Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФАКТОРОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЕЙ, У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НАЧАЛЬНЫМ СНИЖЕНИЕМ СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-25-33

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ. Оценить факторы гиперкоагуляции у мужчин с начальным снижением скорости клубочковой фильтрации (НССКФ) и метаболическим синдромом (МС) в зависимости от нарушений углеводного обмена (НУО). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 79 мужчин с НССКФ и МС. Рассматривались две группы: основная – пациенты с НССКФ и НУО в составе МС (n=44) и группа сравнения – с НССКФ и МС без НУО (n=35). У всех больных, помимо исследований, необходимых для подтверждения НССКФ и уточнения вида НУО, определены показатели тромбодинамики, содержание в плазме крови концентрации общего тестостерона (ОТ), лептина (Л), адипонектина (А), D-димера (ДД), количества активированных тромбоцитов (CD41+CD62P+) (КАТ), PAI-1, гомоцистеина (Г) с изучением генетических полиморфизмов, ассоциированных с гипергомоцистеинемией (ГГЦ). РЕЗУЛЬТАТЫ. Гипергомоцистеинемия у мужчин при МС и НССКФ в 90% случаев была ассоциирована с наличием генетических дефектов в ферментативных системах, регулирующих обмен данной аминокислоты. У пациентов основной группы по сравнению с больными без НУО выявлены более высокие значения плотности фибринового сгустка, PAI-1 и Л, а также более низкие значения ОТ. В группе мужчин с НУО в составе МС и НССКФ выявлены положительные корреляционные связи между КАТ и глюкозой натощак (Rs=0,4; р<0,05), КАТ и постпрандиальной глюкозой (Rs=0,5; р<0,05), PAI-1 и А (Rs=0,4; р<0,05), PAI-1 и Л (Rs=0,4; р<0,05), Г и MCH (Rs=0,5; р<0,05), Г и плотностью сгустка (Rs=0,5; р<0,05), инсулином и PAI-1 (Rs=0,4; р<0,05), А и плотностью сгустка (Rs=0,4; р<0,05), гемоглобином и скоростью роста сгустка (Rs=0,4; р<0,05), RDW и ДД (Rs=0,4; р<0,05), RDW и плотностью сгустка (Rs=0,6; р<0,05); отрицательная связь – между глюкозой натощак и А (Rs= –0,4; р<0,05). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. НУО у мужчин с МС и НССКФ ассоциированы с прокоагулянтным статусом через прямое и опосредованное влияние на факторы гиперкоагуляции. Роль адипонектина в тромбогенезе у этих пациентов неоднозначна, что требует дальнейших исследований.

Для цитирования:


Худякова Н.В., Беззубова Т.Г., Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н., Смирнов В.В., Иванов Н.В. ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФАКТОРОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЕЙ, У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НАЧАЛЬНЫМ СНИЖЕНИЕМ СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ. Нефрология. 2017;21(1):25-33. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-25-33

For citation:


Hudiakova N.V., Bezzubova T.G., Pchelin I.Y., Shishkin A.N., Smirnov V.V., Ivanov N.V. ASSESSMENT OF HEMOSTASIS SYSTEM AND FACTORS ASSOCIATED WITH HYPERCOAGULATION IN MEN WITH METABOLIC SYNDROME AND INITIAL DECREASE OF GLOMERULAR FILTRATION RATE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):25-33. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-25-33

ВВЕДЕНИЕ

Взаимосвязь компонентов метаболического синдрома (МС) с риском тромботических ослож­нений не вызывает сомнений [1-3]. С одной сто­роны, его составляющие способствуют развитию изменений в системе гемостаза, с другой - ряд факторов гиперкоагуляции ассоциированы с про­грессирующей дисфункцией почек, нередко на­блюдаемой у этих пациентов [4, 5]. Важную роль также играют гендерные особенности метаболи­ческих нарушений и изменений системы гемоста­за при сниженной скорости клубочковой фильтра­ции. В ряде исследований были выявлены кор­реляционные связи между гемодинамическими, метаболическими, гормональными факторами и активацией тромбообразования у мужчин с МС и нарушенной функцией почек [3, 7, 8]. Изменения в системе гемостаза являются одним из наиболее значимых звеньев в патогенезе сосудистых ката­строф, однако влияние отдельных составляющих МС, в частности, ранних изменений в обмене углеводов, на тромбообразование у пациентов с начальным снижением почечной функции ис­следовано недостаточно. Целью настоящей рабо­ты являлось изучение факторов, ассоциирован­ных с гиперкоагуляцией, у мужчин с начальным снижением скорости клубочковой фильтрации (НССКФ) и МС в зависимости от наличия в его составе нарушений углеводного обмена.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 79 мужчин с НССКФ и МС. МС диагностировался в соответ­ствии с критериями Международной федерации диабета (2009) [9]. Критериями исключения были тяжелые соматические заболевания - печеночная, сердечная, дыхательная недостаточность, указа­ния на наличие в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, онкологических заболеваний, сахарного диабета по критериям ВОЗ, нарушения функции щито­видной железы, первичная семейная гиперхолестеринемия, симптоматические артериальные гипертензии, первичные нефропатии, пациенты, получающие одну из групп лекарственных препа­ратов: статины, сахароснижающие препараты, антиагреганты, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Пациенты были разделены на 2 группы: основ­ная - больные с НССКФ и МС с изменениями в углеводном обмене (гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к углеводам) (n=44) и группа сравнения - больные с НССКФ и МС без нарушений углеводного обмена (n=35). Клиниче­ские характеристики пациентов представлены в табл. 1.

