Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ВЛИЯНИЕ ЭМПАГЛИФЛОЗИНА НА СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У НОРМОГЛИКЕМИЧЕСКИХ КРЫС С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-83-92

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – оценить влияние ингибитора глюкозо-натриевого котранспортера SGLT-2 эмпаглифлозина на состояние почек у недиабетических крыс линии Wistar c экспериментальной сердечной недостаточностью. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) моделировали путем лигирования левой коронарной артерии. Первую группу составили 11 животных с ХСН, у которых проводили лечение эмпаглифлозином («Джардинс®», «Берингер Ингельхайм») внутрь в дозе 1 мг/кг в течении 1 мес. Во второй группе крыс с ХСН (n=10) препарат не назначали. У животных измеряли систолическое АД, частоту сердечных сокращений, мочевые концентрации и величины суточной экскреции глюкозы, альбумина, креатинина, мочевины и важнейших ионов. В образцах мочи также устанавливалась экспрессия миРНК-21. РЕЗУЛЬТАТЫ. Назначение эмпаглифлозина приводило к нарастанию глюкозурии, альбуминурии и экспрессии микроРНК-21 в моче. Выведение неорганического фосфора под влиянием данного препарата уменьшалось. Уровни АД, частоты сердечных сокращений и экскреции веществ, включая натрий, под влиянием эмпаглифлозина существенно не менялись. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные позволяют полагать, что ингибиторы SGLT-2 могут оказывать определенное негативное непосредственное воздействие на состояние почек. Тем не менее, при сахарном диабете такие эффекты данных препаратов могут маскироваться мощными нефропротекторными влияниями, связанными со способностью ингибиторов SGLT-2 противодействовать гипергликемии и гломерулярной гиперфильтрации.

Для цитирования:


Куликов А.Н., Береснева О.Н., Парастаева М.М., Оковитый С.В., Иванова Г.Т., Ивкин Д.Ю., Ивкина А.С., Левыкина Е.Н., Зарайский М.И., Карпов А.А., Кучер А.Г., Зубина И.М., Галкина О.В., Каюков И.Г. ВЛИЯНИЕ ЭМПАГЛИФЛОЗИНА НА СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У НОРМОГЛИКЕМИЧЕСКИХ КРЫС С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. Нефрология. 2017;21(2):83-92. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-83-92

For citation:


Kulikov A.N., Beresneva O.N., Parastaeva M.M., Okovityi S.V., Ivanova G.T., Ivkin D.Y., Ivkina A.S., Levykina E.N., Zaraiskii M.I., Karpov A.A., Kucher A.G., Zubina I.M., Galkina O.V., Kaiukov I.G. INFLUENCE OF EMPAGLIFLOZIN ON THE KIDNEYS IN NORMOGLYCEMIC RATS WITH HEART FAILURE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):83-92. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-83-92

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в мире насчитывается при­мерно 387 млн страдающих сахарным диабетом (СД). При этом заболеваемость и распространен­ность СД непрерывно увеличиваются на протя­жении последних 20 лет [1]. Общеизвестно, что СД является тяжелым мультисистемным заболе­ванием, ассоциирующимся с наличием сердечно­сосудистых проявлений, в том числе поражений коронарных, цереброваскулярных и перифериче­ских артерий. Последнее во многом определяет летальность у больных с СД. Кроме того, при СД возникают тяжелые повреждения почек и моче­выводящих путей [2]. В Западной Европе и США примерно у 40% всех пациентов, требующих регу­лярной диализной терапии, причиной терминаль­ной почечной недостаточности (ТПН) является СД [3]. В свою очередь, развитие ТПН определяется наличием при СД экстра- и интраренального ате­росклероза и диабет-ассоциированного поврежде­ния клубочков (диабетическая нефропатия - ДН). Кроме того, в почках у больных с СД часто наблю­дается выраженное интерстициальное воспаление [4]. Наконец, пациенты-диабетики составляют группу высокого риска в отношении контрастиндуцированного острого повреждения почек (КИ-ОПП). Они же часто страдают от бактериаль­ных инфекций мочевых путей, иногда приводящих к поражениям почечной ткани как таковой [5].

Мультисистемность СД требует терапевти­ческих подходов и лекарственных препаратов, способных оказывать плейотропные воздействия [6-8]. Например, желательно, чтобы антигипер- гликемические препараты оказывали прямое, кардио- и(или) нефропротекторное воздействия [9].

В настоящее время класс сахароснижающих средств непрерывно пополняется не только от­дельными препаратами, но и целыми группами лекарств, зачастую обладающими принципиально новыми механизмами действия. Очень интерес­ными в данном аспекте представляются конку­рентные ингибиторы мембранного натрий/глю- козного котранспортера SGLT-2.

