Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ БИОМАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ NGAL, KIM-1, L-FABP У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-24-32

Полный текст:

Аннотация

В обзоре обобщаются данные о диагностической и прогностической ценности биомаркеров повреждения почек NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов), KIM-1 (молекула повреждения почки-1) и L-FABP (печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты) у пациентов с ХБП. Наиболее изученным из них является NGAL, прирост содержания которого в моче отражает тяжесть течения ХБП. Повышенный уровень NGAL мочи рассматривается также как прогностический критерий, который позволяет выявлять пациентов с высоким риском неблагоприятного течения заболевания. Повышенный уровень KIM-1 мочи у больных с ХСН позволяет выявлять лиц с тубулоинтерстициальным повреждением почек, имеющим неблагоприятное прогностическое значение, и оценивать у них риски общей смертности и повторной госпитализации по поводу ХСН. Данные, полученные в больших популяциях больных СД 1 и 2 типов с ХБП, показывают, что высокое содержание L-FABP в моче связано с повышенным риском прогрессирования диабетической нефропатии. Высокий уровень этого биомаркера в моче у больных СД 2 типа с С1–2 стадиями ХБП является также неблагоприятным прогностическим маркером повышенного риска развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений. Диагностическая и прогностическая ценность KIM-1 и L-FABP мочи у больных ХБП разной степени тяжести изучена недостаточно и нуждается в дополнительных клинических исследованиях. 

Для цитирования:


Кузьмин О.Б., Жежа В.В., Белянин В.В., Бучнева Н.В., Ландарь Л.Н., Сердюк С.В. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ БИОМАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ NGAL, KIM-1, L-FABP У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2017;21(2):24-32. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-24-32

For citation:


Kuzmin O.B., Zhezha V.V., Belaynin V.V., Buchneva N.V., Landar L.N., Serdyuk S.V. DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC VALUE OF RENAL TUBULAR INJURY BIOMARKERS NGAL, KIM-1, L-FABP IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):24-32. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-24-32

В последнее время для раннего выявления больных с острым повреждением почек (ОПП) широкое распространение получили лабораторные тесты, основанные на определении в моче белков- биомаркеров, которые продуцируются клетками проксимальных канальцев (ПК) в ответ на различ­ные повреждающие стимулы, поступают в просвет нефрона и выделяются с мочой. Наиболее чув­ствительными из них оказались NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin; липокалин, ассо­циированный с желатиназой нейтрофилов), KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1; молекула повреждения почек-1) и L-FABP (Renal Liver-Type Fatty Acid Binding Protein; печеночная форма белка, связы­вающего жирные кислоты). При ишемическом, воспалительном и других острых повреждениях почечной ткани гены этих белков быстро экспрес­сируются в поврежденных клетках почечных ка­нальцев и в течение ближайших 6-12 ч вызывают резкий прирост их синтеза с многократным уве­личением выделения с мочой еще до повышения уровня креатинина в крови [1]. Недавно рабочая группа ADQI и эксперты, подготовившие Нацио­нальные рекомендации по диагностике, профи­лактике и терапии ОПП 2016 г., включила NGAL, KIM-1, L-FABP и IL-18 (интерлейкин-18) в пере­чень биомаркеров, выявление которых в моче ре­комендуется для улучшения ранней диагностики и оценки рисков у больных ОПП [2, 3].

В настоящем обзоре представлены результаты клинических исследований, посвященных выяс­нению диагностической и прогностической цен­ности определения в моче биомаркеров NGAL, KIM-1 и L-FABP у больных с хронической болез­нью почек (ХБП).

Липокалин, ассоциированный с желатина­зой нейтрофилов

NGAL (липокалин 2) представляет собой не­большой гликолизированный белок из семейства липокалинов массой 25 кДа, ген которого на по­стоянно низком уровне экпрессирован в нейтро- филах, гепатоцитах, клетках проксимальных и дистальных почечных канальцев, трахее, легких и других тканей. В обычных условиях белок циркулирует в плазме крови в небольшой концентрации, легко фильтруется в клубочках, почти полностью реабсорбируется в ПК мегалин-зависимым путем, поэтому определяется в моче в незначительном количестве. При ишемическом, воспалительном или других вариантах ОПП ген NGAL быстро экс­прессируется в клетках ПК, дистальных сегментах нефрона и спустя 3-6 ч отмечается резкий прирост синтеза белка с увеличением его выделения с мочой в 25-1000 раз. Избыточной потере белка с мочой способствует также нарушение его реабсорбции в ПК, возникающее в ответ на повреждение этого отдела нефрона и окружающей интерстициальной ткани [4, 5]. В связи с тем, что NGAL стимулиру­ет пролиферацию клеток, препятствует синтезу проапоптических белков и обладает противоми- кробным действием, предполагается, что в услови­ях ОПП быстрое увеличение синтеза NGAL в ПК и других сегментах нефрона одним из проявления протекторных внутриклеточных процессов [6, 7].

Повышение содержания NGAL в моче, обу­словленное повреждением ПК, характерно и для большинства пациентов с ХБП. Сейчас появились сведения о том, что длительная экспрессия гена NGAL в клетках ПК может прямо участвовать в прогрессировании повреждения почек при ХБП, включаясь в патологические сигнальные пути, которые вызывают развитие тубулоинтерстициального фиброза. Ряд данных указывают на то, что белок NGAL является промежуточным эффекторным пептидом во внутриклеточном каскаде, опосредующем профибротическое действие EGF (Epidermal Growth Factor; эпидермальный фактор роста) и индуцируемого им в клетках канальцево­го эпителия ядерного транскрипционного фактора HIF-1a ((HypoxiaInducible Factor-1a) [8, 9]. NGAL, синтезируемый поврежденными клетками почеч­ных канальцев, поступает в кровь в небольших ко­личествах, поэтому увеличение его содержания в моче рассматривается как специфический маркер канальцевого повреждения почек, который реко­мендуется для раннего выявления и дальнейшего мониторинга ОПП различного происхождения [2, 3]. Повышенный при ОПП и ХБП уровень NGAL в плазме крови коррелирует с приростом его кон­центрации в моче, но не отражает истинного по­вреждения почек, так как значительная его часть поступает из экстраренальных источников.

