортивной медицине [27]. Данный феномен хорошо укладывается в рамки одного из базовых принципов физиологии - гормезиса, под которым понимают стимулирующее влияние ма­лых доз различных стрессорных факторов при на­личии ингибирующего эффекта в высоких дозах [28]. Наиболее известный пример гормезиса - по­зитивное действие малых доз радиации (радоно­вые ванны и проч.), в то время как высокие дозы вызывают лучевую болезнь. Одним из ключевых механизмов реализации протективного действия гипоксического прекондиционирования считают активацию HIF. При этом существует предположе­ние, что ответ на длительную гипоксию отличается от такового при кратковременной преходящей ги­поксии, поскольку в этих двух ситуациях индуци­руются разные наборы генов [29].

Таким образом, необходимыми условиями для проявления защитного эффекта являются кратков­ременность и повторность эпизодов гипоксии, т.е. чередование состояний гипоксии и реоксигенации, а также надлежащая (не низкая и не чрезмер­ная) интенсивность воздействия [27]. Эти усло­вия соблюдаются при использовании СДР, когда больной подвергается воздействию умеренных доз сукцината (по нашим данным, за сеанс гемо­диализа в кровоток поступает в среднем около 1 г сукцината [5]) три раза в неделю по 4-5 ч во время сеансов гемодиализа. Феномен гипоксического прекондиционирования может дополнять описан­ные нами ранее механизмы противоишемическо- го (уменьшение суммарной длительности эпизо­дов депрессии сегмента ST по данным 24-часово­го кардиомониторирования) и антиаритмического действия СДР [1, 2, 5].

Необходимо также помнить, что одни и те же молекулярные механизмы могут обусловливать как защитные, так и патогенные эффекты. Так, в настоящее время продолжаются клинические ис­следования нового класса противоанемических лекарственных препаратов (роксадустат, дапродустат, молидустат и др.), механизм действия кото­рых основан на стабилизации HIF [8]. Уже полу­ченные данные не только показали эффективность этих препаратов в отношении коррекции анемии, но и продемонстрировали ряд прогнозируемых преимуществ, таких как улучшение биодоступ­ности железа и положительное влияние на липид­ный профиль, перед используемыми с этой целью другими медикаментозными средствами [13, 30, 31]. В то же самое время проходят испытания ин­гибиторы HIF уже в качестве противоопухолевых препаратов, поскольку HIF-зависимые механизмы принимают непосредственное участие в процес­сах канцерогенеза и метастазирования злокаче­ственных опухолей [32, 33].

Молекулярные механизмы, лежащие в основе гипоксического прекондиционирования, во мно­гом соответствуют имеющим место при синдро­ме обструктивного ночного апноэ, который четко ассоциирован с развитием сердечно-сосудистой патологии [29, 34].

Сукцинат, накопившийся в клетке во время эпизода ишемии, в условиях реоксигенации по­сле восстановления перфузии активно окисля­ется с образованием большого количества АФК. «Взрывная» продукция АФК митохондриями счи­тается одним из основных патогенных факторов ишемическо-реперфузионного повреждения [35]. Негативные последствия оксидативного стресса хорошо известны, однако само по себе повышение образования АФК не является его синонимом. В соответствии с современными представлениями, оксидативный стресс - не просто отклонение от нейтрального баланса между продукцией и ути­лизацией АФК. Концепция оксидативного стресса на сегодняшний день обязательно включает в себя дополнительные сведения о преимущественной локализации АФК (субклеточной или тканевой), химической природе АФК (свободнорадикальные или нерадикальные, такие как перекись водорода, гипохлорит, пероксинитрит и др.), данные о кине­тике образования и деградации АФК [36]. Состоя­ние восстановительного стресса, могущее возни­кать в том числе и при гипоксии, не менее (а воз­можно, и более) опасно для организма, чем оксидативный стресс [37]. АФК являются естественными и необходимыми сигнальными метаболитами орга­низма [38]. К примеру, показано, что при гипоксии митохондрии - один из главных источников АФК в организме - образуют кластер вблизи ядра; при этом содержание АФК в ядре увеличивается, что является необходимым условием для связывания HIF1a с VEGF-промоутером и экспрессии VEGF [39]. Физические упражнения являются зачастую недооцениваемым, но доказанно эффективным ме­тодом профилактики и лечения десятков болезней [40]. Так, регулярные физические нагрузки сни­жают резистентность к инсулину и увеличивают продолжительность жизни больных с сахарным диабетом 2-го типа, несмотря на то, что при физи­ческих упражнениях происходит усиленная выра­ботка АФК [28]. Более того, назначение антиокси­дантов ослабляет или даже полностью исключает этот протективный эффект [41]. Таким образом, кратковременное увеличение продукции АФК за счет окисления накопившегося во время эпизода ишемии сукцината может являться не только не­избежной платой за выживание клеток в условиях гипоксии, но и адаптационным механизмом.