Несколько крупных рандомизированных ис­следований, результаты которых суммированы в ряде недавних обзоров, дали важную информа­цию о последствиях применения ингибиторов SGLT-2 у пациентов с сахарным диабетом. В этих работах получены согласующиеся результаты, подтверждающие, что назначение ингибиторов SGLT-2 приводит к редукции гипергликемии, улучшает гликемический контроль, ассоциирует­ся со снижением массы тела, вызванной нарас­танием экскреции глюкозы, и уменьшением артериального давления. Такие эффекты имели место при использовании ингибиторов SGLT-2 как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими противогликемическими средствами [6-8, 10]. Отчетливое кардиопротективное действие инги­биторов SGLT-2 у больных с сахарным диабетом выражалось в снижении смертности от кардио­васкулярных причин, числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и уменьше­нии общей смертности. В плане нефропротекции применение данных препаратов ассоциировалось с существенным снижением частоты развития новых случаев диабетической нефропатии или ухудшения течения уже существующей. Исполь­зование SGLT-2 противодействовало также до­стижению таких композитных конечных точек, как удвоение концентрации сывороточного креатинина, начало заместительной почечной терапии или смерть от почечных причин. Кроме того, ре­зультаты экспериментальных и клинических ис­следований свидетельствуют о том, что данные средства способны снижать степень гломеруляр­ной гиперфильтрации, уменьшать альбуминурию и выраженность почечной гипертрофии и воспа­ления [6-10].

Имеющиеся данные не оставляют сомнений в том, что ингибиторы SGLT-2 обладают целым ря­дом позитивных плейотропных терапевтических эффектов, однако далеко не все вопросы относи­тельно последствий их применения (в том числе в плане кардио- и, особенно, нефропротекции) остаются разрешенными. В частности, не извест­ны многие конкретные механизмы воздействия этих средств на сердечно-сосудистую систему и почки. Кроме того, большинство исследований, подтвердивших нефро- и кардиопротективное действия ингибиторов SGLT-2, выполнены на пациентах с сахарным диабетом или эксперимен­тальных моделях данного заболевания. В такой ситуации нефро- и кардиопротективные эффек­ты данных препаратов могли быть следствием их метаболического (антигипергликемического) действия. Собственное же влияние ингибиторов SGLT-2 на сердечно-сосудистую систему и поч­ки может оказаться замаскированным. В связи с этим мы предприняли настоящее исследование, в котором изучали потенциальные нефро- и кардиопротекторные эффекты ингибитора SGLT-2 эмпа­глифлозина у крыс линии Wistar c эксперимен­тальной сердечной недостаточностью. При этом данное сообщение посвящено, преимущественно, результатам воздействия эмпаглифлозина на со­стояние почек.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проведено на взрослых крысах- самцах линии Wistar массой 190-210 г (n=21), раз­деленных с помощью рандомизации на две груп­пы. Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) моделировали путем перманентного лиги­рования левой коронарной артерии [11]. Первую группу (группа интервенции) составили 11 крыс, у которых моделировали ХСН, и через 1 мес по­сле операции начинали лечение эмпаглифлозином («Джардинс®», «Берингер Ингельхайм») внутрь в дозе 1 мг/кг. Вторую группу (группа сравне­ния) составили 10 крыс с ХСН, не получавших лечения. Через 1 мес после операции оценивали эффективность модели эхокардиографическим методом, критериями успешности модели ХСН считали наличие участков истончения миокарда, нарушений локальной и/или глобальной сократи­мости левого желудочка (ЛЖ).

Животные получали стандартный пищевой ра­цион (0,34% NaCl). Доступ к воде был свободным.

Через 1 мес после начала лечения эмпаглиф- лозином у бодрствующих крыс измеряли систо­лическое АД манжеточным методом. Для этого животному, помещенному в индивидуальную ка­меру, на хвост надевали окклюзионную манжет­ку, соединенную с электроманометром «ENEMA» (Швеция). Уровень АД соответствовал величине давления в манжетке в момент прекращения пуль­совых колебаний. Каждому животному выполня­ли 4-5 замеров АД и частоты сердечных сокраще­ний (ЧСС) и рассчитывали среднее значение трех последних измерений.

На следующий день после измерения АД крыс помещали в метаболические клетки, в которых проводился сбор мочи в течение суток. измерял­ся объем мочи (V) и с помощью стандартных ла­бораторных анализаторов определялись мочевые концентрации натрия (UNa), глюкозы (UGlu), кальция (UCa), магния (UMg), неорганического фосфора (UPi), альбумина (UA), мочевины (UUr) и креатинина (UCr). Рассчитывались величины суточной экскреции (UX24, где Х - концентрация соответствующего вещества) этих веществ.