У всех больных методом иммуноферментно- го анализа определяли суточную экскрецию аль­бумина с мочой, оценивали уровень креатинина в крови. СКФ рассчитывали по формуле CKD- EPI. Степень снижения СКФ определяли в соот­ветствии с Национальными рекомендациями по хронической болезни почек (ХБП) [4]. Уровень глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (постпрандиальная гликемия) определяли глюкозооксидазным методом. Сывороточные концен­трации С-пептида (референсные значения - 0,3­1,3 пмоль/л) и инсулина (3-25 мМЕ/л) оценивали строго натощак. Исследования проводили на иммунохемилюминисцентном анализаторе «Инте­гра» фирмы «Roche» (Швейцария). Для опреде­ления инсулинорезистентности был использо­ван расчетный метод оценки гомеостатического индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR). НОМА-IR = (инсулин натощак мМЕ/л*глюкоза натощак ммоль/л)/22,5). Нормальным считали НОМА-Ш<2,0. Методом ИФА определяли уров­ни гликированного гемоглобина (4-6,0%), лепти- на (2-5,6 нг/мл) и адипонектина (4-16 мкг/мл). Уровень общего тестостерона (7-28 нмоль/л) оце­нивали с помощью стандартизованной методики прямого конкурентного иммунохемилюминес- центного анализа на автоматическом анализаторе «ACS-180» («Bayer», США). Клинический анализ крови выполнялся на гематологическом анали­заторе «Микрос 60 ОТ» (Франция). Количество активированных тромбоцитов (CD41+CD62P+) оценивалось методом проточной цитометрии на проточном цитофлуориметре «FACS Canto II» («Bacton Dickenson», США), референсные зна­чения - 4-10%. Всем пациентам была проведена интегральная оценка плазменного гемостаза ме­тодом тромбодинамики, который основан на ви­деомикроскопии фибринового сгустка, растуще­го от имитированной поврежденной сосудистой стенки. Оценивали следующие параметры: ско­рость роста сгустка (20-29 мкм/мин), задержка роста сгустка (0,6-1,5 мин), начальная скорость роста сгустка (38-56 мкм/мин), стационарная скорость роста сгустка (20-29 мкм/мин), размер сгустка через 30 мин (800-1200 мкм), плотность сгустка (15000-32000 усл.ед), появление спонтан­ных сгустков (в норме отсутствуют). Гомоцистеин определяли иммунохимическим методом (5­12 мкмоль/л), D-димер - при помощи латекс-теста (0-225 мг/мл), ингибитор активатора плазминоге- на (PAI-1) - с использованием микропланшетной методики (7-43 нг/мл).

 

Таблица 1

Основные клинические характеристики обследованных больных

Параметр  Основная группа
(n=44) 
Группа сравнения
(n=35) 
Возраст, лет 65,1±1,4 67,0±1,5
Индекс массы тела
(ИМТ), кг/м2
30,1±0,8 25,6±0,70*
Окружность талии
(ОТ), см
100,4±1,7 96,6±2,5

p<0,01.

 

 

Таблица 2

Данные лабораторного обследования пациентов

Параметр

Основная группа (n=44)

Группа сравнения (n=35)

Глюкоза натощак, ммоль/л

5,97±0,10

4,69±0,10**

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л

7,46±0,40

5,50±0,20**

Инсулин натощак, мМЕ/л,

10,67±0,90

5,72±0,50**

С-пептид натощак, пмоль/л

1,14±0,10

0,69±0,01**

Гликированный гемоглобин,%

5,97±0,10

4,69±0,10**

Индекс НОМА-IR

2,83±0,50

1,19±0,20**

Лептин, нг/мл

13,56±1,40

8,95±1,60**

Адипонектин, мкг/мл

11,53±0,70

12,06±0,80

Тестостерон общий, нмоль/л

11,54±0,70

14,50±1,10*

СКФ CKD-EPI, мл/мин

84,52±2,70

83,91±2,51

Креатинин, мкмоль/л

83,39±3,12

80,91±2,80

Гомоцистеин, мкмоль/л

15,85±1,10

14,99±1,30

D-димер, нг/мл

217,34±26,90

219,38±31,70

Количество активированных тромбоцитов (CD41+CD62P+), %

7,91±0,70

7,85±0,63

PAI-1, нг/мл

78,78±13,00

43,66±4,00**

Скорость роста сгустка, мкм/мин

53,84±2,91

61,81±5,80

Задержка роста сгустка, мин

1,00±0,10

0,95±0,10

Начальная скорость роста сгустка, мкм/мин

60,17±1,90

64,77±2,60

Размер сгустка через 30 мин, мкм

557±172

344±181

Плотность сгустка, у.е.

