Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭНДОТОКСИН И ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Полный текст:

Аннотация

Эндотоксин – облигатный компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий – один из основных этиологических факторов хронического воспаления у больных хронической болезнью почек. Тяжесть эндотоксинемии возрастает по мере прогрессирования почечной недостаточности. Основными источниками эндотоксина являются микробиом толстой кишки, а также биопленки, формируемые бактериями, в системе водоподготовки, венозных катетеров и т.д. Эндотоксин вызывает различные стойкие нарушения гомеостаза: клеточного и гуморального иммунитета, метаболические расстройства и др. Коррекция указанных нарушений представляет собой сложную задачу. Эндотоксинемия у больных хронической болезнью почек значительно ухудшает результаты лечения и рост летальности.

Для цитирования:


Ватазин А.В., Зулькарнаев А.Б. ЭНДОТОКСИН И ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. Нефрология. 2016;20(6):26-32.

For citation:


Vatazin A.V., Zulkarnaev A.B. ENDOTOXIN AND CHRONIC INFLAMMATION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(6):26-32. (In Russ.)

Согласно прошлому отчету Российского диа­лизного общества [1], на начало 2014 года заме­стительную почечную терапию получали 35 305 человек по все России, из них 28 440 больных по­лучали различные варианты диализа. Ежегодный прирост пациентов с 5 стадией хронической бо­лезни почек составляет более 7300 человек. При этом, это лишь «верхушка айсберга», поскольку данный отчет не охватывает больных на додиализных стадиях. Все это позволяет оценить мас­штаб проблемы. Несмотря на то, что в настоящее время уремия редко является непосредственной причиной смерти больных, хроническая болезнь почек занимает важное место в структуре ле­тальности, поскольку по мере прогрессирования заболевания риск смерти увеличивается в не­сколько раз.

Эндотоксин или липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий - универсальный фактор патогенеза множества заболеваний. ЛПС является одним из сильнейших пирогенов и спо­собен инициировать системную воспалительную реакцию. Хроническое воспаление низкой степе­ни, свойственное больным с хронической болез­нью почек, порождает множественные нарушения гомеостаза, повышает риск развития сердечно­сосудистых осложнений и ухудшает прогноз вы­живаемости [2, 3].

Структура и биологическое действие липополисахарида.

Изучение строения ЛПС, а также путей реали­зации его биологического действия может быть полезно для разработки лечебных и профилакти­ческих мер.

 

Рис. 1. Структура эндотоксина.

По PG. Cardoso et al. с изменениями [4].

 

Richard Pfeiffer в 1892 году открыл эндоток­син - термостойкий бактериальный яд и впослед­ствии сформулировал основные положения кон­цепции биологического действия эндотоксина.

Молекула ЛПС представляет собой облигатный компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Структурно ЛПС состоит из липида А, который представлен цепями жирной кислоты и консервативного полисахаридного ядра, к сердце­вине ядра прикреплена вариабельная углеводная цепочка - О-антиген (рис. 1).

 

Рис. 2. Схема взаимодействия TLR4 и эндотоксина.

По J. Villar et al. с изменениями [5].

 

Основной сигнальный путь при взаимодей­ствии клеток организма-хозяина и эндотоксина реализуется через систему Toll-пободных рецеп­торов - TLR (Toll-like receptor), экспрессируемых моноцитами, дендритными клетками, тучными клетками, В-лимоцитами. Схема взаимодействия эндотоксина и TLR4 представлена на рис. 2.

Специфичным лигандом для TLR4 является эндотоксин. Для активации этого рецептора так­же необходимо наличие компонентов рецептор­ного комплекса: CD 14 и LBP (lipopolysaccharide binding protein), а также лимфоцитарного антиге­на-96 - молекулы MD-2. Взаимодействуя с транс­мембранным рецептором - TLR4-MD-2, комплекс эндотоксин-LBP-CD14 специфическим образом активирует мононуклеарные фагоциты, что со­провождается выделением цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, ФНОа и др.

