Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭКСПРЕССИЯ микроРНК-21 В ПОЧЕЧНОЙ ТКАНИ И МОЧЕ У КРЫС С ОДНОСТОРОННЕЙ ОБСТРУКЦИЕЙ МОЧЕТОЧНИКА

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-46-51

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ: оценить уровень экспрессии микроРНК-21 в ткани почек и моче крыс с односторонней обструкцией мочеточника (ООМ). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ООМ вызывали путем перевязки левого мочеточника у крыс-самцов линии Wistar (n=10). Срок наблюдения составил 14 сут после моделирования ООМ. Собирали мочу накануне оперативного вмешательства (UmiRNA21 C )   и за сутки до окончания эксперимента (UmiRNA21 ), в течение 24 ч. При выведении животного из эксперимента производили забор пробы мочи из лоханки левой почки (UmiRNA21 I ) и образцов ткани левой (KmiRNA21 O ) и правой (KmiRNA21 I ) почек. Экспрессию миРНК-21 в ткани почек и моче определяли при помощи реакции амплификации (RealTime PCR-протокол). Расчет проводился по методу 2-deltaCt. . Статистическую обработку проводили с применением критерия Вилкоксона и коэффициента корреляции Спирмена. Результаты представлены как медиана [нижний – верхний квартиль]. РЕЗУЛЬТАТЫ. UmiRNA21 I  -deltaCt (3,78[2,0–5,28]) и UmiRNA21 O  (3,78[3,25–3,82]) оказались значимо выше,   чем UmiRNA21 C  (1,15[0,71–1,74]; р=0,0125 и р=0,0069, respectively). Величины UmiRNA21 оказались практически одинаковыми. В почках с ООМ тканевой уровень экспрессии миРНК-21 был несколько выше, чем в контралатеральном органе (р=0,0926). Выявлена значимая прямая корреляция между KmiRNA    (Rs=0,770, р=0,0092). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ООМ вызывает специфические изменения в экспрессии, распределении и выведении миРНК-21. Однако механизмы активации при почечной патологии данной миРНК и ее роль в развитии почечного тубулоинтерстициального фиброза требует дальнейших исследований

Для цитирования:


Каюков И.Г., Смирнов А.В., Кучер А.Г., Парастаева М.М., Береснева О.Н., Зарайский М.И., Иванова Г.Ю. ЭКСПРЕССИЯ микроРНК-21 В ПОЧЕЧНОЙ ТКАНИ И МОЧЕ У КРЫС С ОДНОСТОРОННЕЙ ОБСТРУКЦИЕЙ МОЧЕТОЧНИКА. Нефрология. 2017;21(1):46-51. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-46-51

For citation:


Kayukov I.G., Smirnov A.V., Kucher A.G., Parastaeva M.M., Beresneva O.N., Zaraiskii M.I., Ivanova C.T. EXPRESSION miRNA-21 IN RENAL TISSUE AND URINE IN RATS WITH UNILATERAL URETERAL OBSTUCTION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):46-51. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-46-51

ВВЕДЕНИЕ

МикроРНК - это некодирующие РНК, вклю­чающие, в среднем, около 22 пар нуклеотидов. Считается, что эти РНК вовлечены в прогресси­рование целого ряда заболеваний [1-6]. Они явля­ются регуляторами экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. Более 90% генов у млеко­питающих находятся под их контролем. 