28012±1013

25209,15±1176,90*

Стационарная скорость роста сгустка, мкм/мин

24,91±5,60

16,9±6,20

Появление спонтанных сгустков, мин

14,38±2,00

16,42±1,70

Эритроциты,1012

4,58±0,10

4,42±0,10

Гемоглобин, г/л

176,2±37,80

129,07±3,80

НСТ, %

43,81±1,00

41,67±1,08

MСV, фл

91,09±0,90

88,39±2,00

MCH, пг

30,33±0,30

29,38±0,84

MCHC, г/л

333,19±1,40

332,14±2,30

RDW, %

13,90±0,20

14,41±0,50

PLT, 109

216,44±12,55

213,73±0,32

MPV, фл

9,40±0,30

9,06±0,30

Суточная альбуминурия, мг

38,76±7,00

31,54±18,65

* p<0,05;** p<0,01.

Молекулярно-генетический анализ аллельных полиморфизмов, ассоциированных с нарушением обмена гомоцистеина, проводился методом поли­меразной цепной реакции в режиме «реального времени» с использованием стандартизованных комплектов реагентов для определения генетиче­ских полиморфизмов производства НПО «ДНК- технологии».

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных статистических программ «SPSS, ver. 20» (США) и программы «Microsoft Excel, ver. 14.0» (США). Результа­ты исследования представлены в виде средней арифметической±ошибка средней с указанием доверительного интервала при заданной вероят­ности. Межгрупповые различия по количествен­ным показателям оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Силу и направленность взаимос­вязи между признаками определяли путём вычис­ления коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Критический уровень достоверности нулевой ста­тистической гипотезы принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средние значения лабораторных показателей пациентов основной и контрольной групп пред­ставлены в табл. 2.

Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту и функции почек, но при этом имели различные метаболические профили.

Определена высокая частота гипергомоцистеинемии (ГГЦ) у мужчин с МС. Так, из 79 об­следованных пациентов повышенный уровень го- моцистеина в крови выявляли у 82,3% (у 84,1% в основной группе и у 80,0% в группе сравнения). Значимых межгрупповых различий по уровню данной аминокислоты в плазме крови выявлено не было. 33 пациентам проведена генодиагности­ка полиморфизмов, ассоциированных с ГГЦ. У пациентов с МС генетические аномалии выявля­лись в 90% случаев (30 человек) в виде мутации генов метионин синтетазы редуктазы MTRR, по­лиморфизм A66G (гетерозиготное состояние - 16 человек, гомозиготное - 7), метионин синтетазы MTR, полиморфизм A2756G (гетерозиготное со­стояние - 14 человек, гомозиготное - 0), 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR, поли­морфизм С677Т (гетерозиготное состояние - 14 человек, гомозиготное - 3), 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR, полиморфизм А1298С (гетерозиготное состояние - 7 человек, гомозиготное - 3).

При метаболических нарушениях ГГЦ, обу­словленная наличием одной точечной мутации, встречалась в 23% случаев, сочетанием двух - в 43%, трех - в 17%, четырех - в 17%. При оценке уровня гомоцистеина в крови в зависимости от количества полиморфизмов значимых различий выявлено не было. В основной группе уровень гомоцистеина имел положительные корреляцион­ные связи средней силы с MCH (Rs=0,5; p<0,05) и плотностью сгустка (Rs=0,5; p<0,05).

При проведении интегральной оценки плаз­менного гемостаза у пациентов основной груп­пы выявлена более высокая плотность сгустка по сравнению с больными контрольной группы: 28 012±1013 и 25 209±1176 усл. ед., соответствен­но (р<0,05). Среди других параметров, ассоции­рованных с гиперкоагуляцией, оценивали уров­ни PAI-1, D-димера, количество активированных тромбоцитов (CD41+CD62P+). Статистически значимые различия выявлены по уровню PAI-1. У пациентов с нарушениями углеводного обме­на: данный показатель был выше, чем у больных контрольной группы: 78,78±13,00 и 43,66±4,00 нг/ мл (р<0,01). В основной группе обнаружены по­ложительные корреляционные взаимосвязи сред­ней силы между количеством активированных тромбоцитов (CD41+CD62P+) и глюкозой плазмы крови натощак (Rs=0,4; p<0,05), количеством ак­тивированных тромбоцитов и постпрандиальной гликемией (Rs=0,5; p<0,05), PAI-1 и адипонекти- ном (Rs=0,4; p<0,05), PAI-1 и лептином (Rs=0,4; p<0,05). В группе мужчин с МС и НССКФ без на­рушений углеводного обмена обнаружены лишь симбатные зависимости PAI-1 с С-пептидом (Rs=0,4; p<0,05) и лептином (Rs=0,4; p<0,05).

При оценке параметров углеводного обмена выявлены закономерные межгрупповые различия (см. табл. 2).

В основной группе выявлены положительные корреляционные связи между глюкозой крови на­тощак и лептином (Rs=0,4; p<0,05), инсулином и лептином (Rs=0,4; p<0,05), инсулином и PAI-1 (Rs=0,4; p<0,05), отрицательные - между глюко­зой крови натощак и адипонектином (Rs=-0,4; p<0,05). В группе мужчин с МС и НССКФ без нарушений углеводного обмена наблюдались по­ложительные связи между инсулином и лептином (Rs=0,5; p<0,05), инсулином и количеством эри­троцитов в крови (Rs=0,6; p<0,05), С-пептидом и лептином (Rs=0,4; p<0,05), С-пептидом и количе­ством эритроцитов (Rs=0,7; p<0,05), С-пептидом и PAI-1 (Rs=0,4; p<0,05); отрицательная корреля­ционная связь - между инсулином и задержкой скорости сгустка (Rs=-0,4; p<0,05).