После связывания лиганда разрывается ком­плекс со специфическим ингибитором - Tollip (Toll interacting protein), происходит актива­ция и связывание TIR-домена рецептора (Toll-interleukin-1 receptor) с различными комбина­циями домен-содержащих адаптерных белков. В зависимости от набора адаптерных белков акти­вируются определенные сигнальные пути и опо­средуется соответствующий транскрипторный ответ клетки. В прошлые годы было установлено, что различные внутриклеточные пути реакций, вызванные взаимодействием TLR4 и ЛПС, опо­средуют разные варианты транскрипторного от­вета клетки [6].

Эндотоксин оказывает прямое цитотоксиче- ское действие. Благодаря наличию гидрофобной части молекулы эндотоксин способен внедряться в двухслойную клеточную мембрану, способствуя ее реорганизации: изменению гидрофобности, по­верхностного заряда, функциональной стабиль­ности. Это приводит к нарушениям клеточного метаболизма: угнетению клеточного дыхания, нарушению функций митохондрий, ускорению окислительных процессов.

При проникновении в различные жидкие сре­ды организма эндотоксин, обладающий чрезвы­чайно высокой биологической активностью, при­водит к многочисленным патофизиологическим эффектам: активации системы коагуляции, ком­племента и клеток крови (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов), а также эндотелиоцитов. Развивается комплекс адаптаци­онных реакций, который выражается в активации как клеточного, так и гуморального иммунитета. Массивное выделение медиаторов клинически проявляется системной воспалительной реакцией [4, 7].

Известно, что эндотоксин является специфиче­ским активатором комплемента, в результате чего генерируются анафилотоксины - фракции С3а и С5а. Активация системы комплемента приводит к секреции базофилами биологически активных веществ: гистамина, серотонина, брадикинина. В результате происходят изменение тонуса гладкой мускулатуры и активация клеток эндотелия ка­пилляров, усиление сосудистой проницаемости. Фрагменты С3а и С5а комплемента способствуют хемотаксису, агрегации и дегрануляции клеток крови, что приводит к образованию свободных радикалов кислорода и дополнительному выделе­нию медиаторов [8, 9].

Известно, что инфекция способна активиро­вать коагуляцию крови. Во многом это обуслов­лено влиянием эндотоксина, который способен инициировать коагуляционный каскад напрямую. Эндотоксин вызывает повышенную экспрессию тканевого фактора на мембранах эндотелиоцитов, активирует фактор XII и ингибитор активатора плазминогена [9, 10].

Низкие концентрации ЛПС, выявленные в кро­ви у здоровых людей, позволяют рассматривать его как фактор, необходимый для нормального развития иммунной системы и облигатного фак­тора адаптационного синдрома. Физиологическая концентрация ЛПС в крови (выявленная при по­мощи ЛАЛ-теста) составляет до 1 EU/мл. С точки зрения группы отечественных авторов, активно занимающихся изучением данного вопроса, фи­зиологически контролируемое присутствие ЛПС в крови «обеспечивает поддержание активности жизненно важных систем организма на необходи­мом в данный момент времени уровне, поскольку эндотоксина является неспецифическим мульти- потентным активатором в силу своей способно­сти активировать протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома» [7].

Доказана важная роль хронического воспале­ния, инициируемого ЛПС, в патогенезе атероскле­роза, бронхиальной астмы, псориаза, аллерги­ческой реакции. [7]. Помимо этого, повышенное содержание ЛПС в крови способствует прогрес­сированию инсулинрезистентности, метаболиче­ского синдрома, ожирения [11, 12].

При нарастании концентрации эндотоксина выше физиологической его эффекты многократ­но усиливаются, развивается системная воспали­тельная реакция. В результате комплекса адапта­ционных реакций, в которые вовлечены компле­мент, клетки крови (моноцитарные и зернистые лейкоциты), а также эндотелиоциты, активируют­ся клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

Источники эндотоксина и методы оценки тяжести эндотоксинемии. Важность адекватной оценки тяжести эндотоксинемии у пациентов с хронической болезнью почек обусловлена рядом факторов. Известно, что для больных с ХБП свой­ствен повышенный уровень ЛПС в крови [3, 13]. Повышение концентрации эндотоксина, а также компонентов рецепторного комплекса TLR4 (рас­творимой формы CD 14, липополисахаридсвязывающего белка) в крови у больных как на додиализной стадии, так и у больных, получающих гемо- или перитонеальный диализ, связано с по­вышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти [2, 13, 14, 15].