В образцах мочи также устанавливалась экс­прессия миРНК-21 при помощи реакции ампли­фикации (RealTime PCR-протокол). Расчет прово­дился по методу 2deltaCt.

Статистический анализ выполнялся с помо­щью пакета прикладных программ STATISTICA 10. Результаты представлялись как медиана [ин- терквартильный размах]. Использованы тест Манна-Уитни и коэффициент ранговой корреля­ции Спирмена.

 

Таблица

Показатели состояния почек у лабораторных животных

Показатели

n

СН+ЭМП (Me[IQR])

n

СН (Me[IQR])

р

V, мл/сут

11

4,0[3,2-5,6]

10

3,2[2,8-5,0]

0,291

UNa, ммоль/л

11

32,7[10,0-51,0]

10

10,0[10,0-48,9]

0,503

UCa, ммоль/л

11

2,76[1,24-4,74]

10

2,58[2,34-3,20]

0,999

UMg, ммоль/л

11

12,76[7,16-14,12]

10

13,1[12,12-13,44]

0,999

UPi, ммоль/л

11

59,5[44,5-96,0]

10

172,3[149,5-209,5]

0,0022

UCr, ммоль/л

11

17,65[12,6-23,85]

10

21,9[15,5-26,7]

0,275

UUr, ммоль/л

11

1337,5[877,0-1674,5]

10

1516,0[1426,5-1898,0]

0,149

UNa24, мкмоль/сут

11

137,3[102,0-208,3]

10

64,1[28,1-190,0]

0,218

UCa24, мкмоль/сут

11

10,4[6,6-17,1]

10

10,6[6,4-14,1]

0,597

UMg24, мкмоль/сут

11

48,8[31,6-67,2]

10

41,3[34,9-66,1]

0,751

UPi24, мкмоль/сут

11

285,6[211,2-374,4]

10

487,5[358,0-853,1]

0,0022

UCr24, мкмоль/сут

11

71,0[52,5-89,8]

10

81,9[56,7-95,4]

0,805

UUr24, мкмоль/сут

11

5752[4550-6199]

10

5988[3994-7116]

0,972

 

Рис. 1. Характеристики состояния сердечно-сосудистой системы и почек у крыс с сердечной недостаточностью, получающих (СН+ЭМП; n=11) и не получающих (СН; n=10) эмпаглифлозин. А - уровни АД, Б - частота сердечных со­кращений, В - концентрация глюкозы в моче, Г - суточная экскреция глюкозы, Д - концентрация альбумина в моче, Е - суточная экскреция альбумина, Ж - уровень экспрессии микроРНК-21 в моче. Тест Манна-Уитни.

 

 

Рис. 2. Взаимосвязи между показателями состояния почек у крыс с сердечной недостаточностью, получающих и не получаю­щих эмпаглифлозин (коэффициент ранговой корреляции Спирмена). А - взаимосвязь между концентрациями глюкозы (UGlu) и альбумина (UA) в моче, Б - взаимосвязь между суточной экскрецией глюкозы (UGlu24) и альбумина (UA24), В - взаимосвязь между концентрацией альбумина (UA) в моче и диурезом, Г - взаимосвязь между концентрацией альбумина (UA) в моче и экспрессией микроРНК-21 в моче.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Назначение эмпаглифлозина существенно не сказывалось на уровнях артериального давления (рис. 1А) или частоты сердечных сокращений (см. рис. 1Б).

При этом у крыс, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось закономерное нарастание концен­трации глюкозы в моче (см. рис. 1В) и ее суточной экскреции (см. рис. 1Г).

Концентрация альбумина в моче у лаборатор­ных животных сравниваемых групп значимо не различалась (см. рис. 1Д). Между тем, суточная экскреция этого белка у крыс группы интервен­ции оказалась значимо большей (см. рис. 1Е).

Уровень экспрессии миРНК-21 в моче у крыс, получавших эмпаглифлозин, также был выше, чем у животных, не получавших препарат (см. рис. 1Ж).

Назначение эмпаглифлозина не приводило к существенным изменениям экскреции большин­ства изученных веществ, включая характеристики почечного выведения натрия (таблица). Интерес­но, однако, что и концентрация неорганического фосфора в моче и величина его суточной экскре­ции у крыс, получавших ингибитор SGLT-2, ока­зались значимо ниже, чем у животных группы сравнения (см. таблицу).

Концентрация глюкозы в моче прямо коррели­ровала с мочевой концентрацией альбумина (рис. 2А). Аналогичная связь отмечена между величи­нами суточной экскреции этих веществ (см. рис. 2Б). Выявлены также обратная корреляция между концентрацией альбумина в моче и диурезом (см. рис. 2В) и прямая связь первого параметра с уров­нем мочевой экспрессии миРНК-21 (см. рис. 2Г).