При оценке уровней адипокинов выявлены статистически значимые межгрупповые различия. Концентрация лептина в основной группе была выше, чем в контрольной группе: 13,56±1,40 и 8,95±1,60 нг/мл соответственно (р<0,01). В основ­ной группе выявлена положительная корреляци­онная связь между адипонектином и плотностью сгустка (Rs=0,4; p<0,05). В контрольной группе уровень адипонектина положительно коррелиро­вал как с плотностью сгустка (Rs=0,6; p<0,05), так и с задержкой скорости сгустка (Rs=0,6; p<0,05).

Уровень общего тестостерона у пациентов с НССКФ и МС вне зависимости от наличия в его составе НУО был в пределах референтных значе­ний, однако в основной группе отмечаются досто­верно более низкие значения данного полового стероида по сравнению с пациентами контроль­ной группы: 11,54±0,70 и 14,50±1,10 нмоль/л со­ответственно (р<0,05). Вне зависимости от на­личия нарушений углеводного обмена у больных с МС при НССКФ выявляли одинаковой силы положительную корреляционную взаимосвязь между концентрацией общего тестостерона и стационарной скоростью роста сгустка (Rs=0,4; p<0,05).

В отношении показателей красной крови зна­чимых межгрупповых различий не обнаружено. В основной группе выявлена положительная кор­реляционная взаимосвязь между гемоглобином и скоростью роста сгустка (Rs=0,4; p<0,05). Также в этой группе наблюдалась положительная корреля­ция RDW с D-димером (Rs=0,4; p<0,05) и плотно­стью сгустка (Rs=0,6; p<0,05).

В группе мужчин с НССКФ и МС без наруше­ний углеводного обмена выявлена взаимосвязь гематокрита с появлением спонтанных сгуст­ков (Rs=0,5; p<0,05) и скоростью роста сгустка (Rs=0,5; p<0,05).

Значимых межгрупповых различий по уровню креатинина, СКФ и альбуминурии обнаружено не было, однако у мужчин с НССКФ и МС без на­рушений углеводного обмена концентрация креатинина положительно коррелировала с уровнями адипонектина (Rs=0,4; p<0,05) и гомоцистеина (Rs=0,4; p<0,05)

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе проведенного исследования мы оцени­вали состояние гемостаза и влияние факторов, ассоциированных с протромбогенными измене­ниями, у мужчин с МС при НССКФ. Согласно результатам экспериментальных работ, гиперго- моцистеинемия в сочетании с метаболическими нарушениями вносит значительный вклад в раз­витие тромботических ангиопатий [5, 10]. Дан­ные мировой литературы и полученные нами данные указывают на высокую частоту наруше­ний обмена гомоцистеина при сочетании МС и НССКФ [11-13]. Это можно лишь отчасти связать со снижением почечного клиренса гомоцистеина, недостаточным поступлением и/или усвоением витаминов группы В, побочными эффектами ле­карственной терапии в условиях неизбежной полипрагмазии. Вероятно, более значимая роль в развитии ГГЦ принадлежит генетическим дефек­там в ферментативных системах, регулирующих метаболизм данной аминокислоты [14]. У боль­шинства обследованных пациентов с МС были выявлены полиморфизмы, ассоциированные с ГГЦ. Оценка их клинического значения требует проведения дальнейших целенаправленных ис­следований. При сравнении групп больных с раз­личным составом МС мы не выявили различий по уровню гомоцистеина, что указывает на от­сутствие взаимосвязи между степенью ГГЦ и на­личием патологии углеводного обмена при мета­болических нарушениях и согласуется с данными мировой литературы [15].

Тромбообразование представляет собой целый каскад процессов, на который влияет большое ко­личество факторов, включая состояние эндотелия и свойства эритроцитов [16, 17]. Не вызывает со­мнения повышенный риск тромбообразования в условиях ГГЦ [5, 10]. Данные мировой литерату­ры о влиянии ГГЦ на показатели красной крови и обмен железа неоднозначны. В основной группе нами выявлена положительная взаимосвязь меж­ду уровнем гомоцистеина и средним содержанием гемоглобина в эритроците (МСН). Из данных ли­тературы известно о положительной корреляции между уровнями сывороточного железа и гомоци- стеина, а также между гомоцистеином и феррити- ном плазмы крови как у здоровых мужчин, так и у мужчин с инфарктом миокарда [18]. Более того, J.E. Baggott и T. Tamura (2015) установили возмож­ность железозависимой конверсии аденозилгомоцистеина, цистатионина (in vitro) и метионина (in vivo) в гомоцистеин [19]. С другой стороны - экс­периментально установлено гемолитическое дей­ствие гомоцистеина. Механизмы, посредством которых осуществляется данный эффект, в на­стоящее время уточняются. Предполагается, что гемолиз может быть опосредован воздействием на N-метил-D-аспартатный рецептор эритроцитов (NMDAP). Исследования in vitro показывают, что вероятность гемолиза выше при сочетании дефи­цита витамина В12 и высокого уровня гомоцистеина [20]. E. Zittan и соавт. (2007) установлено повы­шение риска развития В12-дефицитной анемии у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-ме- тилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ) [21]. Также в качестве одного из потенциальных механизмов рассматриваются окисление сульфгидрильной группы гемоглобина и возникновение его внутриэритроцитарной пре­ципитации [20].