В последнее время выполнены ряд клиниче­ских исследований, в которых анализировали воз­можность использования NGAL мочи как маркера канальцевого повреждения почек для диагностики ХБП, прогноза ее дальнейшего прогрессирования и оценки рисков развития сердечно-сосудистых осложнений, имеющих в этой популяции больных важное прогностическое значение.

В одном из таких исследований участвовали 240 пациентов с ХБП разной степени тяжести, ко­торые были разделены на 6 групп в соответствии с классификацией KDIGO, включая С3а и С3б стадии ХБП. Среднее содержание NGAL в моче больных с С1 стадией ХБП составило 19,0 мкг/л и постепенно нарастало, достигая максимальных значений 99,5 и 619,5 мкг/л соответственно у лиц с С4 и С5 стадиями заболевания. Были выявле­ны тесные корреляционные взаимосвязи между исходной концентрацией NGAL в моче, величи­ной СКФ (г = -0,633, p < 0,001), содержанием в моче β2-макроглобулина (г = 0,715, p < 0,01) и от­ношением альбумин/креатинин мочи (г = 0,728, p < 0,01). Пороговое значение NGAL мочи для больных с С2 стадией ХБП составило 82,5, С3а стадии - 100,5, С3б стадии - 165,5, С4 стадии - 254,5 и С5 стадии заболевания - 316,5 мкг/л (р < 0,001). Аналогичным образом были определены пороговые величины для 4 групп пациентов, раз­деленных по уровню альбуминурии: оптималь­ная - 37,1 мкг/л, незначительно повышенная - 107,0 мкг/л (р = 0,259), высокая - 290,4 мкг/л (р = 0,032) и очень высокая - 905,7 мкг/л (р = 0,001). Дополнительные расчеты подтвердили высокую специфичность пороговых значений NGAL мочи как вспомогательных критериев для стратифика­ции ХБП по стадиям заболевания [10].

В исследовании, включавшем 96 больных с ХБП С2-С4 стадий, оценивали прогностическую значимость NGAL для оценки рисков, связанных с прогрессирующей потерей функции почек. Па­циенты имели среднее значение СКФ 41,8 мл/ мин/1,73 м2, уровень сывороточного креатинина 2,83 мг/дл (250,4 мкмоль/л) и альбуминурию А3 на уровне 450,6 мг/24 ч. Содержание NGAL в моче составило 195,6 нг/мл. Скорость прогрессирования ХБП оценивали по удвоению исходной концентра­ции креатинина сыворотки крови и трансформации ХБП в терминальную стадию заболевания. К кон­цу наблюдения, медиана которого соответствовала 18,5 мес, конечной точки достигли 31% больных, у которых содержание NGAL в моче к этому време­ни возросло, в среднем, до 352,4 нг/мл (р = 0,005). Расчеты показали, что прирост исходной концен­трации NGAL мочи на 10 нг/мл сопровождается увеличением риска достижения конечной точки на 3% независимо от уровня СКФ и возраста пациен­тов (р = 0,0005) [11].

Похожие данные были получены и в более крупном обсервационном наблюдении, включав­шем 158 больных с ХБП С3-4 стадий с исходным средним значением СКФ 32 мл/мин/1,73 м2, уме­ренным уровнем протеинурии (отношение белок/ креатинин мочи 28 мг/ммоль) и содержанием NGAL в моче 72 мкг/л (18 мкг/ммоль креатинина). Первичная конечная точка - общая смертность в течение 2 лет или прогрессирование ХБП в терми­нальную стадию, вторичная конечная точка - темп снижения СКФ > 5 мл/мин/1,73 м2 в течение 1 года. К концу наблюдения, медиана которого составила 1477 дней, 40 больных достигли первичной конеч­ной точки (20 из них умерли), 37 пациентов - вто­ричной конечной точки. В этой группе больных отмечено достоверное увеличение концентрации NGAL в моче, в среднем, до 187 мкг/л (30 мкг/ ммоль креатинина). Исходное значение отношения NGAL/креатинин мочи было, независимо от дру­гих факторов, взаимосвязано с увеличением риска смерти больных и перехода их в конечную стадию заболевания в 1,28 раза (р = 0,036) и увеличением риска снижения СКФ > 5 мл/мин/1,73 м2 в течение 1 года в 1,47 раза (р = 0,022) [12].

Самой крупной работой, посвященной выясне­нию прогностической ценности NGAL мочи, как маркера повышенного риска потери функции почек, стал фрагмент 5-летнего когортного исследования CRIS, из 3939 участников которого были выделе­ны 3386 больных с С2-4 стадиями ХБП. Исходное значение СКФ составляло 42,4 мл/мин/1,73 м2, сывороточный креатинин 1,9 мг/дл (168,3 мкмоль/л) и средняя потеря белка с мочой 0,2 г/ 24 ч. У всех пациентов определяли концентрацию NGAL в моче и анализировали взаимосвязь ее исходных значений с суммарной конечной точкой, включавшей 2-крат­ное снижение СКФ или переход заболевания в тер­минальную стадию. По величине NGAL мочи боль­ные были разделены на 5 групп с минимальным значением этого показателя 6,9 нг/мл и максималь­ным его уровнем > 49,5 нг/мл. За 3,2 года наблюде­ния исходной конечной точки достигли 689 человек. После учета СКФ, потери белка с мочой и других основных факторов риска прогрессирования ХБП относительный риск достижения конечной точки в 5-й группе больных оказался в 1,7 раза выше, чем в группе лиц с минимальными исходными значения­ми NGAL мочи (р = 0,006). Наиболее тесная связь между содержанием NGAL в моче и повышенным риском прогрессирования ХБП была выявлена в первые 2 года наблюдения. Вместе с тем, включе­ние NGAL мочи в расчетную модель реклассифика­ции, позволяющей оценить вероятность улучшения прогноза неблагоприятного течения заболевания, показало, что этот показатель недостоверно возрас­тает всего лишь на 24,7% [13].