К настоящему времени в геноме человека опи­сано более 2000 миРНК [7]. миРНК обладают специфичностью экспрессии в отношении тканей и типов клеток. Установлено, что для почек специ­фическими являются миРНК-146а, миРНК-886, миРНК-192, миРНК-194, миРНК-204, миРНК-215 и миРНК-216, а миРНК-196a/b, миРНК-10а/Ь, миРНК-130, миРНК-146, миРНК-200а, миРНК- 30а-е, миРНК-872 и миРНК-21- высокоспецифич­ными [8-10]. При этом миРНК-21 довольно обиль­но экспрессируется и во многих других тканях и клетках человека. Она является наиболее изучен­ной многофункциональной миРНК. Ее ген локали­зуется в межгенной области хромосомы 17q23,1, размер - 72 пары нуклеотидов, фланкирован белоккодирующим геном TMEM49. Ген миРНК-21 имеет свой собственный промотор и транскриби­руется вне зависимости от TMEM49. МиРНК-21- нокаутные мыши являются жизнеспособными, дают потомство и не имеют отличий в гистологии. Эти данные позволили сделать вывод о том, что миРНК-21 не является обязательным компонентом для нормального развития организма [11].

В настоящее время активно изучается воз­можное участие миРНК в механизмах развития повреждения почечной ткани при различных за­болеваниях. При большинстве поражений почек развитие фиброза определяется комплексом ме­ханизмов (иммуновоспалительных, метаболиче­ских, гемодинамических), точную грань между ролью которых провести невозможно [12]. Однако на конечном этапе формирования фиброза основ­ную роль играет экспрессия провоспалительных и профибротических цитокинов, которые, зача­стую, начинают действовать вне зависимости от причин, вызвавших их активацию. Результаты не­которых исследований позволяют предположить, что миРНК-21 играет ведущую роль в развитии эпителиально-мезенхимальной трансформации и ренального фиброза [11, 13-15]. Однако сведений о деталях экспрессии миРНК-21 и ее последстви­ях в таких ситуациях недостаточно.

В связи с этим целью нашей работы было оце­нить уровень экспрессии миРНК-21 в ткани почек и моче у крыс Wistar с односторонней обструкцией мочеточника (ООМ) - классической моделью экспе­риментального тубулоинтерстициального фиброза.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для создания экспериментальной модели тубулоинтерстициального фиброза на фоне ООМ были использованы самцы крыс Wistar (n=10) массой 230-250 г (питомник Колтуши РАН).

Методика выполнения оперативного вме­шательства. Под общей анестезией - ксилазин (0,05 мл) в сочетании с тилетамин/золазепам (0,3 мл) внутрибрюшинно выполняли перевязку левого мочеточника. На мочеточник накладывали 2 лигатуры (использовали шелк 2/0 Silkam). Участок мочеточника между лигатурами перерезали. Пра­вую почку (с неповрежденным мочеточником) ис­пользовали в качестве контроля [16]. Срок наблю­дения составил 14 сут после моделирования ООМ.

Накануне оперативного вмешательства и за сутки до окончания эксперимента у крыс, на­ходящихся в метаболической камере, в течение 24 ч собирали мочу для последующего определе­ния экспрессии миРНК-21 (контрольная порция мочи - UmiRNA21C и моча из интактной почки - UmiRNA21I соответственно). При выведении жи­вотного из эксперимента у каждой крысы произ­водили забор (с помощью шприца) пробы мочи из лоханки левой почки (моча из почки с обструкци­ей мочеточника - UmiRNA21O) и образцов ткани левой (KmiRNA21O) и правой (KmiRNA21I) почек для определения экспрессии миРНК-21.

Эксперименты выполняли в соответствии с международными стандартами по работе с лабо­раторными животными с разрешения этического комитета Первого Санкт-Петербургского государ­ственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Экспрессия миРНК-21 в ткани почек и моче экспериментальных животных определялась при помощи реакции амплификации (RealTime PCR- протокол). Расчет проводился по методу 2-deltaCt.

Статистическую обработку данных проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica 10.0 for Windows). Использовали критерий Вил- коксона и коэффициент корреляции Спирмена. Уровень статистической значимости соответство­вал р<0,05. Результаты исследования представле­ны как медиана [нижний - верхний квартиль].

