ФОКАЛЬНО-СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ И ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВВЕДЕНИЕ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов в Западной Европе, диагноз которого устанавливается при выявлении более 5*10⁹/л лимфоцитов в периферической крови и результатов иммунофенотипического исследова­ния (клетки ХЛЛ экспрессируют антиген CD5 и B-клеточные маркеры CD19, CD20 и CD23) [1]. Медиана возраста пациентов на момент установ­ления диагноза 65 лет; мужчины болеют чаще. Течение ХЛЛ вариабельное, около 40% пациентов имеют медленно-прогрессирующее течение, про­должительность их жизни близка к общепопуля­ционной. В этой связи при ХЛЛ принята тактика выжидательного наблюдения до появления пока­заний к терапии [1].

Несмотря на относительную частоту этого вида лейкозов, публикаций о почечных поражени­ях при ХЛЛ мало. В 1957 г. Scott первым сообщил о связи нефротического синдрома (НС) с ХЛЛ. С конца 1960-х годов стали появляться статьи, опи­сывающие различные морфологические формы нефропатий в ассоциации с ХЛЛ, проявляющихся НС или почечной дисфункцией. Однако общее ко­личество представленных в литературе больных остается небольшим.

ХЛЛ, как и множественная миелома, относятся к В-клеточным лимфопролиферативным заболе­ваниям. При множественной миеломе злокаче­ственный клон В-лимфоцитов характеризуется пролиферацией плазматических клеток, которые продуцируют в повышенном количестве моно­клональный иммуноглобулин (MIg) в виде сво­бодных легких/тяжелых цепей или интактного MIg. Почки являются органом-мишенью при мно­жественной миеломе, и при этой опухоли фор­мы их поражения изучены достаточно хорошо и связаны или с закупоркой канальцев свободными легкими цепями (цилиндровая нефропатия), или депонированием MIg в гломерулах (AL-/AH-/ ALH-амилоидоз, Randel- и не-Randel-тип отложе­ния MIg, иммунотактоидный гломерулонефрит и др.) [2]. При ХЛЛ и лимфоме из малых лимфоци­тов (аналог ХЛЛ, отличается от ХЛЛ отсутствием лимфоцитоза в периферической крови) субстра­том опухоли являются В-лимфоциты, которые не дифференцируются до плазматических клеток, и соответственно MIg не продуцируется или секретируется в небольших количествах. Как след­ствие, гломерулярные поражения при ХЛЛ возни­кают значительно реже, чем при множественной миеломе, причем спектр поражений при ХЛЛ более разнообразный, а пути патогенеза не всегда понятны, имея гипотетический характер.

В результате того, что НС сравнительно нечасто развивается при ХЛЛ и редкости выполнения нефробиопсий у этих больных, в литературе накопи­лось всего около 130 случаев поражений почек при ХЛЛ, доказанных биопсией, из которых приблизи­тельно у 80 пациентов выявили клубочковые пора­жения, у остальных - интерстициальные [3, 4].

Наиболее частой формой паранеопластических гломерулопатий, ассоциированных с ХЛЛ, на светооптическом уровне является мембранно­пролиферативный гломерулонефрит МБПГН), за которым следуют болезнь минимальных изменений (БМИ), мембранозная нефропатия (МН), ALамилоидоз. В литературе нам встретилось всего 6
случаев фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС) как причины НС при ХЛЛ [4–9].

Представляемый нами клинический случай описывает пациента, у которого через 6 лет после установления диагноза ХЛЛ развился тяжелый НС с острым повреждением почек, а по результа­там нефробиопсии были диагностированы ФСГС и острые канальцевые повреждения. НС регрес­сировал до полной ремиссии, почечная функция восстановилась вслед за нормализацией числа лимфоцитов при лечении ритуксимабом.

Описываемый пациент обследовался и по­лучал лечение в нефрологическом и гематологи­ческом отделениях СЗГMУ им. И.И. Mечникова. Проанализированы опубликованные клинические случаи и обзоры, индексированные в PubMed как «нефротический синдром, ассоциированный с хроническим лимфолейкозом».

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Mужчина, 51 год, поступил в нефрологическую кли­нику 22.09.2015 года с жалобами на появление и быстрое нарастание отеков с прибавкой массы тела в 15 кг в тече­ние последних двух недель, одышку при незначительной физической нагрузке.