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании у крыс, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось закономерное на­растание концентрации глюкозы в моче (см. рис. 1В) и ее суточной экскреции (см. рис. 1Г). Такой эффект, очевидно, определяется механизмом дей­ствия данного препарата.

С другой стороны - при воздействии эмпаглиф- лозина мы не отмечали нарастания экскреции на­трия (см. таблицу). Это может показаться несколь­ко неожиданным. Переносчики SGLT-2 и SGLT-1 являются котранспортерами, участвующими в ре­абсорбции не только глюкозы, но и натрия (при стехиометрии 1:1; на одну молекулу глюкозы пе­реносится 1 ион натрия). Поэтому подавление ак­тивности SGLT-2 за счет эмпаглифлозина должно снизить реабсорбцию натрия и, соответственно, увеличить его экскрецию. Такое, действительно, было показано в ряде экспериментальных [12] и клинических исследований [13]. Однако данный эффект отмечался только на ранних этапах приме­нения эмпаглифлозина. С течением времени экс­креция данного катиона при приеме и отсутствии приема ингибиторов SGLT-2 уравнивалась. В на­шей работе экскреция натрия измерялась через 1 мес после начала терапии эмпаглифлозином, что, по-видимому, является достаточным сроком для нивелировки натрийуретического эффекта препа­рата. На наш взгляд, отмеченный выше феномен не выглядит чем-то удивительным. Объяснением всех этих данных может быть то, что почки (и организм в целом) стремятся не допустить некон­тролируемых потерь натрия. Снижение реабсорб­ции данного катиона в одном месте (или за счет подавления одной транспортной системы, напри­мер, SGLT-2) приводит к реципрокному нараста­нию его всасывания в других отделах почечных канальцев или за счет активации других транс­портеров (в частности, NAPI-IIa - см. ниже).

Cуточная экскреция альбумина у крыс груп­пы интервенции оказалась значимо больше, чем у животных, не получавших эмпаглифлозин (см. рис. 1Е). Эти данные, вообще говоря, противо­речат результатам ряда клинических [14-17] и экспериментальных [18-21] исследований, в ко­торых обычно наблюдали уменьшение альбуми­нурии. Антиальбуминурический эффект инги­биторов SGLT-2 при СД обычно связывают с их способностью уменьшать гломерулярную гипер­фильтрацию, возникающую на ранних стадиях этого заболевания. Полагают, что при начальной гипергликемии возрастает фильтрационный за­ряд глюкозы (количество профильтровавшегося олигосахарида). В свою очередь, это активирует системы ее реабсорбции (SGLT-2 и SGLT-1), что дополнительно может приводить и к развитию ги­пертрофии проксимальных канальцев. Однако на­растание реабсорбции глюкозы, как уже указыва­лось выше, неизбежно ассоциируется и с ростом обратного всасывания натрия. Все это уменьша­ет доставку натрия, воды и, возможно, других веществ (хлора, калия) в нижележащие отделы нефрона, в том числе, к области плотного пятна (macula densa). В конечном итоге, это приводит к включению механизма канальце-клубочковой об­ратной связи и в данном случае преимуществен­ной афферентной вазодилатации с последующим ростом гломерулярного кровотока, внутриклубочкового гидростатического давления и развитием гиперфильтрации («тубулярная» гипотеза разви­тия гиперфильтрации при СД) [22,23]. Напротив, при применении ингибиторов SGLT-2 модифи­цируются патофизиологические процессы, со­гласующиеся с «тубулярной» гипотезой развития гиперфильтрации при СД. Эти препараты повы­шают поступление натрия к началу дистального извитого канальца, что вызывает усиление входа этого катиона в клетки плотного пятна с после­дующим усилением секреции АТФ и накопле­нием аденозина в интерстиции и экстрагломерулярных мезангиальных клетках, что в итоге обе­спечивает констрикцию приносящей артериолы. Афферентная вазоконстрикция, в свою очередь, приводит к уменьшению интрагломерулярного давления, гиперфильтрации и повреждения по­чек [22, 23]. Изученные нами животные не стра­дали СД. Поэтому нет оснований ожидать у них и наличия каких-либо проявлений гломерулярной гиперфильтрации. В таком случае нефропротектронный эффект эмпаглифлозина, связанный с его возможным вмешательством во внутриклубочковую гемодинамику, едва ли возможен. С другой стороны - наши данные не исключают того, что данный ингибитор SGLT-2 может оказывать опре­деленное неблагоприятное воздействие на почки, усиливая альбуминурию и, возможно, экспрессию микроРНК-21 (см. рис. 1Ж) - малой некодирую­щей регуляторной РНК, которая, по-видимому, является важным участником и свидетелем разви­тия повреждений почек [24-27].