Основным источником эндогенного ЛПС яв­ляются грамотрицательные бактерии толстой кишки. Об этом свидетельствует, с одной сторо­ны, повышенное содержание ЛПС в крови во­ротной вены и лимфатических протоках толстого кишечника, обнаружение там фрагментов ДНК бактерий. У больных с хронической болезнью почек транслокация ЛПС из просвета кишечника в системную циркуляцию усиливается. Об этом косвенно свидетельствуют хронические воспали­тельные изменения стенки кишки, обнаруживае­мые при аутопсии. При этом тяжесть этих изме­нений и эндотоксинемии прямо коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации. Изменению количественного и качественного со­става кишечного микробиома способствуют уре­мия, электролитные нарушения, особенности пи­тания и другие факторы [15].

При этом у данной категории больных, наряду с микробиомом толстой кишки, важным источ­ником ЛПС являются диализат [3] в результате наличия бактериальных биопленок в системе во­доочистки и магистралях [16], а также централь­ные венозные [15, 17] и перитонеальные катетеры [18]. Сложность и неоднозначность исследования последствий системной эндотоксинемии in vivo главным образом обусловлена сложностью опре­деления концентрации или активности (что в це­лом также косвенно отражает его концентрацию) эндотоксина в крови.

Самым распространенным тестом для выявле­ния и количественной оценки уровня эндотоксина в лекарственных препаратах и воде для ГД являет­ся LAL-тест (Limulus amebocyte lysate test) - реак­ция лизата амебоцитов с эндотоксином, в которой в результате каскада реакций сериновых протеаз формируется гель (течение реакции схоже с те­чением свертывания крови у млекопитающих). Сложности с определением концентрации ЛПС в крови связаны с особенностями проведения LAL-теста: в различных вариантах этого теста отмечается сильное влияние компонентов плаз­мы (ферментных систем, солей желчных кислот, липопротеинов и других белков), лекарственных препаратов (антибиотики, гепарин) и даже мем­бран диализаторов (целлюлозных) на результат. Активность ЛПС разных грамотрицательных бак­терий в LAL-тесте неоднородна. В связи с этим реакция организма и результатов LAL-теста не всегда тесно коррелируют. Помимо этого, отмеча­ется значительная неоднородность реактивов. [19, 20] Для стандартизации результатов было предло­жено выражать содержание эндотоксина не как абсолютную концентрацию, а в единицах эндо­токсина на 1 мл по отношению к контрольному стандартному эндотоксина E. coli [20].

Перспективным является вариант LAL-теста с применением светорассеивающего фотометра (endotoxin scattering photometry - ESP). Этот тест способен обнаруживать очень низкие концентра­ции ЛПС в крови и более информативен, чем клас­сический турбодиметрический LAL-тест [21].

Известен метод детекции ЛПС в препаратах и воде с применением рекомбинантного фактора свертывания С (фактора свертывания крови кра­бов семейства Limulidae) - внутриклеточной сериновой протеазы (проферемента), которая ини­циирует каскад коагуляции в ответ на эндотоксин. Каскад реакций в тесте короче, чем при класси­ческом LAL-тесте, метод более чувствителен и более стандартизирован. Тем не менее, пока нет сообщений о применении этого метода для обна­ружения ЛПС в крови [22].

Единственным одобренным методом для опре­деления эндотоксина в крови является исследо­вание активности эндотоксина (EAA - endotoxin activity assay) [23]. Однако и этот метод имеет два относительных недостатка: недостаточную информативность при низких концентрациях эн­дотоксина, а также этот тест выражает не непо­средственно концентрацию эндотоксина, а ин­дуцированную ЛПС кислородпродуцирующую способность нейтрофилов конкретного больного в присутствии специфических анти-ЛПС-антител [20], т.е. тест зависит еще и от активности нейтрофилов пациента.