В других работах выясняли, может ли исходное высокое содержание NGAL в моче больных ХБП быть прогностическим маркером неблагоприят­ного течения заболевания и/или рисков развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений.

В одно из первых таких исследований были включены 443 пациента с ХБП С3-4 стадий раз­ной этиологии со средним уровнем СКФ 32,3 мл/ мин/1,73 м2 и альбуминурией А3 (отношение белок/креатинин мочи 680 мг/г). Среди них 132 участника имели сахарный диабет 2-го типа. Кли­нические исходы оценивали по показателю общей смертности, переходу ХБП в терминальную ста­дию заболевания и суммарному показателю, вклю­чавшему основные сердечно-сосудистые исходы (инфаркт миокарда и другие проявления ИБС, ин­сульты, нарушения периферического кровообра­щения и др.). Полученные результаты подтвердили данные о тесной связи содержания NGAL в моче с уровнем СКФ, отношением белок/креатинин мочи и гемоглобином крови. В группе больных с мак­симальными исходными значениями отношения NGAL/ креатинин мочи риск прогрессирования ХБП в конечную стадию заболевания, по срав­нению с лицами с наименьшим приростом этого показателя, составил 3,44 раза (р = 0,004). В этой же группе пациентов не выявлено связи между от­ношением NGAL/креатинин мочи и общей смер­тностью больных, в то время как риск достижения суммарной конечной точки, включавшей сердечно­сосудистые исходы, хотя и возрос в 2,21 раза, одна­ко этот прирост не был достоверным (р = 0,08) [14].

В другом проспективном исследовании уча­ствовали 404 пациента с предиализной ХБП раз­ной степени тяжести, исходной альбуминурией и отношением NGAL/креатинин мочи, медиана ко­торых составляла 351 мг/г креатинина и 61,8 мкг/г креатинина соответственно. По исходному уровню NGAL/креатинин мочи больные были разделены на 4 группы, у которых сердечно-сосудистые ис­ходы оценивались по суммарному показателю, включавшему смерть от сердечно-сосудистых при­чин, острый коронарный синдром, госпитализа­цию по поводу ХСН, инсульты и разрыв аорты. За период наблюдения, продолжавшегося, в среднем, 33 мес указанные события зарегистрированы у 77 пациентов. В результате было установлено, что суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, адаптированный к полу, возрасту, уровню СКФ, отношению альбумин/креатинин мочи, С-реактивному белку и гемоглобину крови, достоверно увеличивается у больных по мере по­вышения исходной концентрации NGAL в моче, достигая максимальных значений в группе лиц с наибольшим приростом этого показателя. Риск до­стижения суммарной конечной точки в этой группе пациентов оказался в 3,27 раза выше по сравнению с лицами, имевшими минимальное исходное отно­шение NGAL/креатинин мочи (р = 0,026) [15].

Наиболее крупной работой, в которой оценива­лась прогностическая значимость NGAL мочи, как маркера повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, стал еще один фрагмент исследова­ния CRIS, включавшего 3386 больных с ХБП раз­личного происхождения с СКФ 20-70 мин/1,73 м2 и альбуминурией разной степени тяжести. Медиана исходного содержания NGAL в моче составляла 17,2 нг/мл. Целью исследования было выявление связи между исходными значениями NGAL мочи, общей смертностью и отдельными сердечно­сосудистыми исходами (ХСН, инфаркт миокарда и другие события, связанные с ИБС, инсульты и за­болевания периферических артерий). К концу наблюдения, медиана которого составляла 3,2 года, было зарегистрировано 522 смертельных случая, 428 исходов в ХСН и 361 событие, обусловленное атеросклеротическим ишемическим повреждени­ем миокарда. После адаптации расчетных данных к уровню СКФ, альбуминурии и другим основным факторам сердечно-сосудистого риска выяснилось, что исходный уровень NGAL мочи, превышающий 49,5 нг/мл, ассоциируется с увеличением в 1,83 раза риска инфаркта миокарда и других атероскле­ротических ишемических осложнений, но не свя­зан с общей смертностью или исходом в ХСН [16].

Результаты этих исследований дают основа­ние полагать, что исходный повышенный уровень NGAL мочи, коррелирующий с величиной СКФ, содержанием креатинина в сыворотке крови и по­терей белка с мочой, может быть вспомогатель­ным показателем, отражающим тяжесть ХБП. К настоящему времени определены пороговые значения концентраций этого биомаркера в моче, соответствующие С2-5 стадиям ХБП, которые рекомендуется использовать как дополнительные критерии для стратификации ХБП по стадиям заболевания [10]. Однако эти данные получены в небольшой группе больных с ХБП и должны быть подтверждены в других более крупных кли­нических исследованиях. Результаты длительных обсервационных наблюдений показывают так­же, что повышенный уровень NGAL мочи мо­жет быть прогностическим маркером, который позволяет выявлять среди больных с ХБП лиц с высоким риском неблагоприятного течения забо­левания [14, 17]. Использование этого маркера как прогностического критерия повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП представляется достаточно ограниченным, так как в крупномасштабном исследовании CRIS высокий уровень NGAL мочи достоверно ассоци­ировался только с повышенным риском развития инфаркта миокарда и других клинических прояв­лений ИБС [16].