История заболевания. В марте 2009 г. при диспан­серизации выявлен лейкоцитоз с абсолютным лимфо- цитозом (лимфоцитов 77*10⁹/л), увеличение шейных, подмышечных, паховых лимфатических узлов. В ноябре 2009 г. обследован в гематологическом отделении, где диагностирован хронический лимфолейкоз II стадии по Rai. Диагноз был подтвержден результатами проточной цитофлюориметрии - иммунологический фенотип: CD5+, CD19+, CD20+, СО23+, с коэкспрессией на части клеток CD22. Цитогенетическое исследование - 46ХҮ, ПЦР- диагностика на 13q 14, 17p13, 11 q 13, CEP12- патологии не выявила. В дальнейшем наблюдался гематологом по месту жительству. В период с марта 2009 г. по сентябрь 2015 г. в клинических анализах крови отмечались колеба­ния лимфоцитов в диапазоне 37-70*10⁹/л; год тому назад было рекомендовано начало специфической терапии, од­нако от лечения пациент уклонялся. Сопутствующая па­тология: ИБС, постинфарктный кардиосклероз (не-Q^M в 2002 г.), гипертоническая болезнь III стадии, степень II (диагностирована в 2002 г.).

С 05.09.2015 г. отметил прогрессирующее нарастание описанных выше жалоб, выявлены изменения в анализах мочи, в связи с чем был госпитализирован. Постоянно принимает конкор 5 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут, тромбо- АСС 100 мг/сут.

Объективные данные. Общее состояние средней тяжести. Рост - 185 см, масса тела - 101,7 кг. Перифе­рические отеки степени анасарки. Mножественные под­челюстные, шейные, подмышечные, паховые лимфати­ческие узлы размером до 3-4 см. Пульс 84 уд/мин, АД 150/100 мм рт. ст. ЧД - 18 в 1 мин, при аускультации - жесткое дыхание. Ординаты печени по Курлову 16×12×10 см. В остальном без значительных отклонений от нормы.

Лабораторные и инструментальные исследования. В клиническом анализе крови гемоглобин - 144 г/л, лейко­циты -108,3 х10⁹/л, лимфоциты - 84,4 х10⁹/л, тромбоциты - 243 х10¹²/л, СОЭ - 20 мм/ч. Суточная потеря белка (СПБ) - 5,3 г; в осадке мочи - микрогематурия. В биохимическом анализе крови: общий белок - 47 г/л, альбумин - 22 г/л, креатинин - 108 мкмоль/л (рСКФ-EPI - 69 мл/мин), общий холестерин - 9,8 ммоль/л, мочевая кислота - 525 мкмоль/л. УЗИ почек: размеры правой почки - 128x52 мм, левой - 130x54 мм; изменений эхоструктуры почек и деформации чашечно-лоханочной системы не отмечено.

В течение ближайших 2-3 нед отмечалось прогрес­сирующее нарастание числа лейкоцитов с абсолютным лимфоцитозом, их максимальные значения составили 162х10⁹/л и 144,1х10⁹/л соответственно. Параллель­но прогрессировали НС и почечная дисфункция - СПБ возросла до 32,9 г/24 ч; уровень креатинина - до 0,247 ммоль/л, альбумин крови снизился до 20 г/л. Пациент был обследован на титр антинейтрофильных цитоплаз­матических антител (АНЦА), наличие антител к гломеру­лярной базальной мембране АНФ, уровень комплемента С3,С4, которые были в пределах референт­ных значений; криоглобулины также не выявлены. Кон­центрация свободных легких цепей в сыворотке крови κ-типа - в пределах нормы, λ- типа - 14,4 мкг/мл (при нор­ме 2-10 мкг/мл), в моче - превышение нормы в два раза: κ-тип - 19 мкг/мл, λ- тип - 8,5 мкг/мл (при норме 3-8 и 0,3-4,2 мкг/мл соответственно). Серологические маркеры HCV-ZHBV-инфекции не выявлены. MСКТ грудной клет­ки, брюшной полости: картина внутригрудной, забрю- шинной и тазовой лимфоденопатии (лимфатические узлы размером до 6,8 см); двусторонний гидроторакс (слой жидкости 22 мм). Вертикальный размер правой доли пе­чени 164 мм; селезёнка - 63х109х146 мм. Нефробиопсия была отложена из-за тяжести состояния больного.