Причины, по которым ингибиторы SGLT-2 могут способствовать развитию альбуминурии у исследованных нами животных, не ясны. Мы склонны полагать, что альбуминурия в данном случае носит тубулярный характер и связана с изменениями химического состава содержимого проксимальных канальцев. Во всяком случае, у экспериментальных животных обнаружены зна­чимые прямые связи между экскрецией глюкозы и альбумина (см. рис. 2А, Б).

У животных с СН, получавших эмпаглифлозин, отмечено снижение экскреции неорганиче­ского фосфора по сравнению с крысами, которым данный препарат не назначался (см. таблицу). Насколько нам известно, гипофосфатурический эффект ингибиторов SGLT-2 никем ранее не опи­сывался. Причины этого явления остаются неяс­ными. Однако необходимо иметь в виду следую­щее. Около 80% профильтровавшегося фосфата в условиях его обычного поступления с пищей реабсорбируется в начале извитой части прокси­мального канальца, главным образом, юкстамедуллярных нефронов [28, 29]. Иными словами, реабсорбция большей части фосфата происходит там же, где и основной массы глюкозы.

Всасывание фосфата опосредуется натрий- зависимыми котранспортерами для неорганиче­ского фосфата (Pi), локализованными в мембра­нах щеточной каймы.

Идентифицировано три представителя се­мейства Na+-зависимых котранспортеров типа II, кодирующихся семейством генов SLC34 [29]. SLC34A1 (NAPI-IIa) экспрессируется, главным образом, в почках и ответствен примерно за 70­80% общей реабсорбции фосфата [30]. Другой представитель этого семейства - SLC34A3 (NA- PI-IIc) также выявляется почти исключительно в почках [31]. SLC34A2 (NAPI-IIb) в основном экс­прессируется в тонком кишечнике, а также других органах: яичках, легких, печени и лактирующих молочных железах [32].

В почках также выявлены натрий-зависимые транспортеры фосфата, относящиеся к семейству SLC20. PIT-2 (SLC20A2) локализован в мембра­нах щеточной каймы проксимальных канальцев, тогда как точное место расположения PIT-1 в поч­ках неизвестно [33].

PIT-2 широко распространен в большинстве тканей. Его точная роль в ренальной реабсорбции фосфата в настоящее время не раскрыта. Однако у мышей с отсутствием обоих транспортеров NaPi- IIa и NaPi-IIc реабсорбция фосфата редуцируется более чем на 90%. Это может указывать на то, что вклад PIT-2 (и других возможных транспортеров фосфата) минимален [34].

Так или иначе, основные транспортеры для фосфата (NAPI-IIa) и глюкозы (SGLT-2) являются котранспортерами, участвующими в реабсорбции не только фосфора или глюкозы, но и натрия. Пода­вление активности SGLT-2 за счет эмпаглифлозина первоначально снижает и реабсорбцию натрия. Од­нако, как мы уже отмечали выше, такое нарастание экскреции натрия носит транзиторный характер [12, 13]. Это может быть связано с компенсаторной активацией других транспортеров, перемещающих натрий, в частности, NAPI-IIa. Конкретные меха­низмы активации фосфат-натриевых котранспортеров в данной ситуации неизвестны.

Существуют исследования, выполненные в основном в 80-90-х годах прошлого века, резуль­таты которых могут иметь косвенное отношение к последнему вопросу. В ряде работ было найде­но, что у людей [35-37] или экспериментальных животных [38, 39] эугликемическая гиперинсули- немия ассоциируется с ограничением почечной экскреции фосфата. При этом, не исключено, что гиперинсулинемия подавляет секрецию паратгормона, за счет чего и достигается антифосфатурический эффект [36]. Следует, однако, иметь в виду, что снижение экскреции фосфора у людей, несмотря на уменьшение секреции паратгормона, в условиях гиперинсулинемии наблюдалось не всеми исследователями [40].

Инсулин, по-видимому, также может стимули­ровать 1а,25(ОН)^Э3 [41] - еще один фактор, спо­собствующий усилению тубулярной реабсорбции фосфата [28]. Сведений о возможных ассоциаци­ях между инсулином и FGF-23 в доступной лите­ратуре мы не обнаружили.

Не исключено, что инсулин способен и непо­средственно стимулировать тубулярный транс­порт как глюкозы [42], так и фосфата [43]. Воз­можно, эти эффекты сопрягаются через протеин- киназу Akt/PKB - один из ключевых ферментов в реализации действия инсулина на субцеллюляр- ном уровне [44]. Следует, правда, иметь в виду, что активация реабсорбции глюкозы через Akt2/ ΡΚΒβ показана для SGLT1 [42]. О таком эффекте в отношении SGLT2 неизвестно.