Молекула повреждения почек-1

Молекула повреждения почек (Kidney Injury Molecule-1; KIM-1) мочи является растворимой формой внешнего иммуноглобулинового домена трансмембранного гликопротеина 1 типа, кото­рый локализован преимущественно в люменаль- ных мембранах клеток ПК. Предполагается, что KIM-1 выполняет функцию фосфатидилсеринового рецептора, который распознает клетки, под­вергшиеся некрозу или апоптозу, и направляет их в лизосомы, поддерживая тем самым фагоци­тарный фенотип клеток канальцевого эпителия [18]. В канальцевых клетках KIM-1 функциони­рует также как рецептор, участвующий в окисле­нии различных липопротеидов и, следовательно, включается в процессы обезвреживания веществ, обладающих иммуномодулирующими и токсиче­скими свойствами [19].

ОПП ишемической или иной природы вызыва­ет в дедифференцированных клетках ПК быструю экспрессию гена KIM-1, избыточное накопление белка с последующим отщеплением матриксными металлопротеиназами его внешнего домена массой 90 кДа, который поступает в канальцевую жид­кость и специфически отражает тяжесть тубуло- интерстициального повреждения почечной ткани. Концентрация KIM-1 в моче возрастает спустя 6 ч после ОПП и быстро увеличивается в течение бли­жайших 24 ч, включаясь в механизм, защищающий почки от острого повреждения [20, 21]. Длитель­ная экспрессия KIM-1 в клетках ПК трансгенных мышей, напротив, вызывает хроническое воспале­ние и интерстициальный фиброз почечной ткани, который сопровождается протеинурией, анемией, гиперфосфатемией, артериальной гипертензией и гипертрофией сердца, т.е. симптомами, харак­терными для гипертензивной нефропатии [22]. Не исключено поэтому, что экспрессия гена KIM-1 в клетках ПК, выявляемая у больных с ХБП при би­опсии почек в зоне тубулоинтерстициального вос­паления и фиброза [23, 24], прямо вовлекается в патологические механизмы, вызывающие повреж­дение ПК и окружающей их соединительной ткани.

Клинические исследования, посвященные вы­яснению диагностической и прогностической цен­ности KIM-1 мочи у больных с ХБП, ограничива­ются пока небольшими клиническими наблюде­ниями. В одном из них участвовали 34 гипертен- зивных больных недиабетической ХБП с уровнем потери белка с мочой 3,8 г/24 ч, которые в течение 6 нед получали антагонист АТ1-рецепторов лозартан или его комбинацию с гидрохлортиазидом. В качестве показателя использовалась суточная по­теря KIM-1 с мочой, которая, в среднем, составля­ла 1706 нг/24 ч против 74 нг/24 ч у здоровых лиц. Краткосрочная терапия лозартаном пациентов, получавших диету с низким содержанием соли, сопровождалась уменьшением выделения KIM-1 с мочой, в среднем, до 921 нг/24 ч (р = 0,008). При комбинации этого препарата с гидрохлортиазидом наблюдался еще более выраженный лечебный эф­фект со снижением суточной экскреции биомар­кера до 743 нанограмм/ 24 ч (р = 0,001). Уменьше­ние выделения KIM-1 с мочой не коррелировало при этом со сдвигами АД или величиной СКФ, но шло параллельно снижению уровня протеинурии (г = 0,523, p < 0,001) [25].

В другой работе выясняли ввзааимосвязь легкой IgA-нефропатии с изменением отноше­ния KIM-1/креатинин мочи. В это исследование были включены 51 нормотензивный больной со средним уровнем СКФ 101,2 мл/мин/1,73 м2, кон­центрацией креатинина в сыворотке крови 74,7 мкмоль/л и потерей белка с мочой 0,56 г/24 ч. У 18 пациентов было обнаружено повышенное со­держание KIM-1 в моче, в среднем, до 0,42 против 0,27 нг/мг креатинина у лиц контрольной группы (р = 0,046). Между повышенной концентрацией KIM-1 в моче и выраженностью атрофическо­го интерстициального фиброза почечной ткани, окружающей ПК, была выявлена прямая корреля­ционная взаимосвязь [24].

В еще одном исследовании участвовали 65 больных с подтвержденной биопсией IgA- нефропатией, которые имели исходную СКФ на уровне 50 мл/мин/1,73 м2, содержание креатинина в сыворотке крови 142 мкмоль/л и альбуминурию 2,39 г/24 ч. Цель исследования - сравнительная оценка KIM-1 и NGAL мочи как маркеров повы­шенного риска перехода ХБП в конечную стадию заболевания. Исходное выделение этих биомар­керов с мочой составляло 1,7 и 47 нг/мин соот­ветственно и значительно превышало аналогичные показатели у здоровых лиц. Уровень KIM-1 и NGAL мочи прямо коррелировал с величиной альбуминурии (г = 0,40 и г = 0,35 соответствен­но, р < 0,01), но не с уровнем СКФ или концен­трацией креатинина в сыворотке крови. К концу наблюдения, которое продолжалось около 75 мес, зафиксировано 25 больных с исходом в конечную стадию ХБП. После адаптации ко всем основным факторам риска прогрессирования ХБП относи­тельный риск достижения этой конечной точки в группе лиц с повышенной экскрецией KIM-1 с мочой оказался выше на 21,7% (р < 0,05), в то вре­мя как прирост этого показателя для NGAL мочи был недостоверным [26].