В связи с признаками прогрессирования гематологи­ческого заболевания пациент переведен в гематологиче­ское отделение, где при стернальной пункции отмечена субтотальная лимфоидная инфильтрация костного мозга (78,8%), преимущественно за счет зрелых лимфоидных элементов и единичных переходных форм (1,4%), с присутствием лимфоидных элементов макрогенерации (0,8%) с неправильными ядрами, сглаженной структурой хрома­тина, серо-голубой цитоплазмой. Данные миелограммы и периферической крови указывали на возможную лей- кемизацию зрелой лимфоидной опухоли, однако резуль­таты проведенной далее проточной цитофлюориметрии соответствовали диагнозу В-клеточного ХЛЛ/лимфоме из малых лимфоцитов. Суммарный фенотип клеток пе­риферической крови: CD19⁺ CD5⁺ sKappa⁺ CD23⁺ CD200⁺ CD22dim⁺ CD20dim^-/+ CD79b^- FMC7^+/- CD38. 15.12.2015 г. пациенту сделана нефробиопсия (на фоне лечения).

Биопсия почки. Светооптическое исследова­ние выполнено па парафиновых срезах с использо­ванием следующих окрасок: гематоксилин-эозин, PAS-реакция, трихром по Mассону, импрегнация солями серебра по Джонсу, конго красный. В ма­териале нефробиопсии представлены корковый и мозговой слои ткани почки; 23 клубочка СМ-1- 10, ИФ-13), из них полностью склерозированы 3 (13%) клубочка СМ-1, ИФ-2). Клубочки значи­тельно увеличены; с одноконтурной капиллярной стенкой; с фокальным и сегментарным незначи­тельным расширением мезангиального простран­ства за счет внеклеточного матрикса и его слабовыраженной гиперклеточности; без признаков эндокапиллярной гиперклеточности и формиро­вания полулуний (рис. 1А).

Гломерулярные базальные мембраны визуаль­но не утолщены; равномерно импрегнированы солями серебра. В тубулярном полюсе 5 (22%) клубочков (СМ-3, ИФ-2) - сегментарный склероз в промежуточной и поздней стадиях эволюции: умеренная гипертрофия подоцитов, «пенистые» клетки в просветах вовлеченных капилляров, инсудативные изменения и формирование сращений с капсулой клубочков (см. рис. 1). Цитоплазма эпителия канальцев крупнозернистая; мультифо­кальное острое повреждение эпителия канальцев в виде утраты щеточной каймы и частичного упло­щения клеток. В просветах канальцев мозгового слоя немногочисленные цилиндры, представлен­ные патологическим белком. Диффузно-очаговая незначительная атрофия канальцев с утолщением и сморщиванием тубулярной базальной мембра­ны (20%). Диффузно-очаговый слабовыраженный интерстициальный фиброз (20%). Стенки артериол и артерий мелкого калибра значительно утолщены за счет выраженной гипертрофии мы­шечного слоя и неравномерных очаговых инсудативных изменений. Стенки артерий среднего ка­либра резко утолщены за счет тяжелого фиброза интимы.

Иммунофлюоресцентное исследование вы­полнено на криостатных срезах с использованием FITC-коньюгированных антител к человеческим IgA, IgG, IgM, СЗ, Clq, фибрину, легким цепям kappa и lambda. В участках сегментарного гломерулосклероза — экспрессия IgM 3+ и СЗ 4+ (см. рис. 1б-в). В стенках артериол - диффузная субэндотелиальная экспрессия СЗ 3+.

Заключение. Гистологическая картина фокаль­ного сегментарного гломерулосклероза (22%), вариант «tip-lesion», с мультифокальным острым повреждением канальцев, незначительным тубулоинтерстициальным фиброзом (20%) и выра­женным артериолоартериосклерозом; полный склероз 13% клубочков. Признаков иммунокомплексного и парапротеинемического поражения в представленном материале нет.

Окончательный диагноз: паранеопластический фокально-сегментарный гломерулосклероз, вари­ант «tip-lesion». Нефротический синдром. Острый канальцевый некроз. ОПП С2 от 28.09.2015 г.