Так или иначе, имеющиеся данные свидетель­ствуют о возможной роли инсулина в сопряжении проксимальной реабсорбции глюкозы и фосфата. К сожалению, на основе этих сведений трудно объяснить антифосфатурический эффект эмпаф- лиглозина, поскольку, по крайней мере, в одной работе зафиксировано снижение кон­центрации инсулина под влиянием данного пре­парата у предиабетических крыс линии SHRcp [12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования свиде­тельствуют о том, что назначение эмпаглифлозина в течение 1 мес недиабетическим крысам с экспе­риментальной сердечной недостаточностью при­водит к нарастанию глюкозурии, альбуминурии и экспрессии микроРНК-21 в моче. Выведение неорганического фосфора под влиянием данного препарата уменьшалось. Полученные данные по­зволяют полагать, что описанные в ряде исследо­ваний нефропротективные эффекты ингибиторов SGLT-2, скорее всего, являются непрямыми и, преимущественно, определяются способностью данных препаратов устранять гипергликемию и гломерулярную гиперфильтрацию при сахарном диабете. В то же время, нельзя исключить, что ингибиторы SGLT-2 могут оказывать определен­ное негативное непосредственное воздействие на состояние почек. Возможность таких эффектов, по-видимому, должна учитываться в клинической практике. Тем не менее, «почечные» последствия применения ингибиторов SGLT-2 и механизмы таких эффектов требуют дальнейшего изучения.

Об авторах

А. Н. Куликов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия


О. Н. Береснева
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Береснева Ольга Николаевна, кандидат биологических наук, старший научый сотрудник.  

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. 

 


М. М. Парастаева
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Парастаева Марина Магрезовна, кандидат биологических наук, старший научый сотрудник.  

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

 


С. В. Оковитый
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
Россия


Г. Т. Иванова
Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
Россия

Иванова Галина Тажимовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник. 

Лаборатория экспериментальной и клинической кардиологии

199034, Россия, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6



Д. Ю. Ивкин
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
Россия

Ивкин Дмитрий Юрьевич, кандидат биологических наук 

Центр экспериментальной фармакологии, директор. 

197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 14, лит. А. 



А. С. Ивкина
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
Россия

Ивкина Арина Сергеевна 

Центр экспериментальной фармакологии, лаборатория фармакологических исследований, научный сотрудник.

197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 14, лит. А. 



Е. Н. Левыкина
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Левыкина Елена Николаевна, кандидат химических наук 

Научноисследовательский институт нефрологии, лаборатория биохимического гомеостаза, научный сотрудник. 

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17, корп. 54



М. И. Зарайский
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Зарайский Михаил Игоревич. 

Кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17, корп. 54.



А. А. Карпов
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова
Россия

Карпов Андрей Александрович - младший научный сотрудник

194156, Россия, Санкт-Петербург, ул. Пархоменко, д. 15. 



А. Г. Кучер
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Кучер Анатолий Григорьевич

Научно-исследовательский институт нефрологии, заместитель директора. 

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17



И. М. Зубина
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Зубина Ирина Михайловна, кандидат биологических наук

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория биохимического гомеостаза, старший научный сотрудник. 

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17, корп. 54. 



О. В. Галкина
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Галкина Ольга Владимировна, кандидат биологических наук 

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория биохимического гомеостаза, зав. лабораторией

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17, корп. 54.



И. Г. Каюков
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Профессор Каюков Иван Глебович

Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек, заведующий

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17, корп. 54.



Список литературы

1. Aziz Z, Absetz P, Oldroyd J et al. A systematic review of real-world diabetes prevention programs: learnings from the last 15 years. Implement Sci 2015;10, article 172 doi: 10.1186/ s13012-015-0354-6

2. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Кисина АА и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению диабетической нефропатии. Нефрология 2015;19(1): 67-77 [Smirnov AV, Dobronravov VA, Kisina AA i dr. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu diabeticheskoj nefropatii. Nefrologiya 2015;19(1): 67-77]

3. Mima A. Diabetic nephropathy: protective factors and a new therapeutic paradigm. J Diabetes Complications 2013;27(5):526–530

4. Hoshino J, Mise K, Ueno T et al. A pathological scoring system to predict renal outcome in diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2015;41(4-5):337–344

5. Patschan D, Muller GA. Acute kidney Injury in diabetes mellitus. Int J Nephrol 2016; 2016:6232909

6. Tang SC, Chan GC, Lai KN. Recent advances in managing and understanding diabetic nephropathy. F1000Res. 2016 May 31;5. pii: F1000 Faculty Rev-1044. doi: 10.12688/f1000research. 7693.1

