Прогностическое значение сывороточного уровня белка Klotho в оценке: сердечно-сосудистого риска, достижения терминальной стадии ХБП и общей выживаемости больных с исходной ХБП С3-4: проспективный клинический анализ (период наблюдения 8 лет)

ВВЕДЕНИЕ. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются ведущей причиной смертности в когорте больных с ХБП, в том числе, среди лиц молодого, трудоспособного возраста. Поиск прогностического маркера, позволяющего предсказать и предупредить риск ССО, является важной не только медицинской, но и социально-экономической задачей. ЦЕЛЬ

ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить прогностическое значение исходного сывороточного уровня Клото в оценке сердечно-сосудистого риска, риска развития терминальной почечной недостаточности (ТХПН) и общей выживаемости среди больных с ХБП 3–4 стадий в течение 8-летнего периода наблюдения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 75 больных с ХБП С3–4, средний возраст – 54±9 лет. Исходный сывороточный уровень Клото был разделен на квартили (1-й квартиль Клото – 148–336 пг/мл; 2–3-й квартиль – 337–580 пг/мл; 4-й квартиль – 580– 812 пг/мл). Оценены общая выживаемость больных за период 8 лет, причина смерти, достижение ТХПН в зависимости от квартиля Клото.

РЕЗУЛЬТАТЫ. За период наблюдения умерли 22 больных, из них от ССО – 12 (54,5 %), от ковидной инфекции – 7 (31,8 %), от других причин – 3 (13,6 %). При оценке по квартилям среди умерших пациентов преобладали больные с 1-м квартилем, в том числе – от ССО: 1-й квартиль составил – 9 (75,0 %), 2–3-й квартиль – 3 (25,0 %), 4-й квартиль – 0 (0 %) (хи-квадрат = 8,2, р=0,023). Среди больных, достигших ТХПН и начала диализа (n=30), пациенты с 1-м квартилем составили 12 (63,2 %), с 2–3-м квартилем –16 (43,2 %), 4-м квартилем – 2 (10,5 %) (хи-квадрат =11,3, p=0,01). Среди выживших больных (n=53), имеющих ССО на момент окончания наблюдения (n=28), пациенты с 1-м квартилем составили 19 (67,9 %), 2–3-м квартилем 9 (32,1 %), 4-м квартилем – 0 % (хи-квадрат =19,9, p<0.001). При этом среди всей выборки больных не отмечено корреляции уровня Клото с возрастом (r=–0,067, p=0,570), стадией ХБП (r=–0,281, p=0,06). В то же время, отмечена статистически значимая корреляция с достижением пациентом ТХПН

и началом диализа (r=–0,465, p<0,001), развитием ССО (r=–0,512, p<0,001), общей выживаемостью (r=–0,368, p=0,001). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. По нашим данным, сывороточный уровень Клото не зависел от возраста пациентов, стадии ХБП (в выборке больных с 3–4 стадиями ХБП), однако, был четко ассоциирован с риском ССО, риском прогрессирования ХБП в ТХПН, общей выживаемостью пациентов и может рассматриваться как прогностический маркер у пациентов с додиализными стадиями ХБП.

1. Tariq Shafi, Kunihiro Matsushita, Elizabeth Selvin et al. Comparing the association of GFR estimated by the CKD-EPI and MDRD study equations and mortality: the third national health and nutrition examination survey (NHANES III). BMC Nephrol 2012; 13: 42. doi: 10.1186/1471-2369-13-42

2. Myers OB, Pankratz VS, Norris KC, Vassalotti JA, Unruh ML. Surveillance of CKD epidemiology in the US – a joint analysis of NHANES and KEEP Argyropoulos. Sci Rep 2018; 8: 15900. doi: 10.1038/s41598-018-34233-w

3. Xianjin Bi, Ke Yang, Bo Zhang, Jinghong Zhao. The Protective Role of Klotho in CKD-Associated Cardiovascular Disease. Kidney Dis (Basel) 2020 Nov; 6(6): 395–406. doi: 10.1159/000509369

4. Javier A. Neyra, Ming Chang Hu. Potential Application of Klotho in Human Chronic Kidney Disease. Bone 2017; 100: 41–49. doi: 10.1016/j.bone.2017.01.017

5. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997;390(6655):45–51. doi: 10.1038/36285

6. Sarah Buchanan, Emilie Combet, Peter Stenvinkel, Paul G. Shiels. Klotho, Aging, and the Failing Kidney, Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11: 560. doi: 10.3389/fendo.2020.00560

7. Gérald J. Prud’homme, Mervé Kurt, Qinghua Wang. Pathobiology of the Klotho Antiaging Protein and Therapeutic Considerations. Front Aging 2022;3:931331. doi: 10.3389/fragi.2022.931331