Терапия и проспективное наблюдение. Учи­тывая развитие тяжелого нефротического синдро­ма с нарастающим снижением почечной функции на фоне прогрессирования лимфопролифератив­ного заболевания, было принято решение о нача­ле специфической терапии. С 15.10.2015 г. начата монотерапия ритуксимабом; всего в качестве инициальной терапии пациент получил 5 введений ритуксимаба по 800 мг (375 мг/м²): 4 из них с ин­тервалами в неделю и последнее - 22.12.2015 г. С момента госпитализации назначены малосолевая диета, и-АПФ (принимает с 2002 г.), статины, пет­левые диуретики (фуросемид). Сопутствующая терапия включала профилактический прием ко- тримоксазола по 960 мг 2 раза в день через день, кардиотропные препараты.

На 2-й день после введения ритуксимаба лимфоцитоз упал в 3 раза (с 144,1 до 52,3х10⁹/мл). Спустя 2 нед общий лейкоцитоз составил 10x10⁹/ мл, число лимфоцитов - 5,4x10⁹/мл, значения оставались практически такими же через месяц и моменту окончания инициальной терапии (лей­коцитоз - 9,5 х10⁹/мл, лимфоциты - 5,2х10⁹/мл). Динамика креатинина была более замедленной. На 2-3-й день после введения ритуксимаба от­мечалось даже его нарастание с 0,247 до 0,332 ммоль/л, затем началось снижение, и спустя не­делю уровень креатинина упал до 0, 165 ммоль/л, а через месяц колебался в диапазоне 0,08 - 0,09 ммоль/л (рис. 2 а,б). Быстро наметился регресс отечного синдрома. Спустя 2 нед масса тела сни­зилась на 10 кг, периферические отеки были ми­нимальными. Тем не менее, у пациента сохраня­лась протеинурия нефротического уровня: через 2 нед СПБ была 25,6 г/сут, после окончания ини­циального курса лечения - 8,5 г/сут. В то же вре­мя, наметилась положительная динамика уровня альбумина, уровень которого после курса терапии был 26,8 г/л.

Пациент был выписан на амбулаторное лече­ние 28.12.2015 г. с рекомендациями продолжения поддерживающей терапии ритуксимабом 1 раз в 3 мес, соблюдения малосолевой диеты, приема и-АПФ, фуросемида (по потребности), сопутству­ющей терапии в прежнем объеме. В апреле 2016 г. выполнено плановое введение ритуксимаба (800 мг). Спустя 5 мес от начала лечения ритуксимабом отмечено снижение протеинурии до 1,8 г/24 ч с нормализацией концентрации альбумина сы­воротки крови (38 г/л), общего холестерина (4,5 ммол/л); лимфоциты периферической крови - 3,96х10⁹/мм³; креатинин сыворотки -0,09 ммоль/л (см. рис. 2 а-д). Пациент соблюдал прежние реко­мендации. Через 8 мес от начала курса ритуксимаба получены следующие результаты: СПБ - 0,046 г/л, альбумин крови - 41 г/л, холестерин - 5,1 ммоль/л, креатинин крови - 0,11 моль/л (рСКФ- EPI - 67 мл/мин). Диагностирована полная ремис­сия НС, ХБП 2 стадии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Понятие паранеопластической гломерулопа­тии было введено в 1922 г. J. Galloway, описав­шим пациента с лимфомой Ходжкина, осложнив­шейся протеинурией. В современном понимании концепция паранеопластической гломерулопатии пришла от P.M.Ronco, отметившего, что манифе­стация паранеопластического синдрома не связа­на непосредственно с бурным ростом опухоли, инвазией или метастазами ее в почку, а вызыва­ется секрецией опухолевыми клетками гормонов, факторов роста, цитокинов, опухолевого антигена [6]. Классическими критериями паранеопласти­ческой гломерулопатии считаются: 1) существо­вание хронологической связи между диагнозом гломерулярного синдрома и опухоли; 2) парал­лельная эволюция опухоли и синдрома достиг­нутой специфической цитотоксической терапией; 3) существование патогенетической связи между гломерулопатией и опухолью (например, продук­ция опухолью MIg, криоглобулинов, «фактора проницаемости») [6, 10, 31]. На практике до 50% случаев паранеопластического НС опережает про­явления опухоли, нередко способствуя ее выявле­нию; не всегда отмечается параппелизм между ре­цидивами опухоли и почечным сидромом, также не всегда удается установить молекулярную сзязь между опухолью и почечным поражением.