Дополнительные сведения о прогностической ценности KIM-1 были получены при сравнительном изучении этого и других биомаркеров мочи у боль­ных с систолической ХСН с легкой дисфункцией почек. В этих исследованиях, помимо NGAL, в ка­честве одного из лабораторных тестов использова­лось определение в моче активности лизосомального фермента N-ацетил-бета-(D)-глюкозаминидазы (NAG), которая также является специфическим маркером раннего, субклинического повреждения ПК и окружающей их соединительной ткани.

В одном из них участвовали 150 больных с ХСН I–IV ФК NYHA, большинство из которых имели С2 стадию ХБП (средние уровни креатинина сыво­ротки крови 98 мкмоль/л и СКФ 70 мл/мин/1,73 м2) и отношение альбумин/креатинин мочи 23 мг/г креатинина. Исходное значение KIM-1 мочи соста­вило 1100 нг/г креатинина и в два раза превышало аналогичный показатель контрольной группы (р < 0,001). Достоверных сдвигов в содержании NGAL и активности NAG в моче выявлено не было. К концу наблюдения, медиана которого составляла 742 дня, от различных причин умерли 21 пациент. Расчеты показали, что исходное высокое содержа­ние KIM-1 в моче является прогностическим показателем повышенного риска в этой категории боль­ных не только для общей смертности (р = 0,008), но и для достижения суммарной конечной точки, включавшей общую смертность и повторные го­спитализации по поводу ХСН (р = 0,02) [27].

Похожие данные были получены и в одном из фрагментов проспективного исследования GISSI- HF, в которое были включены 2131 больной с ХСН II–IV ФК NYHA. Более 65% из них имели лег­кую дисфункцию почек, соответствующую С1-2 стадиям ХБП. Средние значения сывороточного креатинина и СКФ составили 104 мкмоль/л и 68 мл/мин/1,73 м2 соответственно и существенно не изменялись в течение всего периода наблюдения. Исходные показатели KIM-1, NGAL и NAG мочи составляли 1939 нг/г креатинина, 36 мкг/г креати­нина и 13,7 U/г креатинина соответственно и были достоверно выше, чем у лиц контрольной группы. Полученные данные показали, что между активно­стью NAG, содержанием в моче KIM-1 или NGAL и суммарной конечной точкой, включавшей общую смертность и госпитализацию по поводу ХСН, су­ществует тесная связь. В результате установлено, что у больных с ХСН с легкой дисфункцией почек увеличение исходной активности NAG в моче, по­вышение содержания в ней KIM-1 или NGAL в пе­ресчете на 1 Log прироста сопровождается досто­верным увеличением риска достижения конечной точки в 1,22,1,13 и 1,10 раза соответственно [28].

Результаты исследований, выполненные в не­больших группах больных с ХБП, не позволяют пока оценить диагностические и прогностиче­ские возможности KIM-1, хотя первоначальные данные, полученные у лиц с выраженной IgA- нефропатией, говорят о наличии связи между ис­ходным повышением ее содержания в моче и уве­личением риска перехода в конечную стадию за­болевания [26]. Вместе с тем, очевидно, что опре­деление KIM-1 в моче может быть использовано как диагностический тест для раннего выявления у больных с ХСН с легкой дисфункцией почек тубулоинтерстициального повреждения, которое в этой категории пациентов имеет неблагоприятное прогностическое значение [29, 30].

Печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты

Печеночная форма белка, связывающего жир­ные кислоты (Liventype fatty acid binding protein; L-FABP), является небольшим белком массой 14 кДа, который, в отличие от почек грызунов, спец­ифически экспрессирован в цитоплазме клеток ПК человека. Его основная функция - связыва­ние, транспорт в митохондрии или пероксисомы жирных кислот, фильтрующихся в клубочках, и включение их в процессы бета-окисления липи­дов. В экспериментальных исследованиях уста­новлено, что L-FABP гиперэкспрессируется в ПК с увеличением выделения с мочой при различ­ных ситуациях, связанных с тубулоинтерстици- альным повреждением: массивная протеинурия, выраженная гипергликемия, солечувствительная артериальная гипертензия, ишемическое или ток­сическое повреждение почек. Потеря L-FABP с мочой возрастает спустя 8 ч после ишемическо­го повреждения и тесно коррелирует со степенью тубулоинтерстициального повреждения почечной ткани [31, 32]. Поскольку белок препятствует из­быточной продукции O2 , других кислородных радикалов и ослабляет повреждение канальцевых клеток при нефропатиях, обусловленных гипе­рактивностью почечной тканевой РАС, предпола­гается, что в этих ситуациях L-FABP включается в механизм, защищающий ПК от повреждающего действия оксидативного стресса [33, 34].

К настоящему времени получены первоначаль­ные сведения о применении L-FABP для монито­ринга больных с ХБП недиабетического проис­хождения. В ряде небольших исследований уста­новлено, что содержание L-FABP в моче таких пациентов не только многократно превышает со­ответствующие показатели у здоровых лиц, но и колеблется в зависимости от тяжести заболевания, достигая 115,0 мкг/ г креатинина в группе боль­ных с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 [35, 36]. В других работах L-FABP мочи изучался как возможный клинический маркер повышенного риска неблаго­приятного течения ХБП. В одном из таких иссле­дований участвовали 48 больных с ХБП разной степени тяжести, которые спустя 1 год наблюде­ния с учетом динамики концентрации креатинина в сыворотке крови ретроспективно были разделе­ны на группы с прогрессирующим и непрогрессирующим течением заболевания. В результате оказалось, что исходные значения L-FABP мочи в первой группе пациентов значительно превышали показатели второй группы, составляя, в среднем, 111,5 и 53,0 мкг/г креатинина (р < 0,001) соответ­ственно. Между содержанием L-FABP в моче и прогрессированием ХБП в течение 1 года выявлена корреляционная связь (r = 0,32, р < 0,05) [37]. В другое исследование, продолжавшееся около 5 лет, были включены 123 больных с хроническим гломерулонефритом, у которых исходное содер­жание L-FABP в моче составляло 76,6 мкг/г креа­тинина. Величина концентрации L-FABP в моче тесно коррелировала с потерей белка с мочой (r = 0,501, р < 0,01) и содержанием креатинина в сы­воротке крови (r = 0,601 , р < 0 ,01). Проведенные расчеты показали, что уровень L-FABP мочи, пре­вышающий 76,6 мкг/г креатинина, можно рассма­тривать как чувствительный фактор повышенного риска ускоренной потери почечной функции [38].