РЕЗУЛЬТАТЫ

 

Таблица

Матрица корреляций между уровнями относительной экспрессии миРНК-21в моче и почечной ткани у исследованных животных. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимые коэффициенты выделены жирным шрифтом

Коррелируемые показатели

UmiRNA21C

UmiRNA21I

UmiRNA210

KmiRNA21I

KmiRNA210

UmiRNA21C

-

-0,067

0,043

-0,213

-0,249

UmiRNA21,

-0,067

-

-0,448

-0,236

-0,212

UmiRNA210

0,043

-0,448

-

0,067

0,117

KmiRNA21,

-0,213

-0,236

0,067

-

0,770

KmiRNA210

-0,249

-0,212

0,117

0,770

-

Через 14 дней после оперативного вмешатель­ства экспрессия микроРНК значительно повыша­лась как в моче из интактной почке (UmiRNA21I: 3,78 [2,0-5,28]), так и в моче из почки с перевя­занным мочеточником (UmiRNA21O: 3,78 [3,25­3,82]) по сравнению с контрольными показате­лями (UmiRNA21O: 1,15 [0,71-1,74], р = 0,0125 и р= 0,0069 соответственно; рис. 1, 2). Уровни относительной экспрессии миРНК-21 в моче из неповрежденных почек и органов с обструкцией мочеточника на 14-е сутки эксперимента были практически одинаковыми (р = 0,953).

 

Рис. 1. Экспрессия миРНК-21 в контрольной порции мочи и моче из интактной почки.

 

 

Рис. 2. Экспрессия миРНК-21 в контрольной порции мочи и моче из почки с обструкцией мочеточника.

 

В тканях почек с обструкцией мочеточни­ка уровень экспрессии миРНК-21 (19,22 [4,92­45,25]) был больше, чем в неповрежденном орга­не (9,38 [0,66-27,86]). Однако эти различия не до­стигали статистической значимости (р = 0,0926).

Была выявлена прямая корреляция между уровнями экспрессии миРНК-21 в тканях почек с обструкцией мочеточника и интактных почках (Rs = 0,770, р = 0,0092).

Все остальные изученные ассоциации оказа­лись статистически не значимыми (таблица).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе в моче и почечной ткани крыс с ООМ, как и во многих экспериментальных исследованиях механизмов развития почечно­го фиброза, выявлялось повышение экспрессии миРНК [13,17]. Более того, в нашей предыдущей работе у пациентов с различными нефропатиями также была обнаружена более высокая мочевая экспрессия миРНК-21, чем у здоровых лиц. При этом у больных с большей выраженностью тубу­лярной атрофии величина экспрессии миРНК-21 в моче оказалась выше [18].

Установлено, что при повреждении тканей, особенно при инфаркте миокарда [19, 20] и остром повреждении почек [21], миРНК-21 явля­ется одной из наиболее активируемых. Длитель­ная избыточная активация миРНК-21 ведет к раз­растанию соединительной ткани. Этот факт под­твержден в целом ряде моделей сердечного [22], легочного [23] и почечного [15, 24] фиброза. В то же время, введение олинуклеотидов - ингибито­ров миРНК-21 замедляет процессы фиброзирования тканей [15, 24].

Молекулярные механизмы, через которые миРНК-21 приводит к развитию фиброза, в по­следние годы активно изучаются. Одним из таких механизмов является TGFβ/Smad-система, кото­рая стимулирует нуклеарный фактор транскрип­ции NFkB, который, в свою очередь, опосредует выработку провоспалительных цитокинов, пре­жде всего, фактора некроза опухолей α (TNF-α) и интерлейкина-1β (IL-Χβ) [4, 14, 15, 24].

Не вызывает сомнения, что TGFβ1 является ключевым медиатором прогрессирования почеч­ного фиброза [25, 26].