Длительное время публикации по почечным осложнениям ХЛЛ были представлены описа­нием единичных случаев. Первая самая большая серия, включившая 13 пациентов, была представ­лена B. Moulin и соавт. в 1992 году [7]. В 2015 г. было опубликовано исследование A.L. Poitou- Verkinder и соавт. из Франции и работа P.Strati и соавт. из клиники Мэйо, представивших серии из 15 и 49 пациентов соответственно [3, 4].

К настоящему моменту суммарно в литературе имеется описание около 130 пациентов с почеч­ными поражениями, ассоциированными с ХЛЛ, которым выполнялась нефробиопсия в связи НС или неясной почечной дисфункцией. Из этих па­циентов у 104 диагностированы гломерулярные поражения, а у 26 - тубулоинтерстициальные (лимфоидная инфильтрация без гломерулопатии, тубулоинтерстициальный нефрит).

В таблице суммированы случаи гломеруляр­ных поражений, описанных в литературе как кли­нические случаи, серии или упомянутые в обзо­рах [3-9, 12-30].

Как следует из таблицы, пациенты с ХЛЛ яв­ляются гетерогенными по характеру почечного поражения. Из гломерулопатий наиболее часто встречается МБПГН (36%), за которым следует БМИ (16%) и мембранозная нефропатия (14%). Остальные случаи представлены другими форма­ми пролиферативных гломерулонефритов, ФСГС, AL-/АН-амилоидозом, болезнью отложения моноклонального иммуноглобулина (преимуще­ственно легких цепей).

Связь гломерулопатии с ХЛЛ наиболее убе­дительно удается подтвердить, когда появляется В-клон, секретирующий криоглобулины (криоглобулинемия I или II типа) или некриопреципитирующий MIg (интактный или фрагменты в виде свободных цепей). Повреждение клубочков может вызываться прямым депонированием MIg (пролиферативный ГН с депозитами монокло­нального IgG, иммунотактоидный ГН, AL-/АН- амилоидоз, болезнь депонирования MIg), моно­клонального криоглобулина (криоглобулинемический ГН) или другими, непрямыми путями (МБПГН без депозитов MIg и криоглобулинов, опосредованный дизрегуляцией альтернативного пути комплемента).

Использование световой, иммунофлюорес- центной, электронной микроскопии и клинико­лабораторных показателей позволяет диагности­ровать следующие клинико-морфологические варианты МБПГН, ассоциированного с ХЛЛ: 1) криоглобулинемический ГН; 2) пролифера­тивный ГН с депозитами моноклонального им­муноглобулина IgG1; 3) иммунотактоидный ГН с моноклональными IgG-депозитами; 4) фибрил­лярный ГН, преимущественно с поликлональны­ми IgG-депозитами; 5) С3-гломерулонефрит [3, 4, 6, 13, 15].

Следует отметить, что у пациентов с депози­тами MIg в клубочках (по результатам иммуноф­люоресценции) MIg в сыворотке (методом имму­нофиксации) выявляется не у всех, но часто обна­руживается нарушенное соотношение свободных цепей κ:λ.

Гломерулярные поражения, связанные с крио­глобулинами, вызываются иммунными комплек­сами или присоединением моноклонального кри­оглобулина к местному или внешнему, осевшему ранее антигену in sity, с последующей активацией комплемента. Криоглобулинемический МБПГН имеет некоторые морфологические особенности: наличие внутрикапиллярных тромбов, состоя­щих из преципитатов криоглобулинов и имеющих вид микротрубчатых структур при электронной микроскопии; массивная инфильтрация клубоч­ков макрофагами; васкулиты артерий мелкого и среднего калибра [29].

Иммунотактоидный ГН - редкая форма ГН, однако в ассоциация с ХЛЛ встречается значи­тельно чаще (8%), более того - преимущественно при ХЛЛ [30]. Диагноз устанавливается при элек­тронной микроскопии; ультраструктурным при­знаком являются организованные депозиты в виде микротрубочек (в отсутствие криоглобулинемии). Микротубулярные депозиты монотипные, их ин­тенсивность связана с количеством MIg, секретируемого В-клеточным клоном (MIg при иммуно­фиксации выявляется в 63-86%). Аналогичные микротубулярные образования находят в аппарате Гольджи злокачественных лимфоцитов. В отли­чие от криоглобулинового МБПГН для иммунотактоидного ГН не характерны макрофагальная инфильтрация, тромбы и сосудистые поврежде­ния [4, 30].