Недавно опубликованы результаты исследо­вания, в котором выяснялось прогностическое значение L-FABP мочи как потенциального мар­кера повышенного риска ускоренного перехода с ХБП в конечную стадию заболевания и развития сердечно-сосудистых осложнений у 244 больных ХБП преимущественно недиабетического проис­хождения. К концу наблюдения, медиана которого составляла 3,8 года, у 15,8% пациентов были вы­явлены исходы первичной конечной точки, вклю­чавшие первые проявления фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, реваскуляризация коронарных артерий) или начало диализа. По дан­ным мультивариантного регрессивного анализа, у больных, имеющих высокий начальный уровень L-FABP мочи, риск достижения первичной ко­нечной точки, адаптированный к основным фак­торам риска прогрессирования ХБП и сердечно­сосудистых осложнений, включая сахарный диа­бет (СД), возрастает в 1,341 раза (р = 0,049) [39].

Значительно больше работ посвящено выясне­нию диагностической и прогностической ценно­сти L-FABP у больных СД 1 и 2 типов, осложнен­ным диабетической нефропатией. В одном из них участвовали 2246 пациентов с СД 1 типа, которые по уровню альбуминурии были разделены на 3 группы: < 30 мг/24 ч (n = 1549), 30-300 мг/24 ч (n = 334) и > 300 мг/24 ч (n = 363). Содержание L-FABP мочи в каждой группе составляло 0,039, 0,091 и 0,504 мкг/мкмоль креатинина соответственно и было значительно выше, чем у здоровых лиц (0,014 мкг/мкмоль креатинина). Величина СКФ в первой группе существенно не отличалась от контрольных значений, но в группах больных с альбуминурией А2 и А3 была снижена, в среднем, до 90,0 и 60,0 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Мультивариант- ный анализ, проведенный спустя 5,8 года наблю­дения, показал, что исходное высокое содержание L-FABP в моче позволяет не только выявлять по­вреждение ПК у больных СД 1 типа с потерей белка < 30 мг/ 24 ч, но и оценить риски прогрессирования диабетической нефропатии в конкретных группах больных. При наличии указанных концентраций L-FABP в моче риск перехода незначительной аль­буминурии в альбуминурию А2 возрастает в 3,22 раза (р = 0,0002), а риск прогрессирования альбу­минурии А2 в очень высокую альбуминурию - в 1,40 раза (р = 0,062). Однако добавление L-FABP в расчетах к потере альбуминов с мочой не улучшает у таких пациентов прогноз прогрессирования ХБП при использовании в качестве прогностического маркера одной альбуминурии [40].

Наиболее крупным исследованием, посвящен­ным клинической оценке L-FABP у больных СД 2 типа, стала работа, в которую были включены 618 лиц с С1-2 стадиями ХБП и незначительной по­терей альбуминов с мочой. По величине исходных значений концентраций L-FABP мочи пациенты были разделены на 3 группы: < 5,0, 5,0-9,5 и > 9,5 мкг/г креатинина, в которой содержание биомар­кера в моче составило 14,2 мкг/г креатинина. Кли­нические исходы после 12 лет наблюдения оцени­вались по суммарной первичной (гемодиализ, сте­нокардия, инфаркт миокарда, инсульты, болезнь периферических сосудов) и вторичной конечной точкам (снижение исходной СКФ на 50% и про­грессирование ХБП в С4 стадию). За это время было отмечено 103 случая первичных конечных исходов. В группе больных с максимальным уров­нем L-FABP в моче адаптированный риск достижения первичной конечной точки по сравнению с группой пациентов с концентрацией L-FABP в моче < 5,0 мкг/г креатинина оказался достоверно выше в 1,93 раза. Одновременно у таких больных риск снижения СКФ на 50% или прогрессирова­ния ХБП в С4 стадию в течение ближайших 12 лет возрастает в 2,43 и 3,53 раза соответственно [41].

Результаты крупных клинических иссле­дований с участием больных СД 1 и 2 типов с ХБП разной степени тяжести подтверждают, что L-FABP мочи может использоваться как до­полнительный маркер, позволяющий выявлять среди них лиц с повышенным риском ускорен­ного прогрессирования диабетической нефропа­тии. Высокий исходный уровень L-FABP мочи у больных СД 2 типа с С1-2 стадиями ХБП явля­ется неблагоприятным прогностическим призна­ком повышенного риска развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений в этой попу­ляции пациентов. Данные, полученные в неболь­ших группах больных с ХБП недиабетического происхождения, предполагают, что избыточный уровень L-FABP мочи также может быть марке­ром повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и более быстрого перехода ХБП в конечную стадию заболевания. Однако для более точной оценки диагностической и прогностиче­ской ценности определения содержания L-FABP в моче в этой категории пациентов необходимы дополнительные клинические исследования.