8. Милованова ЛЮ, Лысенко (Козловская) ЛВ, Милованова СЮ и др. Низкий сывороточный уровень Klotho как предиктор кальцификации сердца и сосудов у больных хронической болезнью почек 2–5D стадий. Терапевтический архив 2020;92(6):37–45. doi: 10.26442/00403660.2020.06.000670

9. Javier A. Neyra, Ming Chang Hu, Orson W. Moe. Klotho in Clinical Nephrology: Diagnostic and Therapeutic Implications. Clin J Am Soc Nephrol 2021 Jan 7;16(1):162–176. doi: 10.2215/CJN.02840320

10. Cheng H-M, Chuang S-Y, Wang T-D et al. (2019) Central blood pressure for the management of hypertension: is it a practical clinical tool in current practice? J Clin Hypertens 22(3):391–404. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht151

11. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESHGuidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J 2018;39(33):3021–3104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339

12. KDIGO (2017) Clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.73

13. Ермоленко ВМ, Волгина ГВ, Добронравов ВА и др. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Нефрология и диализ 2011; 13(1):33–51

14. Милягин ВА, Комиссаров ВБ. Современные методы определения жесткости сосудов. Артериальная гипертензия. 2010;16(2):134–143. https://doi.org/10.18705/1607-419X2010-2

15. Townsend RR, Wilkinson IB, Schiffrin EL, American Heart Association Council on Hypertension et al (2015) Recommendations for improving and standardizing vascular research on arterial stiffness: a scientific statement from the American Heart Association. J Hypertension 66(3):698–722

16. Васюк ЮА, Иванова СВ, Школьник ЕЛ и др. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2016;15(2):4–19. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2016-2-4-19

17. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Early vascular ageing and cellular senescence in chronic kidney disease. Comput Struct Biotechnol J 2019;17:721–729

18. Ray M, Jovanovich A. Mineral bone abnormalities and vascular calcifications. Adv Chronic Kidney Dis 2019 Nov;26:409–416

19. Ritter CS, Slatopolsky E. Phosphate toxicity in CKD: the killer among us. Clin J Am Soc Nephrol 2016 Jun 6;11(6):1088–100

20. Yamada S, Giachelli CM. Vascular calcification in CKDMBD: roles for phosphate, FGF23, and Klotho. Bone 2017 Jul;100:87–93

21. Kukida M, Mogi M, Kan-No H, Tsukuda K, Bai H-Y, Shan B-S et al. AT2 receptor stimulation inhibits phosphateinduced vascular calcification. Kidney Int 2019 Jan;95:138–148

22. Kitagawa M, Sugiyama H, Morinaga H, Inoue T, Takiue K, Ogawa A et al. A decreased level of serum soluble Klotho is an independent biomarker associated with arterial stiffness in patients with chronic kidney disease. PLoS One 2013;8(2):e56695

23. Fan Q. Decreased level of serum soluble Klotho is a biomarker associated with vascular calcification in peritoneal dialysis patients. Hong Kong J Nephrol 2015;17(2):S125–126

24. Hu MC, Shi M, Zhang J, Quiñones H, Griffith C, Kuro-o M et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011 Jan;22(1):124–136

25. Lim K, Lu TS, Molostvov G, Lee C, Lam FT, Zehnder D et al. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation 2012 May 8;125(18):2243–2255

26. Hum JM, O'Bryan LM, Tatiparthi AK, Cass TA, Clinkenbeard EL, Cramer MS et al. Chronic hyperphosphatemia and vascular calcification are reduced by stable delivery of soluble Klotho. J Am Soc Nephrol 2017 Apr;28(4):1162–1174

27. Hanazaki A, Ikuta K, Sasaki S, Sasaki S, Koike M, Tanifuji K et al. Role of sodium-dependent Pi transporter/Npt2c on Pi homeostasis in klotho knockout mice different properties between juvenile and adult stages. Physiol Rep 2020 Feb;8(3):e14324

28. Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S, Peschos D, Dounousi E. Oxidative stress in the pathogenesis and evolution of chronic kidney disease: untangling Ariadne's thread. Int J Mol Sci 2019 Jul 29;20(15):3711

29. Sun H, Zhang F, Xu Y, Sun S, Wang H, Du Q et al. Salusin-β promotes vascular calcification via nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/reactive oxygen species-mediated klotho downregulation. Antioxid Redox Signal 2019 Dec 20;31(18):1352–1370

30. Di Lullo L, Gorini A, Russo D, Santoboni A, Ronco C. Left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease patients: from pathophysiology to treatment. Cardiorenal Med 2015;5(4):254–266