Дисфункцию Т-лимфоцитов рассматривают в качестве причины развития БМИ/ФСГС, кото­рые находят у части больных с ХЛЛ в отсутствие криоглобулинов и MIg. Патогенез БМИ и ФСГС часто обсуждается вместе, как вариантов подоцитопатии, и, как в случае первичной БМИ/ФСГС, до конца не понят. Основной является гипотеза, что НС при БМИ/ФСГС является результатом Т-клеточной дисфункции с последующей про­дукцией цитокинов, нарушающих проницаемость клубочкового фильтра, в первую очередь, пора­жающих подоциты. Множество молекул являют­ся кандидатом на роль фактора проницаемости, вызывающих дисфункцию подоцитов, включая лимфокины.

БМИ/ФСГС ассоциируется преимущественно с опухолями, исходящими из В-клеток (94,4%), в 1-ю очередь, с лимфомой Ходжкина (встречается у 1% больных), поэтому внимание исследовате­лей сфокусировалось на этой болезни. Было по­казано, что уровень интерлейкина-13 при лимфо- ме Ходжкина повышен в несколько раз [10, 32]. Также обнаружено, что С-maf - индуцирующий белок, препятствующий взаимодействию нефрина с тирозинкиназой fyn, что приводит к дезор­ганизации цитоскелета и слиянию ножек подоцитов, избирательно повышается в подоцитах и в клетках Березовского-Рид-Штернберга (клетки В-клеточного происхождения, гистологический признак лимфомы Ходжкина) только тех больных лимфомой, у кого диагностирована БМИ/ФСГС [31, 32]. Отсутствие эффекта от стандартной тера­пии НС при лимфоме Ходжкина и быстрый резуль­тат после начала специфического лечения опухоли являются сильным аргументом в пользу того, что злокачественные клетки продуцируют токсиче­ский фактор. Нарушения в продукции цитокинов находят и при неходжкинских лимфомах, включая ХЛЛ, также осложняющихся БМИ/ФСГС. Может показаться странным, что БМИ и ФСГС встре­чаются в основном при В-клеточных опухолях, хотя все больше данных в пользу дисфункции Т-клеток [23, 31]. Однако следует учитывать, что В-клетки играют важную роль как иммунорегуляторные клетки, тесно взаимодействуют с Т-клетками, антиген-представляющими клетка­ми, сами участвуют в процессинге и презентации антигена, секретируют цитокины. Злокачествен­ные В-клетки могут продуцировать свой про­филь цитокинов, поэтому сочетанная дисфункция Т-клеток и В-клеток может рассматриваться как основной фактор в патогенезе БМИ/ФСГС при В-клеточных опухолях [23, 31].

В литературе описано 17 случаев БМИ и 7 случаев ФСГС (вместе с нашим пациентом) при ХЛЛ/лимфоме из малых лимфоцитов [3-9, 11-15, 23, 33]. Низкая встречаемость ФСГС, по сравне­нию с БМИ, может быть связана с гиподиагности­кой ФСГС, особенно если биопсия выполняется на ранних стадиях болезни. НС может предше­ствовать (за 3 мес) диагностике опухоли, появ­ляться одновременно (50%) или в течении ХЛЛ.

В нашем случае тяжелый НС (протеинурия до 32 г/сут, альбумин 20 г/л, холестерин 9,8 ммоль/л, резистентные отеки степени анасарки ) развился через 6 лет после диагноза ХЛЛ, на фоне про­грессирования опухоли. Нефробиопсия выявила ФСГС со склерозом 13% клубочков на фоне сосу­дистых изменений. Электронная микроскопия не выполнялась, так как при иммунофлюоресценции не было обнаружено депозитов Ig.

У пациента была получена полная ремиссия НС на фоне лечения ритуксимабом. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело, специфи­чески связывающееся с CD20 на В-лимфоцитах, с доказанной эффективностью при ХЛЛ. Свя­зывание ритуксимаба с CD20 на В-лимфоцитах вызывает лизис В-клеток. В литературе имеется описание клинических случаев эффективности ритуксимаба при резистентном ФСГС. Однако столь быстрый эффект терапии, направленной на В-клетки, полученный у нашего пациента, дает основание считать, что произошло восстановле­ние функции подоцитов, поскольку прекратилась продукция злокачественными клетками нефротоксического циркулирующего цитокина.