В связи со сложностью детекции и количе­ственной оценки эндотоксинемии предложены другие, косвенные способы оценки. CD14 в рас­творимой или мембранной форме - необходимый компонент рецепторного комплекса при взаимо­действии клеток с ЛПС, причем концентрации этих молекул тесно коррелируют. Доказано, что уровень растворимой формы CD14 повышен у больных с ХБП, что ассоциировано с ростом ри­ска смерти с числом сердечно-сосудистых ослож­нений [24, 25]. Схожим суррогатным способом оценки тяжести эндотоксинемии у больных на ГД является уровень анти-ЛПС-антител классов IgA, M, G [13, 20].

Уровень эндотоксинемии выше, чем у здоро­вых людей, но все равно достаточно низок, и ЛПС может не выявляться рутинным методом иссле­дования, особенно в крови. При этом, тем не ме­нее, отмечается значимая корреляция с уровнем С-реактивного белка [2, 26]. Являясь суррогатным маркером системной эндотоксинемии, этот пока­затель недостаточно специфичен.

Методы борьбы с системной эндотоксинемией.

Существуют филогенетически сложившиеся системы инактивации эндотоксина. В норме боль­шая часть поступающего в кровь воротной вены эндотоксина разрушается в купферовских клетках печени и клетках ретикулоэндотелиальной систе­мы. Тем не менее, постоянное поступление повы­шенного количества ЛПС кровоток постепенно приводит к несостоятельности антиэндотоксиновых систем.

Предложены множество препаратов, которые должны блокировать биологическое действие эн­дотоксина: иммунизированная сыворотка [27-29], антиэндотоксиновые IgG и IgM [30], естествен­ные и рекомбинантные антимикробные пептиды [31], липосахаридсвязывающий протеин (есте­ственный акцептор эндотоксина в плазме кро­ви человека) [32], регуляторный белок системы комплемента С1-ингибитор [33], антилипополисахаридный пептид мечехвоста и синтетический антилипополисахаридный пептид [34], пептид М33 [31], антагонист эндотоксина E5564, химер­ные молекулы TLR4-Fc [35]. Однако на данный момент эти препараты так и не получили широ­кого распространения, а большинство из них не подтвердили свою клиническую эффективность. Известны работы, посвященные развитию эндотоксиновой толерантности. Ключевые роли в развитии толерантности отводят Toll-подобным рецепторам и их адаптерным белкам, а также ак­тивности транскрипционного фактора NF-κβ [36]. Помимо этого, описаны множество природных и синтетических рекомбинантных пептидов [37, 38], которые способны или непосредственно свя­зывать ЛПС, или ингибировать его биологическое действие. Однако пока не существует доступных в клинической практике способов снижения чув­ствительности к эндотоксину.

На состояние кишечного микробиома, как главного источника эндогенного ЛПС, оказывает влияние характер питания: изменение естествен­ной диеты, а также применение пробиотиков мо­жет снизить тяжесть системной эндотоксинемии [15, 39-42]. Помимо этого, доказано, что приме­нение фосфатбиндеров, в частности - севеламера, может оказывать протективный эффект, свя­зывая кишечный ЛПС (как in vitro, так и in vivo) и уменьшая его транслокацию через кишечную стенку, что сопровождается снижением активно­сти системного воспаления (концентрации рас­творимого CD14, С-реактивного белка, ИЛ-6), окислительного стресса, атерогенеза, дисфункции эндотелия (эндотелина-1, ингибитора-1 активато­ра плазминогена) [43, 44]. Помимо этого, норма­лизация микрофлоры кишечника может снизить продукцию уремических токсинов [45, 46].

Материалы, которые в меньшей степени под­вержены образованию биопленок - одного из основных источников экзогенного ЛПС, пред­ставлены: поливинилхлорид, хлорированный по­ливинилхлорид, поливинилиденфторид, сшитый полиэтилен, нержавеющая сталь, полипропилен, полиэтилен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, по­литетрафторэтилен и др. Использование этих ма­териалов в системе водоподготовки может умень­шить контаминацию. Эффективными дезинфици­рующими средствами могут быть: гипохлорит на­трия, надуксусная кислота, формальдегид, озон, растворенный в горячей воде; перуксусная кисло­та и др. [47]. Также уменьшить содержание эндо­токсина в диализате может применение специаль­ных бактериальных и эндотоксиновых фильтров, сухих буферных бикарбонатных систем, а также организационные меры [48-51].