Сукцинат (точнее, сукцинил-КоА) принимает активное участие в процессах посттрансляционной модификации белков (реакции сукцинили- рования). Сукцинилирование нужно отличать от сукцинирования, т.е. образования 2-сукциноцистеина из цистеина и фумарата. Образующаяся при этом тиоэфирная связь является весьма ста­бильной в отличие от обратимых реакций сук- цинилирования и ацетилирования по лизиновым остаткам белков [42]. Биологические и клиниче­ские эффекты сукцинилирования протеинов нахо­дятся в стадии изучения. Имеющиеся на данный момент свидетельства неоднозначны: с одной стороны, высокий уровень сукцинилирования обнаружен в раковых клетках [6, 43], с другой - выявлено гипосукцинилирование протеинов в различных тканях головного мозга при болезни Альцгеймера [44]. По-видимому, можно провести аналогию с более хорошо изученным феноменом ацетилирования белков, за счет которого регули­руется множество процессов в клетках, в том чис­ле, экспрессия генов, и сукцинилирование также является важным регуляторным механизмом. Об этом свидетельствует, например, то, что уровень сукцинилирования, также как и ацетилирования, контролирует фермент из группы гистоновых деацетилаз - сиртуин 5, а также широкая распро­страненность сукцинилирования: по имеющимся данным, сукцинилировано около 25% митохон­дриальных белков в клетках животных [45].

Таким образом, сукцинат - не только лиганд GPR91. Сукцинат-зависимый ответ на гипоксию реализуется с помощью целого ряда биохимических процессов. Сукцинат - стабилизатор фактора, инду­цируемого гипоксией. Сукцинат - субстрат сукцинатдегидрогеназы, одного из ключевых ферментов цикла Кребса и компонента дыхательной цепи ми­тохондрий, и продукт реакции субстратного фосфо- рилирования. Тем самым сукцинат является непо­средственным участником процессов синтеза АТФ, продукции активных форм кислорода, ана- и катаплероза. Множественность биологических функций и общность молекулярных механизмов, обеспечи­вающих положительные и негативные эффекты сукцината, обусловливает необходимость учета воз­можных неблагоприятных последствий при исполь­зовании сукцината в качестве лекарственного сред­ства. Краеугольный камень успешного медикамен­тозного лечения - дать нужное лекарство в нужной дозе в нужное время. Это в полной мере относится и к сукцинатсодержащим растворам для гемодиализа, причем в последнем случае количество сукцината, поступающее в организм за конкретный промежу­ток времени, определяется главным образом факто­ром диффузии через диализную мембрану.

Об авторах

Р. В. Голубев
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Голубев Роман Владимирович, кандидат медицинских наук, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория почечной недостаточности, зав. лабораторией. 

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.



А. В. Смирнов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Смирнов Алексей Владимирович, Научноисследовательский институт нефрологии, директор. П. Павлова.  

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.