31. Grande D, Gioia MI, Terlizzese P, Iacoviello M. Heart failure and kidney disease. Adv Exp Med Biol 2018;1067:219–238

32. Zhang A-H, Guo W-K, Yu L, Liu W-H. Relationship of serum soluble klotho levels and echocardiographic parameters in patients on maintenance hemodialysis. Kidney Blood Press Res 2019;44(3):396–404

33. Yang K, Wang C, Nie L, Zhao X, Gu J, Guan X et al. Klotho protects against indoxyl sulphate-induced myocardial hypertrophy. J Am Soc Nephrol 2015 Oct;26(10):2434–2446

34. Xie J, Wu YL, Huang CL. Deficiency of soluble α-Klotho as an independent cause of uremic cardiomyopathy. Vitam Horm 2016;101:311–330

35. Razzaque MS. The FGF23-Klotho axis: endocrine regulation of phosphate homeostasis. Nat Rev Endocrinol 2009; 5(11):611–619

36. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011 Nov;121(11):4393–4408

37. Xie J, Cha SK, An SW, Kuro-O M, Birnbaumer L, Huang CL. Cardioprotection by Klotho through downregulation of TRPC6 channels in the mouse heart. Nat Commun 2012;3:1238

38. Wright JD, An S-W, Xie J, Lim C, Huang C-L. Soluble klotho regulates TRPC6 calcium signaling lipid rafts, independent of the FGFR-FGF23 pathway. FASEB J 2019 Aug;33(8):9182–9193

39. Xie J, Yoon J, An SW, Kuro-o M, Huang CL. Soluble Klotho protects against uremic cardiomyopathy independently of fibroblast growth factor 23 and phosphate. J Am Soc Nephrol 2015 May;26(5):1150–1160

40. Paterson MR, Geurts AM, Kriegel AJ. miR-146b-5p has a sex-specific role in renal and cardiac pathology in a rat model of chronic kidney disease. Kidney Int 2019 Dec;96(6):1332–1345

41. Wang B, Zhang A, Wang H, Klein JD, Tan L, Wang Z-M et al. miR-26a limits muscle wasting and cardiac fibrosis through exosome-mediated microRNA transfer in chronic kidney disease. Theranostics 2019;9(7):1864–1877

42. Michael Freundlich, Gerardo Gamba, Bernardo RodriguezIturbe. Fibroblast growth factor 23–Klotho and hypertension: experimental and clinical mechanisms. Pediatr Nephrol 2021; 36(10): 3007–3022. Published online 2020 Nov 23. doi: 10.1007/s00467-020-04843-6

43. Drüeke TB, Massy ZA. Atherosclerosis in CKD: differences from the general population. Nat Rev Nephrol 2010;6((12)):723– 735. 80

44. Keles N, Caliskan M, Dogan B, Keles NN, Kalcik M, Aksu F et al. Low serum level of klotho is an early predictor of atherosclerosis. Tohoku J Exp Med 2015 Sep;237(1):17–23

45. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C, López-Castillo Á, Delgado-Molinos A, Hernández-Carballo C et al. Association between serum levels of Klotho and inflammatory cytokines in cardiovascular disease: a case-control study. Aging (Albany NY) 2020 Jan 27;12(2):1952–1964

46. Kuro-O M. The Klotho proteins in health and disease. Nat Rev Nephrol 2019 Jan;15(1):27–44

47. Milovanova SYu, Mukhin N, Milovanova L, Fomin VV. Impact of traditional antihypertensive therapy on cardiovascular risk marker –Klotho in chronic kidney disease patients. Nephrology Dialysis Transplantation 2016;31(1):i427–i428. doi: 10.1093/ndt/gfw188.19

48. Milovanova L, Beketov V, Milovanova SYu. Effect of vitamin D receptor activators on serum Klotho levels in 3b–4 stages chronic кidney disease patients: a prospective randomized study. Terapevticheskii Arkhiv 2021;93(6):679–684. doi: 10.26442/00403660.2021.06.000854

49. Mizusaki K, Hasuike Y, Kimura T, Nagasawa Y, Kuragano T, Yamada Y et al. Inhibition of the mammalian target of rapamycin may augment the increase in soluble klotho levels in renal transplantation recipients. Blood Purif 2019;47(Suppl 2):12–18. 60

50. Chang JR, Guo J, Wang Y, Hou YL, Lu WW, Zhang JS et al. Intermedin1-53 attenuates vascular calcification in rats with chronic kidney disease by upregulation of α-Klotho. Kidney Int 2016 Mar;89(3):586–600