В нашем исследовании у пациентов основной группы выявлена положительная корреляцион­ная взаимосвязь между уровнем гомоцистеина и плотностью фибринового сгустка. Неблагопри­ятные эффекты гомоцистеина при метаболиче­ских нарушениях опосредуются через различные факторы гиперкоагуляции [5, 22]. Данные миро­вой литературы указывают на значительное уве­личение уровня фибриногена, числа тромбоцитов и высвобождаемых ими прокоагулянтных микро­частиц в ответ на введение гомоцистеина [23-26], однако результаты исследований в отношении по­казателей тромбодинамики при ГГЦ спорны. По данным R. Marchi и соавт., уровень гомоцистеина в крови не оказывает значимого влияния на по­казатели тромбодинамики [27]. При проведении масс-спектрометрического анализа фибриногена установлена возможность его гомоцистеинили- рования, что ассоциировано с модификацией α С-домена, нарушениями латеральной ассоциации волокон и связывания с кальцием, приводящими к повреждению структуры фибринового сгустка. Более того, гомоцистеинилирование фибрино­гена за счет влияния на активность и процессы связывания с фибринолитическими фермента­ми приводят к увеличению резистености к фибринолизу [23, 28]. Также в литературе описана гомоцистеин-опосредованная активация прокоагулянтного потенциала красных клеток крови по­средством высвобождения микрочастиц [26]. Вы­явленная вышеописанная корреляция в основной группе представляет интерес в плане дальнейше­го изучения изменений показателей тромбодина- мики в условиях комплексного воздействия ГГЦ и гипергликемии различной степени выражен­ности. Анализ уровней PAI-1 показал достовер­но более высокие значения в основной группе. С одной стороны, повышение PAI-1, вероятно, указывает на выраженность функциональной не­состоятельности эндотелия и протромботическую направленность у этих пациентов. Исследования показывают, что эндотелиальная дисфункция со­провождается функциональным угасанием, апоптозом, десквамацией клеток эндотелия, угнете­нием их регенерации с последующим усилением локальной экспрессии цитокинов и привлечением моноцитов в субэндотелиальное пространство, стимулированием высвобождения прокоагулян­тов, в конечном итоге приводящими к интрагло- мерулярной гипертензии, повышению проницае­мости гломерулярной базальной мембраны и фор­мированию тромботических микроангиопатий [5, 29]. С другой стороны - увеличение PAI-1 у па­циентов с НССКФ, МС и НУО можно объяснить более выраженной активацией системы ренин- ангиотензин-альдостерон. Данные факторы в со­вокупности оказывают значимую роль в форми­ровании фиброзирования и склерозирования по­чечной ткани [5].

В нашем исследовании у пациентов вне зави­симости от наличия нарушений углеводного об­мена в составе МС при НССКФ выявлены поло­жительные корреляционные взаимосвязи между уровнем инсулина натощак, лептином и PAI-1, что согласуется с данными литературы [1, 29].

Неоднозначны данные о взаимодействиях адипонектина и PAI-1. По нашим данным, у пациен­тов основной группы выявлена положительная корреляция между этими показателями. Более того, вне зависимости от наличия у пациентов на­рушений углеводного обмена в составе МС уста­новлена прямая зависимость между данным адипокином и плотностью фибринового сгустка. Од­нако при этом в группе сравнения уровень адипонектина положительно коррелировал с задержкой скорости роста сгустка. Общеизвестной является роль гипоадипонектинемии в формировании ме­таболических нарушений и сердечно-сосудистых поражений, ассоциированых с гиперкоагуляцией [2]. Однако в последние годы была также показа­на взаимосвязь между адипонектином, в частно­сти, его высокомолекулярной формой и ренальной дисфункцией, анемией, гиперкоагуляцией при СД 2-го типа [30]. Выявленные нами положительные корреляции между адипонектином и креатинином, гликированным гемоглобином в группе срав­нения также подтверждают ассоциацию данного адипокина с нарушением функции почек при МС. Другие работы указывают на значимость анемии и отсутствие связи с нарушением почечной функ­ции в формировании гиперадипонектинемии у этих пациентов [31]. Также описано повышение уровня высокомолекулярного адипонектина при СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболевани­ях [25]. В связи с неоднозначностью роли адипо- нектина у пациентов с различными компонента­ми МС требуются дальнейшие исследования для уточнения условий и механизмов реализации его действия.

У пациентов основной группы выявлена по­ложительная корреляционная взаимосвязь уров­ня гликемии натощак и после еды с количеством активированных тромбоцитов (CD41+CD62P+). Данное обстоятельство, вероятно, связано с дис­балансом тромбоксансинтезирующей системы тромбоцитов и активацией тромбоцитагрегирующих агентов вследствие гипергликемии [32].