Список литературы

1. Cмирнов АВ, Нестерова ОБ, Голубев РВ и др. Кардиопротективные эффекты сукцинатсодержащего диализирующего раствора. Нефрология 2012; 16(2): 69-78 [Smirnov AV, Nesterova OB, Golubev RV i dr. Kardioprotektivnye e’ffekty sukcinatsoderzhashhego dializiruyushhego rastvora. Nefrologiya 2012; 16(2): 69-78]

2. Смирнов АВ, Нестерова ОБ, Суглобова ЕД и др. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения больных с терминальной стадией почечной недостаточности с использованием хронического гемодиализа и ацидосукцината. Тер Арх 2013; 85(1): 69-75 [Smirnov AV, Nesterova OB, Suglobova ED i dr. Kliniko-laboratornaya ocenka e’ffektivnosti lecheniya bol’nyh s terminal’noj stadiej pochechnoj nedostatochnosti s ispol’zovaniem hronicheskogo gemodializa i acidosukcinata. Ter Arh 2013; 85(1): 69-75]

3. Смирнов АВ, Нестерова ОБ, Голубев РВ. Янтарная кислота и её применение в медицине. Часть II. Применение янтарной кислоты в медицине. Нефрология 2014; 18(4): 12-24 [Smirnov AV, Nesterova OB, Golubev RV. Yantarnaya kislota i eyo primenenie v medicine. Chast’ II. Primenenie yantarnoj kisloty v medicine. Nefrologiya 2014; 18(4): 12-24]

4. Смирнов АВ, Голубев РВ, Васильев АН и др. Гемодинамические эффекты содержащего сукцинат диализирующего раствора. Тер Арх 2015; 87(6): 56-61. doi: 10.17116/ terarkh201587656-61 [Smirnov AV, Golubev RV, Vasil’ev AN i dr. Gemodinamicheskie e’ffekty soderzhashhego sukcinat dializiruyushhego rastvora. Ter Arh 2015; 87(6): 56-61. doi: 10.17116/terarkh201587656-61]

5. Смирнов АВ, Нестерова ОБ, Голубев РВ, Лазеба ВА. Сукцинатсодержащие диализирующие растворы в практике гемодиализа. Левша, СПб., 2014; 73-82 [Smirnov AV, Nesterova OB, Golubev RV, Lazeba VA. Sukcinatsoderzhashhie dializiruyushhie rastvory v praktike gemodializa. Levsha, SPb, 2014; 73-82]

6. Benit P, Letouze E, Rak M et al. Unsuspected task for an old team: succinate, fumarate and other Krebs cycle acids in metabolic remodeling. Biochim Biophys Acta 2014; 1837(8): 1330-1337. doi: 10.1016/j.bbabio.2014.03.013

7. Glissen J, Jouret F, Pirotte B, Hanson J. Insight into SUCNR1 (GPR91) structure and function. Pharmacol Ther 2016; doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.01.008 [Epub ahead of print]

8. Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis. BBA – Bioenergetics 2016; doi: 10.1016/j.bbabio.2016.03.012 [Epub ahead of print]

9. Antonio C, Papke C, Rocha M et al. Regulation of primary metabolism in response to low oxygen availability as revealed by carbon and nitrogen isotope redistribution. Plant Physiol 2016; 170(1): 43-56. doi: 10.1104/pp.15.00266 10. Titov D, Cracan V, Goodman R et al. Complementation of mitochondrial electron transport chain by manipulation of the NAD+/NADH ratio. Science 2016; 352(6282): 231-235. doi: 10.1126/science.aad4017

10. Kiss G, Konrad C, Pour-Ghaz I et al. Mitochondrial diaphorases as NAD+ donors to segments of the citric acid cycle that support substrate-level phosphorylation yielding ATP during respiratory inhibition. FASEB J 2014; 28(4): 1682-1697. doi: 10.1096/fj.13-243030

11. Qutub A, Popel A. Three autocrine feedback loops determine HIF1α expression in chronic hypoxia. Biochim Biophys Acta 2007; 1773(10): 1511-1525. doi: 10.1016/j.bbamcr.2007.07.004