7. Vallianou NG, Geladari E, Kazazis CE. SGLT-2 inhibitors: Their pleiotropic properties. Diabetes Metab Syndr 2016; pii: S1871-4021(16)30226-0. doi: 10.1016/j.dsx.2016.12.003. [Epub ahead of print]

8. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia 2017; 60(2):215-225

9. Бабенко АЮ, Байрашева ВК. Диабетическая нефропатия. Зависит ли ренопротекция от выбора сахароснижающей терапии. Мед совет 2015; (7): 32-43 [Babenko AYU, Bajrasheva VK. Diabeticheskaya nefropatiya. Zavisit li renoprotekciya ot vybora saharosnizhayushchej terapii. Medicinskij sovet 2015; (7): 32-43]

10. Kalra S, Singh V, Nagrale D. Sodium-Glucose Cotransporter2 Inhibition and the Glomerulus: A Review. Adv Ther 2016; 33(9):1502-1518

11. Карпов АА, Ивкин ДЮ, Драчева АВ и др. Моделирование постинфарктной сердечной недостаточности путем окклюзии левой коронарной артерии у крыс: техника и методы морфофункциональной оценки. Биомедицина 2014; (3):32-48 [Karpov AA, Ivkin DYU, Dracheva AV i dr. Modelirovanie postinfarktnoj serdechnoj nedostatochnosti putem okklyuzii levoj koronarnoj arterii u krys: tekhnika i metody morfofunkcional’noj ocenki. Biomedicina 2014; (3):32-48]

12. Kusaka H, Koibuchi N, Hasegawa Y et al. Empagliflozin lessened cardiac injury and reduced visceral adipocyte hypertrophy in prediabetic rats with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 2016;15(1):157-171

13. Heise T, Jordan J, Wanner C, Heer M et al. Pharmacodynamic effects of single and multiple doses of empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2016; Sep 28. pii: S01492918(16)30716-0. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.09.001

14. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D et al. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38(3):403–411

15. Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int 2014; 85(4): 962–971

16. Barnett AH, Mithal A, Manassie J et al. EMPA-REG Renal Trial investigators Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(5): 369–384

17. Yale JF, Bakris G, Cariou B et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2013; 15(5): 463–473

18. De Nicola L, Gabbai FB, Liberti ME et al. Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy: targeting the renal tubule in diabetes. Am J Kidney Dis 2014; 64(1): 16–24

19. Vallon V, Richter K, Blantz RC et al. Glomerular hyperfiltration in experimental diabetes mellitus potential role of tubular reabsorption. J Am Soc Nephrol 1999; 10(12): 2569–2576

20. Terami N, Ogawa D, Tachibana H et al. Long-term treatment with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, ameliorates glucose homeostasis and diabetic nephropathy in db/db mice. PLoS One 2014; 9(6): e100777. doi: 10.1371/journal.pone.0100777

21. Gembardt F, Bartaun C, Jarzebska N et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates early features of diabetic nephropathy in BTBR ob/ob type 2 diabetic mice with and without hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 307(3): F317–F325

22. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N et al. The renal hemodynamic effect of SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes. Circulation 2013:CIRCULATIONAHA. 113.005081

23. Takenaka T, Inoue T, Watanabe Y. How the kidney hyperfiltrates in diabetes: From molecules to hemodynamics. World J Diabetes 2015; 6(4): 576-582

24. Liu X, Hong Q, Wang Z et al. Transforming growth factorβ-sphingosine kinase 1/S1P signaling upregulates microRNA-21 to promote fibrosis in renal tubular epithelial cells. Exp Biol Med (Maywood) 2016; 241(3): 265-272

25. Yang Y, Xiao L, Li J et al. Urine miRNAs: potential biomarkers for monitoring progression of early stages of diabetic nephropathy. Med Hypotheses 2013; 81(2):274-278

26. Смирнов АВ, Кучер АГ, Добронравов ВА и др. Диетарный соевый протеин замедляет развитие интерстициального почечного фиброза у крыс с односторонней обструкцией мочечточника: введение в нутритивную эпигеномику. Нефрология 2012; 16(4): 75-83 [Smirnov AV, Kucher AG, Dobronravov VA i dr. Dietarnyj soevyj protein zamedlyaet razvitie intersticial‘nogo pochechnogo fibroza u krys s odnostoronnej obstrukciej mochechtochnika: vvedenie v nutritivnuyu ehpigenomiku. Nefrologiya 2012; 16(4): 75-83]