Мембранозная нефропатия встречается при ХЛЛ/лимфоме из малых лимфоцитов в 15-19 % случаев среди других гломерулопатий [7-9, 15-22, 34]. Паранеопластическая МН типично ассоции­руется с солидными опухолями [10]. Следующие механизмы могут участвовать в развитии МН: 1) образование иммунных комплексов (ИК) in situ, когда антитела образуются против опухоле­вого антигена (например ПСА), локализованного в субэпителиальном пространстве, или против подоцитарного антигена, идентичного или схожего с опухолевым; 2) способность опухолевых анти­генов формировать циркулирующие ИК, оседаю­щие затем в клубочках; 3) воздействие внешних факторов или нарушение иммунной функции, вы­зывающие параллельно опухоль и ГН [10, 31].

Эти же механизмы могут учитываться при МН, ассоциированной с ХЛЛ. Кроме того, разви­тию МН в этом случае могут способствовать уси­ление аутоиммунитета вследствие Т-клеточной дисрегуляции, гиперглобулинемия, цитокин- обусловленное повышение клубочковой прони­цаемости [34].

У части пациентов светооптически находят атипичную форму мембранозной нефропатии, а при ультраструктурном анализе - субэпителиаль- ные депозиты, организованные в микротрубочки, или в других случаях - фибриллярные депозиты, соответствующие критериям иммунотактоидного или фибриллярного ГН [6, 7].

AL-/АН--амилоидоз встечается при ХЛЛ реже, чем можно было бы ожидать, учитывая, что до 35% больных ХЛЛ имеют нарушенное соотношение свободных легких цепей. Теоретическим объяс­нением может быть то, что количество свободных цепей обычно умеренное, и клон В-клеток при ХЛЛ чаще продуцирует kappa-цепи, которые ме­нее амилоидогенные, чем lambda [25, 26]. Реже почечная патология проявляется признаками, характерными для болезни отложения MIg (MIDD) или Randell-типа отложения MIg [4, 7].

Острое повреждение почек (ОПП) - нередкое осложнение при ХЛЛ, встречается в 7,5% на мо­мент диагноза и еще в 16,2% в течение болезни [35]. Патогенез ОПП может быть различным. Причиной, непосредственно связанной с ХЛЛ, является инфильтрация паренхимы опухолевы­ми лимфоцитами, которая при обычном морфо­логическом исследовании имеет много общего с острым тубулоинтерстициальным нефритом (ОТИН) [4]. В пользу опухолевого инфильтра­та свидетельствуют большие скопления малых, мономорфных лимфоцитов; диагноз подтвержда­ется или исключается при иммуногистохимическом окрашивании на CD3, CD20, CD5 и CD23. Опухолевая инфильтрация в 44-90% случаев выявляется на аутопсии, однако при жизни чаще бес­симптомна. Несмотря на то, что показаниями для нефробиопсии у описываемых больных с ХЛЛ, как уже отмечалось, были НС или неясная ОПП, в литературе имеются менее двух десятков случаев, когда инфильтрация являлась главной причиной почечной патологии [3]. Другие потенциальные причины ОПП - контраст-индуцированная не­фропатия (КИН); синдром лизиса опухоли, ток­сичность химиопрепаратов, обструкция мочеточ­ников увеличенными лимфатическими узлами.

В нашем случае у пациента в период макси­мальной протеинурии (32 г/24 ч) отмечена ОПП II стадии (AKIN). Исследование нефробиоптата (биопсия, выполненная после восстановления по­чечной функции на фоне лечения ритуксимабом, но сохраняющимся НС), помимо ФСГС, показало наличие слабовыраженного диффузно-очагового интерстициального фиброза на фоне значитель­но утолщенных стенок артериол, артерий мелко­го калибра и среднего калибра, что согласуется с диагнозом гипертонической болезни, а также признаки мультифокального острого поврежде­ния канальцев в виде утраты эпителием щеточ­ной каймы и частичного уплощения клеток, генез которого остался не вполне ясным. Предположи­тельно острое повреждение эпителия канальцев могло быть вызвано массивной протеинурией в сочетании с редукцией кровотока (артериоло- и артериосклероз), что присутствовало у нашего пациента и с чем мы на практике нередко встре­чаемся. С другой стороны - повреждения могли быть спровоцированы ишемией почки, поскольку у пациента с предсуществующей редукцией кро­вотока нельзя исключить дополнительный фактор гиповолемии в период тяжелого и резистентного к диуретикам отечного синдрома. Далее пациенту выполнялась МСКТ брюшной полости и грудной клетки с введением рентгеноконтрастного пре­парата (профилактика КИН проводилась в виде инфузии физраствора до и после исследования, приема ацетилцистеина), что, безусловно, могло быть причиной ОПП.

