Таргетные молекулярные механизмы литокинетической терапии при нефролитиазе

ВВЕДЕНИЕ. Механизмы регуляция мышечной оболочки мочеточника при траффике конкрементов разных размеров остаются малоизученной проблемой нефрологии. ЦЕЛЬ – проанализировать активность основных рецепторов, модулирующих сокращение (α2-адренорецептора, пуриновых Р2Х1и Р2Y-рецепторов, ангиотензинового АТ1-рецептора, ТР-рецептора к ТхА2) и релаксацию гладких миоцитов (аденозинового А2-рецептора) при наличии средних и мелких конкрементов в мочевыводящих путях (МВП).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Исследование носило проспективный характер и включало 126 пациентов с визуализационными признаками наличия конкрементов в пиелоуретеральном отделе МВП (1-я группа, 61 пациент) и в мочеточнике (2-я группа, 65 пациентов). Средний размер конкремента составил в 1-й группе 16,1±1,0 мм (min–max 7,0–25,0 мм), во 2-й группе – 4,4±0,8 мм (min–max 2,0–6,0 мм). Тромбоциты (Тц) больных использовали в качестве модели для оценки in vitro функциональной активности α2-адренорецептора, Р2Х1и Р2Y-рецепторов, АТ1-рецептора, ТР-рецептора и А2-рецептора. Оценку агрегации Тц проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Основные патогенетические факторы нефролитиаза (механическое повреждение слизистой оболочки, активация САС и РАС, ишемия и альтерация тканей, наличие пиелонефрита) оказывают влияние на моторику мочевыводящих путей, подтверждением чему может быть выявленная in vitro активность рецепторов, принимающих участие в регуляции функции гладких миоцитов. При наличии конкрементов средних размеров защитная реакция организма, призванная обеспечить их элиминацию, проявляется гиперреактивностью α2-адренорецептора, ТР-рецептора, Р2Х1-рецептора, нормореактивностью P2Y-рецепторов и АТ1-рецептора, а также гипореактивностью А2А-рецептора. В случаях выявления конкрементов мелких размеров имели место гиперреактивность α2-адренорецептора, АТ1-рецептора, нормореактивность Р2Y-рецепторов и А2-рецептора и десенситизация Р2Х1-рецептора и ТР-рецептора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выявленные особенности молекулярной регуляции клетокмишеней при нефролитиазе требуют дальнейшего изучения в контексте разработки персонифицированных схем литокинетической терапии у пациентов с наличием в мочевыводящих путях конкрементов разных размеров.

1. Agarwal DK, Krambeck AE, Sharma V et al. Treatment of non-obstructive, non-struvite urolithiasis is effective in treatment of recurrent urinary tract infections. World J Urol 2020;38(8):2029– 2033. doi: 10.1007/s00345-019-02977-3

2. Talamini S, Wong D, Phillips T et al. Improved stone quality of life in patients with an obstructing ureteral stone on alpha-blocker medical expulsive therapy. Int Urol Nephrol 2024;56(4):1289– 1295. doi: 10.1007/s11255-023-03865-x

3. Campschroer T, Zhu X, Vernooij RW, Lock MT. Alpha-blockers as medical expulsive therapy for ureteral stones. Cochrane Database Syst Rev 2018;4(4):CD008509

4. Burdyga T, Lang RJ. Excitation-Contraction Coupling in Ureteric Smooth Muscle: Mechanisms Driving Ureteric Peristalsis. Adv Exp Med Biol 2019;1124:103–119. doi: 10.1007/978-98113-5895-1_4

5. Aksakalli T, Aksakalli IK, Cinislioglu AE et al. Prediction of spontaneous distal ureteral stone passage using artificial intelligence. Int Urol Nephrol 2024;56(7):2179–2186. doi: 10.1007/S11255-024-03955-4

6. Khan SR, Canales BK. Proposal for pathogenesis-based treatment options to reduce calcium oxalate stone recurrence. Asian J Urol 2023;10(3):246–257. doi: 10.1016/j.ajur.2023.01.008

7. Bishop K, Momah T, Ricks J. Nephrolithiasis. Prim Care 2020;47(4):661–671. doi: 10.1016/j.pop.2020.08.005

8. Lawrie AS, Kobayashi K, Lane PJ et al. The automation of routine light transmission platelet aggregation. Int J Lab Hematol 2014;36(4):431–438. doi: 10.1111/ijlh.12161

9. Hernández M, Prieto D, Simonsen U et al. Noradrenaline modulates smooth muscle activity of the isolated intravesical ureter of the pig through different types of adrenoceptors. Br J Pharmacol1992;107(4):924–931. doi: 10.1111/j.1476-5381.1992.tb13387.x

10. Fong Z, Griffin CS, Large RJ A et al. Regulation of P2X1 receptors by modulators of the cAMP effectors PKA and EPAC. Proc Natl Acad Sci U S A 2021 Sep 14;118(37):e2108094118. doi: 10.1073/pnas.2108094118

11. Saad J, Mathew D. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024

12. Nilsson L, Madsen K, Topcu SO et al. Disruption of cyclooxygenase-2 prevents downregulation of cortical AQP2 and AQP3 in response to bilateral ureteral obstruction in the mouse. Am J Physiol Renal Physiol 2012;302(11):F1430–1439. doi: 10.1152/ajprenal.00682.2011

13. Guo Y, Mao T, Fang Y et al. Comprehensive insights into potential roles of purinergic P2 receptors on diseases: Signaling pathways involved and potential therapeutics. J Adv Res 2024:S2090–1232(24)00123-1. doi: 10.1016/j.jare.2024.03.027

14. Hao Y, Wang L, Chen H et al. Targetable purinergic receptors P2Y12 and A2b antagonistically regulate bladder function. JCI Insight 2019;4(16):e122112. doi: 10.1172/jci.insight.122112

15. Aschrafi A, Berndt A, Kowalak JA et al. Angiotensin II mediates the axonal trafficking of tyrosine hydroxylase and dopamine β-hydroxylase mRNAs and enhances norepinephrine synthesis in primary sympathetic neurons. J Neurochem 2019;150(6):666– 677. doi: 10.1111/jnc.14821

16. Cho ST, Park EY, Kim JC. Effect of angiotensin II receptor antagonist telmisartan on detrusor overactivity in rats with bladder outlet obstruction. Urology 2012;80(5):1163.e1–7. doi: 10.1016/j.urology.2012.05.002

17. Comiter CV. Pharmacology in Urology. Urol Clin North Am 2022;49(2):xv. doi: 10.1016/j.ucl.2022.03.001

18. Fillion D, Devost D, Hébert TE. Measuring Recruitment of β-Arrestin to G Protein-Coupled Heterodimers Using Bioluminescence Resonance Energy Transfer. Methods Mol Biol 2019;1957:83–91. doi: 10.1007/978-1-4939-9158-7_5

19. Kishore BK, Robson SC, Dwyer KM. CD39-adenosinergic axis in renal pathophysiology and therapeutics. Purinergic Signal 2018 Jun;14(2):109–120. doi: 10.1007/s11302-017-9596-x