Список литературы

1. Coca SG, Valavarthy R, Concabo J et al. Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury: a systematic review. Kidney Int 2008; 73 (10): 1008-1016 doi: 10.1038/ sj.ki.5002729

2. McCullough PA, Shaw AD, Haase M et al. Diagnosis of acute kidney injury using functional and injury biomarkers: workgroup statements from the tenth Acute Dialysis Quality Initiative consensus conference. Contrib Nephrol 2013; 182: 13-29 doi: 10.1059/000349963

3. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Румянцев АШ и др. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть 1. Нефрология 2016; 20 (1): 79-104 [Smirnov AV, Dobronravov VA, Rumyantsev ASh i dr. Natsionalnyye recomendatsii. Ostroye povrezhdeniye pochek: Osnovnyye printsipy diagnostiki, profilactiki i terapii. Nefrologiya 2016; 20 (1): 79-104]

4. Paragas N, Qiu A, Zhang Q et al. The NGAL reporter mouse detects the response of the kidney injury in real time. Nature Medicine 2011; 17 (2): 216-222 doi: 10.1038/nm.2290

5. Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels reflects damage to glomeruli, proximal tubules and distal nephrons. Kidney Int 2009; 75 (3): 285-294 doi: 10.1038/ki.2008.499

6. Zang XJ, An SX, Feng Z et al. In vivo mechanism study of NGAL in rat renal ischemia-reperfusion injury. Genet Mol Res 2014; 13 (4): 8740-8748 doi: 10.4238/2014.October.27.15

7. Viau A, Karoui KE, Laouari D. Lipocalin 2 is essential for chronic kidney disease in mice and human. J Clin Invest 2010; 120 (11): 4065-4076 doi: 10.1172/JC142004

8. Singer E, Marko L, Paragas N et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin: pathophysiology and clinical implications. Acta Physiol (Oxf.) 2013; 207 (4): 663-672 doi: 10.1111/alpha. 12054

9. Khan Z, Pandey M. Role of kidney biomarkers in chronic kidney disease: an update. Saudi J Biol Sci 2014; 21 (4): 294-299 doi: 10.1016/j.sjbs.2014.07.003

10. Xiang GD, Zhang H, Bai Y et al. Clinical applications of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in the revised chronic kidney disease classification. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7 (10): 7172-7181

11. Bolignano D, Laquaniti A, Coppolino G. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and progression of kidney disease. CJASN 2009; 4 (2): 337-344 doi: 10.2215/CJN.03530708

12. Smith ER, Lee D, Cai MM et al. Urinary neutrophil gelatinaseassociated lipocalin may aid prediction of renal decline in patients with non proteinuric stages 3 and 4 chronic kidney disease (CKD). Nephrol Dial Transplant 2013; 28 (6): 1569-1579 doi: 10.1093/ndt/gfs.586

13. Liu KD, Yang W, Go AS, Anderson AH, Feldman HI, Fisher MJ et al. Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIS) study investigators. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels do not improve risk prediction of progressive chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83 (5): 909-914. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.025

14. Lin HY, Hwang DY, Lee SC et al. Urinary neutrophil gelatinaseassociated lipocalin and clinical outcomes in chronic kidney disease patients. Clin Chem Lab Med 2015; 53 (1): 73-83 doi: 10.1515/ccim-2014-0647

15. Hasegawa M, Ishii J, Katagawa F et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a predictor of cardiovascular events in patients with chronic kidney disease. Heart Vessels 2015; 30 (1): 81-88 doi: 10.1007/s00380-013-0454-7

16. Liu KD, Yang W, Go AS et al. Urine neutrophil gelatinaseassociated lipocalin and risk cardiovascular disease and death in CKD: results from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIS) study. Am J Kidney Dis 2015; 65 (2): 267-274 doi: 10.1053/j. ajkd.2014.07.025

17. Patel ML, Sachan R, Verma A et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin as a biomarker of disease progression in patients with chronic kidney disease. Indian J Nephrol 2016; 26 (2): 125-130 doi: 10.4103/0971-4065.157799

18. Ichimura T, Asseldonk EJ, Humphreys BD et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocyte phenotype on epithelial cells. J Clin Invest 2008; 118 (5): 1657-1668 doi: 10.1172/JCI34487

19. Bonventre JV. Kidney injury molecule-1: a translational journey. Trans Am Clin Climatol Assoc 2014; 125: 293-299

20. Lim AI, Tanq SC, Lai KN, Leung JC. Kidney injury molecule1: more than just an injury marker of the epithelial cells. J Cell Physiol 2013; 228 (5): 917-924. doi: 10.1002/jcp.24267

21. Zhang Z, Cai CX. Kidney injury molecule-1 (KIM-1) mediates renal epithelial cell repair via ERK MAPK signaling pathway. Mol Cell Biophem 2016; 416 (1-2): 109-116 doi: 10.1007/s11010016-2700-7

22. Humphreys BD, Xu F, Sabbisetti V et al. Chronic kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis. J Clin Invest 2013; 123 (9): 4023-4035 doi: 10.1172/JCI45361

23. Van Timmeren MM, van den Heuvel MC, Bailly V et al. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease. J Pathol 2007; 212 (2): 209-217 doi: 10.102/path.2175

24. Xu PC, Wei L, Shang WY et al. Urinary kidney injury molecule1 is reflect to pathologic involvement in IgA nephropathy with normotension, normal renal function and mild proteinuria. BMC Nephrol 2014; 15: 107 doi: 10.1186/1471-2369-15-107

25. Waanders F, Vaidya VS, van Goor H et al. Effect of reninangiotensinaldosterone system inhibition, dietary sodium restriction and/or diuretics on urinary kidney injury molecule-1 excretion on nondiabetic proteinuric kidney disease. Am J Kidney Dis 2009; 53 (1): 16-25 doi: 10.1053/j.ajkd.2008.07.021