Мембраны, которые используются в диализо- торах, непрерывно эволюционируют. Известны сорбционные способности некоторых мембран, частности, полисульфона [52], AN69 [53], полиметилметакрилата [54]. Различные мембраны \ имеют способность к адсорбции эндотоксина, а также других молекул (в частности, компонентов комплемента, иммуноглобулинов, молекул оксидативного стресса, CD40, цитокинов и др.), при этом они имеют хорошую биосовместимость [55]. Однако сорбционная емкость таких мембран не­высока. Интересны исследования по применению комбинированных мембран - «мембран со сме­шанной матрицей», сочетающих в себе высокие диффузионно-сорбционные показатели [56, 57].

Имеются ряд работ, свидетельствующих, что гепарин обладает способностью дозозависимого ингибирования действия эндотоксина [58-63].

Заключение. Несмотря на то, что за последние годы установлена значительная роль эндотоксина в нормальной физиологии человека, инициируемая при его избытке хроническая воспалительная ре­акция лежит в основе множества патологических процессов у больных с хроническими заболевани­ями почек. Проблема системной эндотоксинемии пока не решена. Основные меры направлены как на борьбу с эндотоксинемией, так и на устранение ее последствий. Дальнейшее изучение данного во­проса позволит улучшить результаты лечения па­циентов с хронической болезнью почек.

Об авторах

А. В. Ватазин
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Россия

Ватазин Андрей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор. 

Руководитель отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции. 

129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6.



А. Б. Зулькарнаев
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Россия

Зулькарнаев Алексей Батыргараевич, доктор медицинских наук.

Старший научный сотрудник хирургического отделения трансплантологии и диализа.

129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6. 



Список литературы

1. Бикбов БТ, Томилина НА. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской Федерации в 1998-2013 гг. Отчет по данным российского регистра заместительной почечной терапии. Часть первая. Нефрология и диализ 2015; 17(3, приложение): 5-111 [Bikbov BT, Tomilina NA. Zamestitel’naja terapija terminal’noj hronicheskoj pochechnoj nedostatochnosti v rossijskoj federacii v 1998-2013 gg. Otchet po dannym rossijskogo registra zamestitel’noj pochechnoj terapii. Chast’ pervaja. Nefrologija i dializ 2015; 17(3, prilozhenie): 5-111]

2. Terawaki H, Yokoyama, Yamada Y et al. Low-grade endotoxemia contributes to chronic inflammation in hemodialysis patients: examination with a novel lipopolysaccharide detection method. Ther Apher Dial 2010; 14(5):477-482. doi: 10.1111/j.17449987.2010.00815.x

3. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(1):133-141. doi: 10.2215/CJN.04610510

4. Cardoso PG, Macedo GC, Azevedo V et al. Brucella spp noncanonical LPS: structure, biosynthesis, and interaction with host immune system. Microb Cell Fact 2006; 5:13

5. Villar J, Maca-Meyer N, Perez-Mendez L et al. Bench-tobedside review: understanding genetic predisposition to sepsis. Crit Care 2004; 8(3): 180-189

6. Gyorfy Z, Duda E, Vizler C. Interactions between LPS moieties and macrophage pattern recognition receptors. Vet Immunol Immunopathol 2013; 152(1-2):28-36. doi: 10.1016/j.vetimm.2012.09.020

7. Аниховская ИА, Опарина ОН, Яковлева ММ, Яковлев МЮ. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома. Физиология человека 2006; 32(2): 87-91

8. Ward PA. Role of C5 activation products in sepsis. ScientificWorldJournal 2010; 10:2395-2402. doi: 10.1100/tsw.2010.216

9. Kozarcanin H, Lood C, Munthe-Fog L et al. The lectin complement pathway serine proteases (MASPs) represent a possible crossroad between the coagulation and complement systems in thromboinflammation. J Thromb Haemost 2016; 14(3):531-545. doi: 10.1111/jth.13208

10. Esmon CT, Xu J, Lupu F. Innate immunity and coagulation. J Thromb Haemost 2011; 9 Suppl 1:182-188. doi: 10.1111/j.15387836.2011.04323.x

11. Lassenius MI, Pietilainen KH, Kaartinen K et al. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care 2011; 34(8):1809-1815. doi: 10.2337/dc10-2197