У мужчин с НССКФ и нарушениями угле­водного обмена в составе МС диагностирован достоверно более низкий уровень общего тесто­стерона по сравнению с пациентами без данных нарушений, что, вероятно, связано с изменениями метаболизма гормона вследствие формирования первичной недостаточности клеток Лейдига и гипоталамо-гипофизарной регуляции тестикуляр­ного стероидогенеза, нарушениями перифериче­ского метаболизма данного полового стероида и функционирования систем гипофиз-кора надпо­чечников, дофамин-пролактин, соматотропный гормон-ИФР-1 [33, 34]. Роль половых стероидов в патологии гемостаза у пациентов с МС и снижен­ной почечной функцией остается неоднозначной. С одной стороны, ряд работ указывают на то, что более низкие уровни тестостерона у мужчин при ХБП и МС ассоциированы с более высокой смер­тностью, однако от заместительной гормональной терапии половыми стероидами у этих пациентов рекомендуется воздержаться в связи с отсутстви­ем ожидаемых положительных результатов [7, 33, 35]. С другой стороны - общеизвестным являет­ся вклад андрогенов в развитие гиперкоагуляции [36]. Полученная нами положительная корреля­ция между общим тестостероном и стационар­ной скоростью роста сгустка также указывает на взаимодействие системы свертывания крови и половых стероидов у пациентов с МС и НССКФ. Однако ряд исследований исключают связь высо­кого уровня эндогенного тестостерона с тромбофилией [37]. Неоднозначность данных о влиянии андрогенного статуса и системы гемостаза у муж­чин с МС и НССКФ требует дальнейших иссле­дований.

В основной группе выявлены положительная корреляционная связь между уровнем глюкозы натощак и лептином и отрицательная - между гли­кемией натощак и адипонектином, что указывает на непосредственную взаимосвязь обмена углево­дов и липидов при метаболических нарушениях. Более того, у пациентов при МС вне зависимости от наличия в его составе патологии углеводного обмена уровень инсулина положительно коррели­рует с уровнем лептина, что согласуется с данны­ми литературы.

Выявленные нами положительные корреляции в основной группе между гемоглобином и скоро­стью роста сгустка, в группе сравнения - между гематокритом и появлением спонтанных сгуст­ков, скоростью роста сгустка указывают на не­посредственное участие красных клеток крови в гемостазе. Также у мужчин с НССКФ и МС без нарушений углеводного обмена обнаружены по­ложительные корреляции количества эритроци­тов с инсулином и С-пептидом в сыворотке кро­ви, что представляет интерес в плане изучения механизмов формирования эритроцитоза и его прокоагулянтного потенциала у больных с МС. Отсутствие подобной зависимости у пациентов основной группы, вероятно, свидетельствует об активизации в условиях гипергликемии различ­ных механизмов глюкозотоксично сти и других неблагоприятных влияний на эритропоэз, кото­рые по своей силе превосходят обнаруженные в группе сравнения взаимосвязи [38, 39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у мужчин с МС и НССКФ определена высокая частота выявления ГГЦ, ко­торая в 90% случаев ассоциирована с наличием генетических дефектов в ферментативных систе­мах, регулирующих обмен данной аминокислоты. Степень ГГЦ у этих пациентов не зависит от на­личия нарушений углеводного обмена в составе МС. Нарушения углеводного обмена при МС и начальном снижении почечной функции ассоции­рованы с прокоагулянтным статусом посредством повышения PAI-1, влияния на процессы формиро­вания фибринового сгустка, многочисленных по­тенцирующих тромбообразование взаимосвязей между метаболическими и гематологическими показателями и факторами, регулирующими ге­мостаз. Роль адипонектина в развитии гиперкоа­гуляции остается не вполне ясной и требует уточ­нения. Дальнейшее изучение клинического зна­чения выявленных факторов, ассоциированных с гиперкоагуляцией у больных с МС и НССКФ, должно способствовать индивидуализации и по­вышению эффективности профилактики тромбообразования и сердечно-сосудистых событий у этих пациентов.

Работа выполнена при поддержке гранта Прези­дента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-5632.2015.7.

Об авторах

Н. В. Худякова
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова МЧС России; Санкт-Петербургский государственный университет
Россия

Худякова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук. 

Терапевтическое отделение поликлиники Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины; кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета

197374, Санкт-Петербург, ул. Оптиков, д. 54



Т. Г. Беззубова
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России
Россия

Беззубова Татьяна Германовна, заведующая терапевтическим отделением поликлиники. 

197374, Санкт-Петербург, ул. Оптиков, д. 54 EndFragment--> ета



И. Ю. Пчелин
Петербургский государственный университет
Россия

Пчелин Иван Юрьевич, кандидат медицинских наук.

Кафедра факультетской терапии.

, 199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а



А. Н. Шишкин
Saint-Petersburg State University
Россия

Профессор Шишкин Александр Николаевич, доктор медицинских наук.

Кафедра факультетской терапии

199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а



В. В. Смирнов
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Смирнов Виктор Владимирович, кандидат медицинских наук.

Кафедра госпитальной терапии с курсом эндокринологии и ВПТ

194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2



Н. В. Иванов
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

Иванов Никита Владимирович, кандидат медицинских наук. 

Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова 

195273, Санкт-Петербург, ул. Вавиловых, д. 14



Список литературы

1. Сушкевич ГН. Тромбогенерирующие системы при тромбофилиях различного генеза. Медицина неотложных состояний 2015; (6): 147-167 [Sushkevich GN. Trombogenerirujushhie sistemy pri trombofilijah razlichnogo geneza. Medicina neotlozhnyh sostojanij 2015; (6): 147-167]

2. Шишкин АН, Худякова НВ, Никитина ЕА, Смирнов ВВ. Метаболический синдром у женщин в перименопаузе. Вестн Санкт-Петербургск ун-та Серия 11 2013; (3): 39-56 [Shishkin AN, Hudjakova NV, Nikitina EA, Smirnov VV. Metabolicheskij sindrom u zhenshhin v perimenopauze. Vestn S.-Peterb un-ta Ser 11 2013; (3): 39-56]

3. Singh AK, Kari JA. Metabolic syndrome and chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013;22(2): 198-203. doi: 10.1097/MNH.0b013e32835dda78

4. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Кисина АА и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению диабетической нефропатии. Нефрология 2015;19(1):67-77 [Smirnov AV, Dobronravov VA, Kisina AA i dr. Clinicheskie rekomendatcii po diagnostike i lecheniiu diabeticheskoi` nefropatii. Nefrologiia. 2015;19(1):67-77]

5. Худякова НВ, Пчелин ИЮ, Шишкин АН и др. Гипергомоцистеинемия и кардиоренальный анемический синдром при сахарном диабете. Нефрология 2015; 19 (6): 20-27 [Hudjakova NV, Pchelin IJu, Shishkin AN i dr. Gipergomocisteinemija i kardiorenal'nyj anemicheskij sindrom pri saharnom diabete. Nefrologija 2015; 19 (6): 20-27]

6. Yang T, Chu CH, Hsu CH et al. Impact of metabolic syndrome on the incidence of chronic kidney disease: a Chinese cohort study. Nephrology (Carlton) 2012;17(6):532-538. doi: 10.1111/j.14401797.2012.01607.x

7. Khurana KK, Navaneethan SD, Arrigain S et al. Serum testosterone levels and mortality in men with CKD stages 3-4. Am J Kidney Dis 2014;64(3):367-374. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.03.010

8. Ryu S, Chang Y, Woo HY et al. Time-dependent association between metabolic syndrome and risk of CKD in Korean men without hypertension or diabetes. Am J Kidney Dis 2009;53(1): 59-69. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.07.027

9. Alberti КG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120(16):1640-1645. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644

10. Agrawal NK, Kant S. Targeting inflammation in diabetes: Newer therapeutic options. World J Diabetes 2014;5(5):697-710. doi: 10.4239/wjd.v5.i5.697

11. Mao S, Xiang W, Huang S, Zhang A. Association between homocysteine status and the risk of nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Clin Chim Acta 2014;431:206-210. doi: 10.1016/j.cca.2014.02.007

12. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Голубев РВ и др. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек. Нефрология 2005; 9 (2): 48-52 [Smirnov AV, Dobronravov VA, Golubev RV i dr. Rasprostranennost’ gipergomocisteinemii v zavisimosti ot stadii hronicheskoj bolezni pochek. Nefrologija 2005; 9 (2): 48-52]

13. Ruan L, Chen W, Srinivasan SR et al. Plasma homocysteine is adversely associated with glomerular filtration rate in asymptomatic black and white young adults: the Bogalusa heart study. Eur J Epidemiol 2009;24(6):315-319. doi: 10.1007/s10654-009-9340-0

14. Malinowska J, Kolodziejczyk J, Olas B. The disturbance of hemostasis induced by hyperhomocysteinemia; the role of antioxidants. Acta Biochim Pol 2012;59(2):185-194

15. Zhao MJ, Yang YH, Zhou SJ et al. [Serum homocysteine and metabolic syndrome in middle-aged and elderly men]. [Article in Chinese, abstract in English] Zhonghua Nan Ke Xue 2016;22(2):138-142

16. Owens AP 3rd, Mackman N. Microparticles in hemostasis and thrombosis. Circ Res 2011;108(10):1284-1297. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.233056

17. Сухарева ЕГ, Левин ГЯ. Влияние микровезикул эритроцитов на конечный этап свертывания крови. Вестн Нижегород ун-та им Н.И. Лобачевского 2014; 1 (2): 233-236 [Suhareva EG, Levin GJa. Vlijanie mikrovezikul jeritrocitov na konechnyj jetap svertyvanija krovi. Vestn Nizhegorod un-ta im. N.I. Lobachevskogo 2014; 1 (2): 233-236]

18. Schiepers OJG, Durga J. Response to Baggott and Tamura: «Serum iron parameters and plasma total homocysteine concentrations». J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66A: 657-658

19. Baggott JE, Tamura T. Homocysteine, iron and cardiovascular disease: a hypothesis. Nutrients 2015;7(2):1108-1118. doi: 10.3390/nu7021108

20. Acharya U, Gau JT, Horvath W et al. Hemolysis and hyperhomocysteinemia caused by cobalamin deficiency: three case reports and review of the literature. J Hematol Oncol 2008;1:26. doi: 10.1186/1756-8722-1-26

21. Zittan E, Preis M, Asmir I et al. High frequency of vitamin B12 deficiency in asymptomatic individuals homozygous to MTHFR C677T mutation is associated with endothelial dysfunction and homocysteinemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;293(1):H860-H865. doi: 10.1152/ajpheart.01189.2006

22. Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond) 2013;124(3):139-152. doi: 10.1042/CS20120198

23. Malinowska J, Olas B. Homocysteine and its thiolactone-mediated modification of fibrinogen affect blood platelet adhesion. Platelets 2012;23(5):409-412. doi: 10.3109/09537104.2011.625509