Стандартом терапии ХЛЛ у относительно мо­лодых пациентов с хорошим соматическим ста­тусом является режим FCR (флударабин, циклофосфан, риткусимаб), который является наиболее эффективным, однако флударабин может оказы­вать выраженное иммуносупрессивное действие. Препарат на 40-60 % выводится почками, поэто­му при снижении скорости клубочковой фильтра­ции противопоказан из-за усиления токсичности; оптимальным выбором терапии в таких случаях является схема BR (бендамустин + ритуксимаб). Для лиц преклонного возраста первой линией те­рапии является хлорамбуцил; используют также более эффективные без усиления токсичности схемы Chl-R (хлорамбуцил + ритуксимаб) или FCR-Lite. По показаниям назначаются другие, основанные на ритуксимабе, режимы: R-HDMP (ритуксимаб + высокие дозы метиопреднизоло- на), R-CD (ритуксимаб, циклофосфан, дексаметазон/преднизолон), R-CD с добавлением винкри- стина и т.д.

По данным литературы, при МБПГН эффек­тивными (с параллельной гематологической ре­миссией и резолюцией НС) были режимы, со­держащие алкилирующие препараты: R-CD (± винкристин), монотерапия хлорамбуцилом или хлорамбуцил + стероиды, Chl-R. Также отмечено, что при монотерапии ритуксимабом или сочета­нии ритуксимаба с кортикостероидами эффект наблюдался у меньшей части пациентов [3, 4, 7]. Всем пациентам назначались малосолевая диета, диуретики, и-АПФ.

У больных с ХЛЛ с БМИ использовались раз­ные схемы лечения: ритуксимаб + преднизолон, монотерапия в виде обинутузумаба (гуманизи­рованное моноклональное антитело к SD20) или хлорамбуцина, ритуксимаба, преднизолона [3, 4, 23]. Ремиссии НС были получены у всех больных, однако при монотерапии преднизолоном чаще, чем при специфической и комбинированной тера­пии, развивались рецидивы (77,8 и 25% соответ­ственно) [23].

Полная ремиссия ФСГС, согласно предыду­щим наблюдениям, отмечалась при комбиниро­ванной терапии по схеме FCR [5]. В нашем случае резолюция НС была получена при монотерапии ритуксимабом через 8 мес от начала лечения, на фоне нормализации числа лимфоцитов.

При лечении мембранозной нефропатии, ас­социированной с ХЛЛ, отмечено, что наиболее активным препаратом был флудабарин, который в настоящее время рекомендован как препарат пер­вой линии при этом заболевании [34].

В целом, единичные наблюдения и анализ всех опубликованных случаев свидетельствуют, что агрессивная химиотерапия является наиболее эф­фективной, чтобы индуцировать полную и про­должительную ремиссию НС, связанную с ХЛЛ [3-5, 7, 10, 21, 23, 34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для ХЛЛ характерен широкий спектр почеч­ных поражений, и ФСГС - редкая форма гломе- рулопатии, ассоциируемая с этим видом опухоли. Развитие ФСГС при ХЛЛ не является случайно­стью, учитывая появление НС на фоне прогрес­сирования ХЛЛ. Параллельная регрессия опухоли и НС на фоне терапии ритуксимабом, направлен­ной на злокачественные клетки, является косвен­ным, но убедительным аргументом в пользу того, что секреция токсического фактора опухолевыми клетками может быть причиной дисфункции и повреждения подоцитов, а прекращение синтеза лимфокинов под действием препарата приводит к восстановлению функции подоцитов.

Нефробиопсия предоставляет важную инфор­мацию, особенно в случаях почечной патологии, протекающих с НС или ОПП, позволяющую ис­ключить у больных с ХЛЛ потенциально токси­ческую и обычно неэффективную в этих случаях стандартную терапию гломерулонефритов и с учетом накопленного межнационального опыта провести в содружестве с гематологами специфи­ческое лечение с оптимальным результатом.