В наших предыдущих работах на крысах с ООМ также было выявлено повышение активно­сти как нуклеарного фактора транскрипции NFkB, так и TGFβ1 в почечной ткани [4, 27]. TGFβ1 и его изоформы (TGFβ2 и TGFβ3) синтезируются мно­гими клетками, включая все типы клеток почек, и секретируются в виде латентных предшествен­ников. Связывание активированного TGFβ со сво­им рецептором приводит к фосфорилированию ряда Smad (Sma and Mad related proteins)-белков, а именно активируемых рецептором Smads (R- Smads). R-Smads затем связываются с так назы­ваемым общим Smad-белком (Smad 4), образуя гетеродимерный комплекс. Этот комплекс про­никает в ядро, где связываясь с SBE-элементами (Smad binding element) промотерных участков генов-мишеней, регулирует транскрипцию. Так, одно исследование показало, что R-Smads в фи- бробластах, гладкомышечных клетках сосудов, эпителиальных клетках канальцев связываются с SBE-элементом, расположенном в промоторе гена миРНК-21, запуская таким образом транскрип­цию ее предшественников [24, 28]. миРНК-21 в свою очередь подавляет Smad 7, который явля­ется ингибитором TGFβ/Smad-пути. Возможны также и другие механизмы, при помощи которых миРНК-21 способствует прогрессированию фи­броза, например, активация ERK/MAP-киназы [22].

Необходимо отметить, что уровень экспрес­сии миРНК-21 в моче значимо повышается при нарастании выраженности атрофии канальцев от незначительной до умеренной. При этом в экспе­риментальных работах показано, что наибольшая экспрессия миРНК-21 характерна для эпителиаль­ных клеток канальцев [15]. Почечный фиброз ха­рактеризуется апоптозом и некрозом тубулярных клеток, лейкоцитарной инфильтрацией, пролифе­рацией тубулоинтерстициальных фибробластов и накоплением интерстициального матрикса [24] и является конечной стадией повреждения почек.

Полученные данные, по крайней мере, не противоречат предположению о том, что ООМ может активировать экспрессию миРНК-21 в по­чечной ткани, что далее модулирует деятельность миРНК-21-ассоциированных сигнальных путей формирования почечного фиброза. Однако осо­бенностью результатов настоящего исследования является обнаружение того, что односторонняя перевязка мочеточника приводит к нарастанию экспрессии миРНК-21 в моче не только из повреж­денной, но и из интактной контралатеральной почки. При этом уровни такой экспрессии ока­зываются практически идентичными. Отмечены также тенденция к более высоким значениям ак­тивации миРНК-21 в почке с ООМ по сравнению с интактной и статистически значимая прямая связь между этими показателями. Все это позво­ляет несколько расширить взгляды о механизмах индукции экспрессии миРНК в условиях патоло­гии, но не дает ответа на существенный вопрос: какой механизм лежит в основе усиления экспрес­сии миРНК-21 в моче, полученной из контралате­ральной почки? Возможно, в таких условиях эта миРНК из почки с обструкцией высвобождается в системный кровоток и далее попадает в контра­латеральный орган и в мочу. Однако такая интер­претация встречает существенное препятствие. Как тогда объяснить отсутствие значимых связей между экспрессией миРНК-21 в почечной ткани и моче? Не исключено, например, что использо­ванное экспериментальное воздействие вообще приводит к усилению экспрессии миРНК-21 на системном уровне за счет неустановленных меха­низмов. Очевидно, что данные проблемы требуют дополнительного изучения. Тем не менее, стоит иметь в виду, что полученные данные призывают проявить осторожность к использованию мочевой экспрессии миРНК-21, как маркера повреждения почек (почечного фиброза) в клинике. Такая на­стороженность должна сохраняться, по крайней мере, до тех пор, пока маркерная роль мочевой миРНК-21 не будет четко доказана не только в экспериментальных, но и клинических исследо­ваниях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, односторонняя обструкция мочеточника вызывает специфические измене­ния в экспрессии, распределении и выведении миРНК-21. Однако механизмы активации при по­чечной патологии данной миРНК и ее роль в раз­витии почечного тубулоинтерстициального фи­броза требуют дальнейших исследований.