12. Boutagy NE, McMillan RP, Frisard MI et al. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? Biochimie 2016; 124:11-20. doi: 10.1016/j.biochi.2015.06.020

13. Белоглазов ВА, Климчук АВ, Гордиенко АИ и др. Динамика показателей гуморального антиэндотоксинового иммунитета и уровень С-реактивного белка у больных хронической болезнью почек, находящихся на программном гемодиализе, при четырехлетнем наблюдении. Нефрология и диализ 2013; 15(2): 140-143 [Beloglazov VA, Klimchuk AV, Gordienko AI i dr. Dinamika pokazatelej gumoral'nogo antijendotoksinovogo immuniteta i uroven' S-reaktivnogo belka u bol'nyh hronicheskoj bolezn'ju pochek, nahodjashhihsja na programmnom gemodialize, pri chetyrehletnem nabljudenii. Nefrologija i dializ 2013; 15(2): 140-143]

14. Feroze U, Kalantar-Zadeh K, Sterling KA et al. Examining associations of circulating endotoxin with nutritional status, inflammation, and mortality in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2012; 22(3):317-326. doi: 10.1053/j.jrn.2011.05.004

15. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. The Gut as a Source of Inflammation in Chronic Kidney Disease. Nephron 2015; 130(2):92-98. doi: 10.1159/000381990

16. Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I et al. Alterations of intestinal barrier and microbiota in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(6):924-933. doi: 10.1093/ndt/gfu287

17. Shi K, Wang F, Jiang H et al. Gut bacterial translocation may aggravate microinflammation in hemodialysis patients. Dig Dis Sci 2014; 59(9):2109-2117. doi: 10.1007/s10620-014-3202-7

18. Hazzah WA, Hashish MH, El-Koraie AF et al. Circulating bacterial DNA fragments in chronic hemodialysis patients. Saudi J Kidney Dis Transpl 2015; 26(6):1300-1304. doi: 10.4103/13192442.168689

19. Marinho AC, Polay AR, Gomes BP. Accuracy of Turbidimetric Limulus Amebocyte Lysate Assay for the Recovery of Endotoxin Interacted with Commonly Used Antimicrobial Agents of Endodontic Therapy. J Endod 2015; 41(10):1653-1659. doi: 10.1016/j.joen.2015.05.020

20. Wong J, Vilar E, Farrington K. Endotoxemia in end-stage kidney disease. Semin Dial; 28(1):59-67. doi: 10.1111/sdi.12280

21. Shimizu T, Obata T, Sonoda H et al. Diagnostic potential of endotoxin scattering photometry for sepsis and septic shock. Shock 2013; 40(6):504-511. doi: 10.1097/SHK.0000000000000056

22. Ding JL, Ho B. Endotoxin detection-from limulus amebocyte lysate to recombinant factor C. Subcell Biochem 2010; 53:187-208. doi: 10.1007/978-90-481-9078-2_9

23. Yaguchi A, Yuzawa J, Klein DJ et al. Combining intermediate levels of the Endotoxin Activity Assay (EAA) with other biomarkers in the assessment of patients with sepsis: results of an observational study. Crit Care 2012; 16(3):R88. doi: 10.1186/cc11350

24. Poesen R, Ramezani A, Claes K et al. Associations of Soluble CD14 and Endotoxin with Mortality, Cardiovascular Disease, and Progression of Kidney Disease among Patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(9):1525-1533. doi: 10.2215/CJN.03100315.

25. Raj DS, Shah VO, Rambod M et al. Association of soluble endotoxin receptor CD14 and mortality among patients undergoing hemodialysis. Am J Kidney Dis 2009; 54(6):1062-1071. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.06.028

26. Cobo G, Qureshi AR, Lindholm B, Stenvinkel P. C-reactive Protein: Repeated Measurements will Improve Dialysis Patient Care. Semin Dial 2016; 29(1):7-14. doi: 10.1111/sdi.12440

27. Cross AS. Development of an anti-endotoxin vaccine for sepsis. Subcell Biochem 2010; 53: 285-302

28. Muller-Loennies S, Brade L, Brade H. Neutralizing and cross-reactive antibodies against enterobacterial lipopolysaccharide. Int J Med Microbiol 2007; 297(5): 321-340