27. Смирнов АВ, Карунная АВ, Зарайский МИ и др. Экспрессия микроРНК-21 в моче у пациентов с нефропатиями. Нефрология 2014; 18 (6): 59-63 [Smirnov AV, Karunnaya AV, Zarajskij MI i dr. Ehkspressiya mikroRNK-21 v moche u pacientov s nefropatiyami. Nefrologiya 2014; 18 (6): 59-63]

28. Wagner CA, Hernando N, Forster IC et al. The SLC34 family of sodium-dependent phosphate transporters. Pflugers Arch 2014; 466:139-153

29. Wagner CA, Rubio-Aliaga I, Biber J, Hernando N. Genetic diseases of renal phosphate handling. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 (Suppl 4): iv45-54

30. Beck L, Karaplis AC, Amizuka N et al. Targeted inactivation of Npt2 in mice leads to severe renal phosphate wasting, hypercalciuria, and skeletal abnormalities. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: 5372-5377

31. Segawa H, Kaneko I, Takahashi A et al. Growth-related renal type II Na/Pi cotransporter. J Biol Chem 2002;277:19665-19672

32. Hilfiker H, Hattenhauer O, Traebert M et al. Characterization of a murine type II sodium-phosphate cotransporter expressed in mammalian small intestine. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:14564-14569

33. Villa-Bellosta R, Ravera S, Sorribas V et al. The Na+-Pi cotransporter PiT-2 (SLC20A2) is expressed in the apical membrane of rat renal proximal tubules and regulated by dietary Pi. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296: F691-F699

34. Segawa H, Onitsuka A, Furutani J et al. Npt2a and Npt2c in mice play distinct and synergistic roles in inorganic phosphate metabolism and skeletal development. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297: F671-F678

35. Raskin P, Pak CY. The effect of chronic insulin therapy on phosphate metabolism in diabetes mellitus. Diabetologia 1981; 21(1): 50-53

36. Shimamoto K, Higashiura K, Nakagawa M et al. Effects of hyperinsulinemia under the euglycemic condition on calcium and phosphate metabolism in non-obese normotensive subjects. Tohoku J Exp Med 1995;177(4):271-278

37. Ishimura E, Nishizawa Y, Emoto M et al. Effect of insulin on urinary phosphate excretion in type II diabetes mellitus with or without renal insufficiency. Metabolism 1996; 45(6):782-786

38. Guntupalli J, Rogers A, Bourke E. Effect of insulin on renal phosphorus handling in the rat: interaction with PTH and nicotinamide. Am J Physiol 1985; 249(4 Pt 2):F610-618

39. Guntupalli J, Allon M, Bourke E. Effects of physiologic hyperinsulinemia on renal phosphate handling in the rat: a role for calcium. Miner Electrolyte Metab 1989;15(6):338-345

40. Nowicki M, Kokot F, Surdacki A. The influence of hyperinsulinaemia on calcium-phosphate metabolism in renal failure. Nephrol Dial Transplant 1998;13(10):2566-2571

41. Ikeda K, Matsumoto T, Morita K et al. The role of insulin in the stimulation of renal 1,25-dihydroxyvitamin D synthesis by parathyroid hormone in rats. Endocrinology 1987;121(5):1721-1726

42. Kempe DS, Siraskar G, Frohlich H et al. Regulation of renal tubular glucose reabsorption by Akt2/PKBβ. Am J Physiol Renal Physiol 2010;298(5):F1113-F1117

43. Kempe DS, Ackermann TF, Boini KM et al. Akt2/PKBbetasensitive regulation of renal phosphate transport. Acta Physiol (Oxf) 2010;200(1):75-85 44. Lizcano JM, Alessi DR. The insulin signalling pathway. Curr Biol 2002;12(7):R236-R238


Для цитирования:


Куликов А.Н., Береснева О.Н., Парастаева М.М., Оковитый С.В., Иванова Г.Т., Ивкин Д.Ю., Ивкина А.С., Левыкина Е.Н., Зарайский М.И., Карпов А.А., Кучер А.Г., Зубина И.М., Галкина О.В., Каюков И.Г. ВЛИЯНИЕ ЭМПАГЛИФЛОЗИНА НА СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У НОРМОГЛИКЕМИЧЕСКИХ КРЫС С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. Нефрология. 2017;21(2):83-92. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-83-92

For citation:


Kulikov A.N., Beresneva O.N., Parastaeva M.M., Okovityi S.V., Ivanova G.T., Ivkin D.Y., Ivkina A.S., Levykina E.N., Zaraiskii M.I., Karpov A.A., Kucher A.G., Zubina I.M., Galkina O.V., Kaiukov I.G. INFLUENCE OF EMPAGLIFLOZIN ON THE KIDNEYS IN NORMOGLYCEMIC RATS WITH HEART FAILURE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):83-92. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-83-92

Просмотров: 186


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)