Об авторах

И. Г. Каюков
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Каюков Иван Глебович 

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек, заведующий. 

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.



А. В. Смирнов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Смирнов Алексей Владимирович

Научно-исследовательский институт нефрологии, директор.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17,
корп. 54.



А. Г. Кучер
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Кучер Анатолий Григорьевич

Научно-исследовательский институт нефрологии, заместитель директора. 

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17

 



М. М. Парастаева
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Парастаева Марина Магрезовна, кандидат биологических наук, старший научый сотрудник.  

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.



О. Н. Береснева
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Береснева Ольга Николаевна, кандидат биологических наук, старший научый сотрудник.  

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. 



М. И. Зарайский
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Зарайский Михаил Игоревич. 

Научно-методический центр по молекулярной медицине МЗ РФ, лаборатория молекулярной диагностики, зав. лабораторией.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6–8, корп. 28. 



Г. Ю. Иванова
Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
Россия

Иванова Галина Тажимовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник. 

Лаборатория экспериментальной и клинической кардиологии

199034, Россия, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6



Список литературы

1. Kataoka M, Wang DZ. Non-Coding RNAs Including miRNAs and lncRNAs in Cardiovascular Biology and Disease. Cells 2014; 3(3): 883-898

2. Condorelli G, Latronico MV, Cavarretta E. microRNAs in cardiovascular diseases: current knowledge and the road ahead. J Am Coll Cardiol 2014; 63(21): 2177-2187

3. Gharipour M, Sadeghi M. Pivotal role of microRNA-33 in metabolic syndrome: A systematic review. ARYA Atheroscler 2013; 9(6): 372-376

4. Смирнов АВ, Кучер АГ, Добронравов ВА и др. Диетарный соевый протеин замедляет развитие интерстициального почечного фиброза у крыс с односторонней обструкцией мочеточника: введение в нутритивную эпигеномику. Нефрология 2012; 16(4):75-83 [Smirnov AV, Kucher AG, Dobronravov VA i dr. Dietarnyi soevyi protein zamedljаet razvitie intersticial’nogo pochechnogo fibroza u krys s odnostoronnei obstrukciei mochetochnika: vvedenie v nutritivnuyu yеpigenomiku. Nefrologijа 2012; 16(4):75-83]

5. Adams BD, Kasinski AL, Slack FJ. Aberrant Regulation and Function of MicroRNAs in Cancer. Curr Biol 2014; 24(16): R762-R776

6. Qingqing W, Qing-Sheng M, Zheng D. The regulation and function of microRNAs in kidney diseases. IUBMB Life 2013; 65(7): 602–614

7. Kozomara A, Griffiths-Jones S. miRBase: integrating microRNA annotation and deep-sequencing data. Nucleic Acids Res 2011; 39: D152-157

8. Landgraf P, Rusu M, Sheridan R et al. A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing. Cell 2007; 129(7): 1401-1414

9. Sun Y, Koo S, White N et al. Development of a micro-array to detect human and mouse microRNAs and characterization of expression in human organs. Nucleic Acids Res 2004; 32(22): e188

10. Chandrasekaran K, Karolina DS, Sepramaniam S et al. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney Int 2012; 81(7): 617-627

11. Kumarswamy R, Volkmann I, Thum T. Regulation and function of miRNA-21 in health and disease. RNA Biol 2011; 8(5): 706–713

12. Lan HY. Diverse Roles of TGF-β/Smads in Renal Fibrosis and Inflammation. Int J Biol Sci 2011; 7(7): 1056–1067

13. Duffield JS, Grafals M, Portilla D. MicroRNAs are potential therapeutic targets in fibrosing kidney disease: lessons from animal models. Drug Discov Today Dis Models 2013; 10(3):e127-e135