12. Schmid H, Jelkmann W. Investigational therapies for renal disease-induced anemia. Expert Opin Investig Drugs 2016; doi: 10.1080/13543784.2016.1182981 [Epub ahead of print]

13. Schonenberger M, Kovacs W. Hypoxia signaling pathways: modulators of oxygen-related organelles. Front Cell Dev Biol 2015; 3: 42. doi: 10.3389/fcell.2015.00042

14. Semenza G. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell 2012; 148(3): 399-408. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.021

15. Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev 2005; 85(3): 1093–1129. doi: 10.1152/physrev.00006.2004

16. Ingwall JS. Energy metabolism in heart failure and remodeling. Cardiovasc Res 2009; 81(3): 412-419. doi: 10.1093/cvr/cvn301

17. Тугушева ФА, Куликова АИ, Коношкова РЛ. О влиянии предуктала-20 на ишемию миокарда и показатели липопероксидации в крови больных с хронической почечной недостаточностью, получающих регулярный гемодиализ. Нефрология 1997; 1(2): 73-78 [Tugusheva FA, Kulikova AI, Konoshkova RL. O vliyanii preduktala-20 na ishemiyu miokarda i pokazateli lipoperoksidacii v krovi bol'nyh s hronicheskoj pochechnoj nedostatochnost’yu, poluchayushhih regulyarnyj gemodializ. Nefrologiya 1997; 1(2): 73-78]

18. Zhou X, Chen J. Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure? PLOS One 2014, 9(5), e94660. doi: 10.1371/journal.pone.0094660

19. Anderson E, Xue X, Shah Y. Intestinal hypoxia-inducible factor-2α (HIF-2 α) is critical for efficient erythropoiesis. J Biol Chem 2011; 286(22): 19533-19540. doi: 10.1074/jbc.M111.238667

20. Barrett TD, Palomino HL, Brondstetter TI et al. Prolyl hydroxylase inhibition corrects functional iron deficiency and inflammation-induced anaemia in rats. Br J Pharmacol 2015; 172(16): 4078-4088. doi: 10.1111/bph.13188

21. Titze J, Machnic A. Sodium sensing in the interstitium and relationship to hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19(4): 385-392. doi: 10.1097/MNH.0b013e32833aeb3b

22. Titze J, Dahlmann A, Lerchl K et al. Spooky sodium balance. Kidney Int 2013; 85(4): 759-767. doi: 10.1038/ki.2013.367

23. Titze J, Muller DN, Luft FC. Taking another “look” at sodium. Can J Cardiol 2014; 30(5): 473-475. doi: 10.1016/j.cjca.2014.02.006

24. Murry C, Jennings R, Reimer K. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74(5): 1124–1136. doi: 10.1161/01.CIR.74.5.1124

25. Kitagawa K, Matsumoto M, Tagaya M. et al. «Ischemic tolerance» phenomenon found in the brain. Brain Res 1990; 528(1): 21–24. doi: 10.1016/0006-8993(90)90189-I

26. Rybnikova E, Samoilov M. Cuttent insights into the molecular mechanisms of hypoxic preand postconditioning using hypobaric hypoxia. Front Neurosci 2015; 9: 388. doi: 10.3389/fnins.2015.00388

27. Calabrese V, Cornelius C, Dinkova-Kostova A et al. Cellular stress responses, the hormesis paradigm, and vitagenes: novel targets for therapeutic intervention in neurodegenerative disorders. Antioxid Redox Signal 2010; 13(11): 1763-1811. doi: 10.1089/ars.2009.3074

28. Samaja M, Milano G. Editorial – Hypoxia and reoxygenation: from basic science to bedside. Front Pediatr 2015; 3: 86. doi:10.3389/fped.2015.00086

29. Besarab A, Provenzano R, Hertel J et al. Randomised placebo-controlled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat (FG-4592) to treat anemia in nondialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD) patients. Neprol Dial Transplant 2015; 30(10): 1665-1673. doi: 10.1093/ndt/gfv302