24. Olas B, Malinowska J, Rywaniak J. Homocysteine and its thiolactone may promote apoptotic events in blood platelets in vitro. Platelets 2010;21(7):533-540. doi: 10.3109/09537104.2010.501119

25. Hara K, Uchida T, Takebayashi K et al. Determinants of serum high molecular weight (HMW) adiponectin levels in patients with coronary artery disease: associations with cardio-renalanemia syndrome. Intern Med 2011;50(24):2953-2960

26. Xie R, Jia D, Gao C et al. Homocysteine induces procoagulant activity of red blood cells via phosphatidylserine exposure and microparticles generation. Amino Acids 2014;46(8):1997-2004. doi: 10.1007/s00726-014-1755-6

27. Marchi R, Carvajal Z, Weisel JW. Comparison of the effect of different homocysteine concentrations on clot formation using human plasma and purified fibrinogen. Thromb Haemost 2008;99(2):451–452. doi: 10.1160/TH07-06-0404

28. Sauls DL, Arnold EK, Bell CW et al. Pro-thrombotic and prooxidant effects of diet-induced hyperhomocysteinemia. Thromb Res 2007;120(1):117–126. doi: 10.1016/j.thromres.2006.08.001

29. Кучер АГ, Смирнов АВ, Каюков ИГ и др. Лептин – новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек 2005; 9(1): 9-19 [Kucher AG, Smirnov AV, Kaiukov IG i dr. Leptin – novy`i` gormon zhirovoi` tkani: znachenie v razvitii ozhireniia, patologii serdechnososudistoi` sistemy` i pochek 2005; 9(1): 9-19]

30. Aso Y, Wakabayashi S, Terasawa T et al. Elevation of serum high molecular weight adiponectin in patients with Type 2 diabetes and orthostatic hypotension: association with arterial stiffness and hypercoagulability. Diabet Med 2012;29(1):80-87. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03364.x

31. Aso Y, Suganuma R, Wakabayashi S et al. Anemia is associated with an elevated serum level of high-molecular-weight adiponectin in patients with type 2 diabetes independently of renal dysfunction. Transl Res 2009;154(4):175-182. doi: 10.1016/j.trsl.2009.07.005

32. Grant PJ. Diabetes mellitus as a protrombotic condition J Intern Med 2007;262 (2):157-172. doi: 10.1111/j.13652796.2007.01824.x

33. Иванов НВ, Сильницкий ПА, Ворохобина НВ. Нарушения репродуктивной функции у мужчин с метаболическим синдромом. Балтийск журн соврем эндокринол 2011; (2): 98-105 [Ivanov NV, Sil'nickij PA, Vorohobina NV. Narushenija reproduktivnoj funkcii u muzhchin s metabolicheskim sindromom. Baltijskij zhurnal sovremennoj jendokrinologii 2011; (2): 98-105]

34. Ventimiglia E, Capogrosso P, Serino A et al. Metabolic syndrome in White-European men presenting for secondary couple’s infertility: an investigation of the clinical and reproductive burden. Asian J Androl 2016. doi: 10.4103/1008-682X.175783. [Epub ahead of print]

35. Dhindsa S, Reddy A, Karam JS et al. Prevalence of subnormal testosterone concentrations in men with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur J Endocrinol 2015;173(3):359-366. doi: 10.1530/EJE-15-0359

36. Glueck CJ, Wang P. Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism 2014;63(8):989994. doi: 10.1016/j.metabol.2014.05.005

37. Holmegard HN, Nordestgaard BG, Schnohr P. et al. Endogenous sex hormones and risk of venous thromboembolism in women and men. J Thromb Haemost 2014;12(3):297-305. doi: 10.1111/jth.12484.

38. Гарипова МИ, Усманова РР, Веселов СЮ и др. Закономерности транспорта гидрофильных гормонов в крови человека Вестн Башкирск ун-та 2013; 18 (4): 1062-1064 [Garipova MI, Usmanova RR, Veselov SJu i dr. Zakonomernosti transporta gidrofilnyh gormonov v krovi cheloveka Vestn Bashkirsk un-ta 2013, 18 (4): 1062-1064]

39. Салтыков ББ, Пауков ВС. Диабетическая микроангиопатия. Медицина, М., 2002; 238 [Saltykov BB, Paukov VS. Diabeticheskaja mikroangiopatija / B.B. Saltykov, B.C. Paukov. Medicina, M., 2002; 238]


Для цитирования:


Худякова Н.В., Беззубова Т.Г., Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н., Смирнов В.В., Иванов Н.В. ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФАКТОРОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЕЙ, У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НАЧАЛЬНЫМ СНИЖЕНИЕМ СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ. Нефрология. 2017;21(1):25-33. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-25-33

For citation:


Hudiakova N.V., Bezzubova T.G., Pchelin I.Y., Shishkin A.N., Smirnov V.V., Ivanov N.V. ASSESSMENT OF HEMOSTASIS SYSTEM AND FACTORS ASSOCIATED WITH HYPERCOAGULATION IN MEN WITH METABOLIC SYNDROME AND INITIAL DECREASE OF GLOMERULAR FILTRATION RATE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):25-33. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-25-33

Просмотров: 142


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)