14. Patel V, Noureddine L. MicroRNAs and fibrosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21(4): 410–416

15. Zarjou A, Yang S, Abraham E,Agarwal A et al. Identification of a microRNA signature in renal fibrosis: role of miR-21. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301(4): F793–F801

16. Береснева ОН, Парастаева ММ, Иванова ГТ и др. Влияние метформина на формирование тубулоинтерстициального фиброза у крыс. Нефрология 2014; 19(6): 45-48 [Beresneva ON, Parastaeva MM, Ivanova GT i dr. Vlijаnie metformina na formirovanie tubulointersticial’nogo fibroza u krys. Nefrologijа 2014; 19(6): 45-48]

17. Chung AC, Lan HY. MicroRNAs in renal fibrosis. Front Physiol 2015; 6:50. doi: 10.3389/fphys.2015.00050

18. Cмирнов АВ, Карунная АВ, Зарайский МИ и др. Экспрессия микроРНК-21 в моче у пациентов с нефропатиями. Нефрология 2014; 18(6): 59-63 [Smirnov AV, Karunnaya AV, Zarayskiy MI i dr. Ekspressiya mikroRNK-21 v moche u patsientov s nefropatiyami. Nefrologiya 2014; 18(6): 59-63]

19. D’Alessandra Y, Devanna P, Limana F et al. Circulating microRNAs are new and sensitive biomarkers of myocardial infarction. Eur Heart J 2010; 31(22): 2765–2773

20. Shi B, Guo Y, Wang J, Gao W. Altered expression of microRNAs in the myocardium of rats with acute myocardial infarction. BMC Cardiovasc Disord 2010; 10:11

21. Godwin JG, Ge X, Stephan K et al. Identification of a microRNA signature of renal ischemia–reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 14339–14344

22. Thum T, Gross C, Fiedler J et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008; 456: 980–984

23. Liu G, Friggeri A, Yang Y et al. miR-21 mediates fibrogenic activation of pulmonary fibroblasts and lung fibrosis. J Exp Med 2010; 207: 1589–1597

24. Zhong X, Chung AC, Chen HY et al. Smad3-mediated upregulation of miR-21 promotes renal fibrosis. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1668–1681

25. Bottinger EP. TGF-beta in renal injury and disease. Semin Nephrol 2007; 27: 309-320

26. Wang W, Koka V, Lan HY. Transforming growth factor-beta and Smad signalling in kidney diseases. Nephrology (Carlton) 2005;10(1):48-56

27. Смирнов АВ, Иванова ГТ, Береснева ОН и др. Экспериментальная модель интерстициального почечного фиброза. Нефрология 2009; 13(4): 70-74 [Smirnov AV, Ivanova GT, Beresneva ON i dr. Yeksperimental’najа model’ intersticial’nogo pochechnogo fibroza. Nefrologijа 2009; 13(4): 70-74]

28. Davis BN, Hilyard AC, Lagna G, Hata A. SMAD proteins control DROSHA-mediated microRNA maturation. Nature 2008;454:56–61


Для цитирования:


Каюков И.Г., Смирнов А.В., Кучер А.Г., Парастаева М.М., Береснева О.Н., Зарайский М.И., Иванова Г.Ю. ЭКСПРЕССИЯ микроРНК-21 В ПОЧЕЧНОЙ ТКАНИ И МОЧЕ У КРЫС С ОДНОСТОРОННЕЙ ОБСТРУКЦИЕЙ МОЧЕТОЧНИКА. Нефрология. 2017;21(1):46-51. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-46-51

For citation:


Kayukov I.G., Smirnov A.V., Kucher A.G., Parastaeva M.M., Beresneva O.N., Zaraiskii M.I., Ivanova C.T. EXPRESSION miRNA-21 IN RENAL TISSUE AND URINE IN RATS WITH UNILATERAL URETERAL OBSTUCTION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):46-51. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-46-51

Просмотров: 143


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)