29. Santos MF, New RR, Andrade GR et al. Lipopolysaccharide as an antigen target for the formulation of a universal vaccine against Escherichia coli O111 strains. Clin Vaccine Immunol 2010; 17(11): 1772-1780

30. Harkin DW, Arnold R, Hoper M. Anti-endotoxin hyperimmune globulin attenuates portal cytokinaemia, phagocytic cell priming, and acute lung injury after lower limb ischaemiareperfusion injury. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007; 33(3): 330-339

31. Pini A, Falciani C, Mantengoli E et al. A novel tetrabranched antimicrobial peptide that neutralizes bacterial lipopolysaccharide and prevents septic shock in vivo. FASEB J 2010; 24(4): 1015-1022

32. Li J, Shang G, You M et al. Endotoxin removing method based on lipopolysaccharide binding protein and polyhydroxyalkanoate binding protein PhaP. Biomacromolecules 2011; 12(3): 602-608

33. Liu D, Lu F, Qin G et al. C1 inhibitor-mediated protection from sepsis. J Immunol 2007; 179(6): 3966-3972

34. Kaconis Y, Kowalski I, Howe J et al. Biophysical mechanisms of endotoxin neutralization by cationic amphiphilic peptides. Biophys J 2011; 100(11): 2652-6261

35. Peri F, Piazza M. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor 4 (TLR4) antagonists. Biotechnol Adv 2012; 30(1): 251-260

36. Fujita T. Molecular mechanism of endotoxin tolerance. Hepatology 2009; 50(4): 1322

37. Brandenburg K, Heinbockel L, Correa W et al. Peptides with dual mode of action: Killing bacteria and preventing endotoxininduced sepsis. Biochim Biophys Acta 2016; 1858(5):971-979. doi: 10.1016/j.bbamem.2016.01.011

38. Sun Y, Shang D. Inhibitory Effects of Antimicrobial Peptides on Lipopolysaccharide-Induced Inflammation. Mediators Inflamm 2015; 2015:167572. doi: 10.1155/2015/167572

39. Moraes C, Fouque D, Amaral AC et al. Trimethylamine N-Oxide From Gut Microbiota in Chronic Kidney Disease Patients: Focus on Diet. J Ren Nutr 2015; 25(6):459-465. doi: 10.1053/j.jrn.2015.06.004

40. Machowska A, Carrero JJ, Lindholm B et al. Therapeutics targeting persistent inflammation in chronic kidney disease. Transl Res 2016; 167(1):204-213. doi: 10.1016/j.trsl.2015.06.012

41. Tzanno-Martins C, Biavo BM, Ferreira-Filho O et al. Clinical efficacy, safety and anti-inflammatory activity of two sevelamer tablet forms in patients on low-flux hemodialysis. Int J Immunopathol Pharmacol 2014; 27(1):25-35

42. Rossi M, Johnson DW, Campbell KL. The Kidney-Gut Axis: Implications for Nutrition Care. J Ren Nutr 2015; 25(5):399-403. doi: 10.1053/j.jrn.2015.01.017

43. Sun PP, Perianayagam MC, Jaber BL. Endotoxinbinding affinity of sevelamer: a potential novel anti-inflammatory mechanism. Kidney Int Suppl 2009; (114):S20-5. doi: 10.1038/ki.2009.403

44. Rodriguez-Osorio L, Zambrano DP, Gracia-Iguacel C et al. Use of sevelamer in chronic kidney disease: beyond phosphorus control. Nefrologia 2015; 35(2):207-217. doi: 10.1016/j.nefro.2015.05.022

45. Mafra D, Fouque D. Gut microbiota and inflammation in chronic kidney disease patients. Clin Kidney J 2015; 8(3):332-334. doi: 10.1093/ckj/sfv026

46. Wing MR, Patel SS, Ramezani A et al. Gut microbiome in chronic kidney disease. Exp Physiol 2016; 101(4):471-477. doi: 10.1113/EP085283