30. Provenzano R, Besarab A, Wright S et al. Roxadustat (FG-4592) versus epoetin alfa for anemia in patients receiving maintenance hemodialysis: a phase 2, randomized, 6to 19-week, open-label, active-comparator, dose-ranging, safety and exploratory efficacy study. AJKD 2016; doi: 10.1053/j.ajkd.2015.12.020 [Epub ahead of print]

31. Lee K, Kim HM. A novel approach to cancer therapy using PX-478 as a HIF-1α inhibitor. Arch Pharm Res 2011; 34(10): 1583-1585. doi: 10.1007/s12272-011-1021-3

32. Hu Y, Liu J, Huang H. Recent agents targeting HIF-1α for cancer therapy. J Cell Biochem 2013; 114(3): 498-509. doi: 10.1002/jcb.24390

33. Ali S, Oni E, Waraich H et al. Systematic review on noninvasive assessment of subclinical cardiovascular disease in obstructive sleep apnea: new kid on the block! Sleep Med Rev 2014; 18(5): 379-381. doi: 10.1016/j.smrv.2014.01.004

34. Chouchani E, Pell V, Gaude E et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature 2014; 515(7527): 431-435. doi:10.1038/nature13909

35. Schmidt H, Stocker R, Vollbracht C et al. Antioxidants in translational medicine. Antioxid Redox Signal 2015; 23(14): 11301143. doi: 10.1089/ars.2015.6393

36. Zhang H, Limphong P, Pieper J et al. Glutathione-dependent reductive stress triggers mitochondrial oxidation and cytotoxicity. FASEB J 2012; 26(4): 1442-1451. doi: 10.1096/fj.11-199869

37. Veal E, Day A, Morgan B. Hydrogen peroxide sensing and signaling. Mol Cell Rev 2007; 26(1): 1-14. doi: 10.1016/j.molcel.2007.03.016

38. Al-Mehdi A-B, Pastukh V, Swiger B et al. Perinuclear mitochondrial clustering creates an oxidant-reach nuclear domain required for hypoxia-induced transcription. Sci Signal 2012; 5(231): ra47. doi: 10.1126/scisignal.2002712

39. Powers S, Smuder A, Kavazis A, Quindry J. Mechanisms of exercise-induced cardioprotection. Physiology(Bethesda) 2014; 29(1):27-38. doi: 10.1152/physiol.00030.2013

40. Ristow M, Zarse K, Oberbach A et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(21): 8665–8670. doi: 10.1073/pnas.0903485106

41. Merkley E, Metz T, Smith R. The succinated proteome. Mass Spectrom Rev 2014; 33(2): 98-109. doi: 10.1002/mas.21382

42. Kuo C-Y, Cheng C-T, Hou P et al. HIF-1-alpha links mitochondrial perturbation to the dynamic acquisition of breаst cancer tumorigenicity. Oncotarget 2016; doi: 10.18632/oncotarget.8570 [Epub ahead of print]

43. Gibson G, Xu H, Chen H-L et al. Alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex-dependent succinilation of proteins in neurons and neuronal cell lines. J Neurochem 2015; 134(1): 8696. doi: 10.1111/jnc.13096

44. McKenna M, Rae C. A new role for α-ketoglutarate dehydrogenase complex: regulating metabolism through posttranslational modification of other enzymes. J Neurochem 2015; 134(1): 3-6. doi: 10.1111/jnc.13150


Для цитирования:


Голубев Р.В., Смирнов А.В. РАСШИРЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИХ ДИАЛИЗИРУЮЩИХ РАСТВОРОВ. Нефрология. 2017;21(1):19-24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24

For citation:


Golubev R.V., Smirnov A.V. EXPANDING THE FRONTIERS OF SUCCINATE-CONTAINING DIALYSATE’S EFFECTS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):19-24. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24

Просмотров: 175


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)