26. Peters HP, Waanders F, Meijer E et al. High urinary excretion of kidney injury molecule-1 is an independent predictor for end-stage renal disease in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2011; 26 (11): 3581-3588 doi: 10.1093/ndt/gfr135

27. Jungbauer CG, Birner C, Jung B et al. Kidney injury molecule-1 and N-acetyl-β-D-glucosaminidase in chronic heart failure: possible biomarkers of cardiorenal syndrome. Eur J Heart Fail 2011; 13 (10): 1104-1110 doi: 10.1093/eurjhf/hfr102

28. Damman K, Masson S, Hillege HL et al. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32 (21): 2705-2712 doi: 10.1093/eurheartj/ehr190

29. Damman K, Masson S, Hillege HL et al. Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure. JACC Heart Fail 2013; 1 (5): 417-425 doi: 10.1016/j.jchf.2013.05.007

30. Кузьмин ОБ, Белянин ВВ, Жежа ВВ. Легкая дисфункция почек у больных сердечной недостаточностью: доклинические признаки и их прогностическое значение. Журн Сердечная недостаточность 2014; 15 (2): 126-131 [Kuzmin OB, Belyanin VV, Zhezha VV. Legkaya disfunctsiya pochek u bolnyih serdechnouy nedostatochnotyu: doklinicheskie priznaki i ih prognosticheskoe znachenie. Zhurnal Serdechnaya nedostatochnost 2014; 15 (2): 126-131]

31. Yamamoto T, Noiri E, Ono Y et al. Renal L- type fatty acidbinding protein in acute ischemic injury. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (11): 2894-2902 doi: 10.1681/ASN.2007010097

32. Yokoyama T, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T et al. Urinary excretion of liver type fatty acid-binding protein accurately reflects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol 2009; 174 (6): 2096-2106 doi: 10.2353/ajpath.2009.080780

33. Osaki K, Suzuki Y, Sugaya T et al. Amelioration of angiotensin II-induced salt-sensitive hypertension by liver type fatty acid-binding protein in proximal tubules. Hypertension 2013; 62 (4): 712-718 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01203

34. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T et al. Renoprotective effect of renal liver type fatty acid-binding protein and angiotensin II type 1α receptor loss in renal injury caused by RAS activation. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306 (6): F655-F663 doi: 10.1152/ajprenal.00460.2013

35. Nakamura T, Sugaya T, Kawagoe Y et al. Effect of pitavastatin on urinary liver type fatty acid-binding protein in patients with nondiabetic mild chronic kidney disease. Am J Nephrol 2006; 26 (1): 82-86 doi: 10.1159/000091956

36. Nakamura T, Sugaya T, Kawagoe Y et al. Effect of erythropoietin on urinary liver type fatty acid-binding protein in patients with chronic renal failure and anemia. Am J Nephrol 2006; 26 (3): 276-280 doi: 10.1159/000093960

37. Kamijo A, Sugava T, Nikawa A et al. Clinical evaluation of urinary excretion on liver type fatty acid-binding protein as a marker to the monitoring of chronic kidney disease. A multicenter trial. J Lab Clin Med 2005; 145 (3): 125-133 doi: 10.1016/j. lab.2004.12.003

38. Mou S, Wang Q, Li J et al. Urinary excretion of liver type fatty acid-binding protein as a marker of progressive kidney function deterioration in patients with chronic glomerulonephritis. Clin Chim Acta 2012; 413 (1-2): 187-191 doi: 10.1016/j.cca.2011.09.018

39. Matsui K, Kamijo-Ikemori A, Imai N et al. Clinical significance of urinary liver-type acid binding protein as a predictor of ESRD and CVD in patients with CKD. Clin Exp Nephrol 2016; 20 (2): 195-203 doi: 10.1007/s10157-015-1144-9

40. Panduru N, Forsblom C, Saraheimo M et al. Urinary liver type fatty acid-binding protein and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2013; 36 (7): 20772083 doi: 10.2337/dc12-1868

41. Araki S, Haneda M, Koya D et al. Predictive effect of urinary liver type fatty acid-binding protein for deteriorating renal function and incidence of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients without advanced nephropathy. Diabetes Care 2013; 36 (5): 12481253 doi: 10.2337/dc12-1491


Об авторах

О. Б. Кузьмин
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Профессор Кузьмин Олег Борисович.

Кафедра фармакологии.

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7.



В. В. Жежа
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Доцент Жежа Владислав Викторович, кандидат медицинских наук.

Кафедра фармакологии.

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7.



В. В. Белянин
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Белянин Виталий Васильевич, кандидат медицинских наук. 

Кафедра фармакологии.

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7.



Н. В. Бучнева
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Бучнева Наталья Викторовна, кандидат медицинских наук. 

Кафедра фармакологии.

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7.



Л. Н. Ландарь
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Ландарь Лариса Николаевна, кандидат медицинских наук. 

Кафедра фармакологии.

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7.



С. В. Сердюк
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Сердюк Светлана Владимировна, кандидат медицинских наук. 

Кафедра фармакологии.

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7.



Для цитирования:


Кузьмин О.Б., Жежа В.В., Белянин В.В., Бучнева Н.В., Ландарь Л.Н., Сердюк С.В. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ БИОМАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ NGAL, KIM-1, L-FABP У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2017;21(2):24-32. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-24-32

For citation:


Kuzmin O.B., Zhezha V.V., Belaynin V.V., Buchneva N.V., Landar L.N., Serdyuk S.V. DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC VALUE OF RENAL TUBULAR INJURY BIOMARKERS NGAL, KIM-1, L-FABP IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):24-32. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-24-32

Просмотров: 543


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)