47. Coulliette AD, Arduino MJ. Hemodialysis and water quality. Semin Dial 2013; 26(4):427-438. doi: 10.1111/sdi.12113

48. Schiffl H. High-flux dialyzers, backfiltration, and dialysis fluid quality. Semin Dial 2011; 24(1):1-4. doi: 10.1111/j.1525139X.2010.00786.x

49. Glorieux G, Hulko M, Speidel R et al. Looking beyond endotoxin: a comparative study of pyrogen retention by ultrafilters used for the preparation of sterile dialyis fluid. Sci Rep 2014; 4:6390. doi: 10.1038/srep06390

50. Kashiwagi T, Sato K, Kawakami S et al. The performance evaluation of endotoxin retentive filters in haemodialysis. J Nippon Med Sch 2011; 78(4):214-223

51. Glorieux G, Neirynck N, Veys N, Vanholder R. Dialysis water and fluid purity: more than endotoxin. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(11):4010-4021. doi: 10.1093/ndt/gfs306

52. Bowry SK, Gatti E, Vienken J. Contribution of polysulfone membranes to the success of convective dialysis therapies. Contrib Nephrol 2011; 173:110-118. doi: 10.1159/000328960

53. Thomas M, Moriyama K, Ledebo I. AN69: Evolution of the world’s first high permeability membrane. Contrib Nephrol 2011; 173:119-129. doi: 10.1159/000328961

54. Perego AF. Adsorption techniques: dialysis sorbents and membranes. Blood Purif 2013; 35 Suppl 2:48-51. doi: 10.1159/000350848

55. Aucella F, Gesuete A, Vigilante M et al. Adsorption dialysis: from physical principles to clinical applications. Blood Purif 2013; 35 Suppl 2:42-47. doi: 10.1159/000350847

56. Tijink MS, Wester M, Sun J et al. A novel approach for blood purification: mixed-matrix membranes combining diffusion and adsorption in one step. Acta Biomater 2012; 8(6):2279-2287. doi: 10.1016/j.actbio.2012.03.008

57. Tijink MS, Kooman J, Wester M et al. Mixed matrix membranes: a new asset for blood purification therapies. Blood Purif 2014; 37(1):1-3. doi: 10.1159/000356226

58. Li L, Ling Y, Huang M et al. Heparin inhibits the inflammatory response induced by LPS and HMGB1 by blocking the binding of HMGB1 to the surface of macrophages. Cytokine 2015; 72(1):3642. doi: 10.1016/j.cyto.2014.12.010

59. Li X, Liu Y, Wang L et al. Unfractionated heparin attenuates LPS-induced IL-8 secretion via PI3K/Akt/NF-κB signaling pathway in human endothelial cells. Immunobiology 2015; 220(3):399-405. doi: 10.1016/j.imbio.2014.10.008

60. Li X, Li X, Zheng Z et al. Unfractionated heparin suppresses lipopolysaccharide-induced monocyte chemoattractant protein-1 expression in human microvascular endothelial cells by blocking Kruppel-like factor 5 and nuclear factor-κB pathway. Immunobiology 2014; 219(10):778-785. doi: 10.1016/j.imbio.2014.06.005

61. Li X, Zheng Z, Li X, Ma X. Unfractionated heparin inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory response through blocking p38 MAPK and NF-κB activation on endothelial cell. Cytokine 2012; 60(1):114-121. doi: 10.1016/j.cyto.2012.06.008

62. Li X, Zheng Z, Mao Y, Ma X. Unfractionated heparin promotes LPS-induced endothelial barrier dysfunction: a preliminary study on the roles of angiopoietin/Tie2 axis. Thromb Res 2012; 129(5):e223-228. doi: 10.1016/j.thromres.2012.03.003

63. Luan ZG, Naranpurev M, Ma XC. Treatment of low molecular weight heparin inhibits systemic inflammation and prevents endotoxin-induced acute lung injury in rats. Inflammation 2014; 37(3):924-932. doi: 10.1007/s10753-014-9812-6


Для цитирования:


Ватазин А.В., Зулькарнаев А.Б. ЭНДОТОКСИН И ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. Нефрология. 2016;20(6):26-32.

For citation:


Vatazin A.V., Zulkarnaev A.B. ENDOTOXIN AND CHRONIC INFLAMMATION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(6):26-32. (In Russ.)

Просмотров: 199


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)