ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ БИОМАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ NGAL, KIM-1, L-FABP У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

В последнее время для раннего выявления больных с острым повреждением почек (ОПП) широкое распространение получили лабораторные тесты, основанные на определении в моче белков- биомаркеров, которые продуцируются клетками проксимальных канальцев (ПК) в ответ на различ­ные повреждающие стимулы, поступают в просвет нефрона и выделяются с мочой. Наиболее чув­ствительными из них оказались NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin; липокалин, ассо­циированный с желатиназой нейтрофилов), KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1; молекула повреждения почек-1) и L-FABP (Renal Liver-Type Fatty Acid Binding Protein; печеночная форма белка, связы­вающего жирные кислоты). При ишемическом, воспалительном и других острых повреждениях почечной ткани гены этих белков быстро экспрес­сируются в поврежденных клетках почечных ка­нальцев и в течение ближайших 6-12 ч вызывают резкий прирост их синтеза с многократным уве­личением выделения с мочой еще до повышения уровня креатинина в крови [1]. Недавно рабочая группа ADQI и эксперты, подготовившие Нацио­нальные рекомендации по диагностике, профи­лактике и терапии ОПП 2016 г., включила NGAL, KIM-1, L-FABP и IL-18 (интерлейкин-18) в пере­чень биомаркеров, выявление которых в моче ре­комендуется для улучшения ранней диагностики и оценки рисков у больных ОПП [2, 3].

В настоящем обзоре представлены результаты клинических исследований, посвященных выяс­нению диагностической и прогностической цен­ности определения в моче биомаркеров NGAL, KIM-1 и L-FABP у больных с хронической болез­нью почек (ХБП).

Липокалин, ассоциированный с желатина­зой нейтрофилов

NGAL (липокалин 2) представляет собой не­большой гликолизированный белок из семейства липокалинов массой 25 кДа, ген которого на по­стоянно низком уровне экпрессирован в нейтро- филах, гепатоцитах, клетках проксимальных и дистальных почечных канальцев, трахее, легких и других тканей. В обычных условиях белок циркулирует в плазме крови в небольшой концентрации, легко фильтруется в клубочках, почти полностью реабсорбируется в ПК мегалин-зависимым путем, поэтому определяется в моче в незначительном количестве. При ишемическом, воспалительном или других вариантах ОПП ген NGAL быстро экс­прессируется в клетках ПК, дистальных сегментах нефрона и спустя 3-6 ч отмечается резкий прирост синтеза белка с увеличением его выделения с мочой в 25-1000 раз. Избыточной потере белка с мочой способствует также нарушение его реабсорбции в ПК, возникающее в ответ на повреждение этого отдела нефрона и окружающей интерстициальной ткани [4, 5]. В связи с тем, что NGAL стимулиру­ет пролиферацию клеток, препятствует синтезу проапоптических белков и обладает противоми- кробным действием, предполагается, что в услови­ях ОПП быстрое увеличение синтеза NGAL в ПК и других сегментах нефрона одним из проявления протекторных внутриклеточных процессов [6, 7].

Повышение содержания NGAL в моче, обу­словленное повреждением ПК, характерно и для большинства пациентов с ХБП. Сейчас появились сведения о том, что длительная экспрессия гена NGAL в клетках ПК может прямо участвовать в прогрессировании повреждения почек при ХБП, включаясь в патологические сигнальные пути, которые вызывают развитие тубулоинтерстициального фиброза. Ряд данных указывают на то, что белок NGAL является промежуточным эффекторным пептидом во внутриклеточном каскаде, опосредующем профибротическое действие EGF (Epidermal Growth Factor; эпидермальный фактор роста) и индуцируемого им в клетках канальцево­го эпителия ядерного транскрипционного фактора HIF-1a ((HypoxiaInducible Factor-1a) [8, 9]. NGAL, синтезируемый поврежденными клетками почеч­ных канальцев, поступает в кровь в небольших ко­личествах, поэтому увеличение его содержания в моче рассматривается как специфический маркер канальцевого повреждения почек, который реко­мендуется для раннего выявления и дальнейшего мониторинга ОПП различного происхождения [2, 3]. Повышенный при ОПП и ХБП уровень NGAL в плазме крови коррелирует с приростом его кон­центрации в моче, но не отражает истинного по­вреждения почек, так как значительная его часть поступает из экстраренальных источников.

В последнее время выполнены ряд клиниче­ских исследований, в которых анализировали воз­можность использования NGAL мочи как маркера канальцевого повреждения почек для диагностики ХБП, прогноза ее дальнейшего прогрессирования и оценки рисков развития сердечно-сосудистых осложнений, имеющих в этой популяции больных важное прогностическое значение.

В одном из таких исследований участвовали 240 пациентов с ХБП разной степени тяжести, ко­торые были разделены на 6 групп в соответствии с классификацией KDIGO, включая С3а и С3б стадии ХБП. Среднее содержание NGAL в моче больных с С1 стадией ХБП составило 19,0 мкг/л и постепенно нарастало, достигая максимальных значений 99,5 и 619,5 мкг/л соответственно у лиц с С4 и С5 стадиями заболевания. Были выявле­ны тесные корреляционные взаимосвязи между исходной концентрацией NGAL в моче, величи­ной СКФ (г = -0,633, p < 0,001), содержанием в моче β₂-макроглобулина (г = 0,715, p < 0,01) и от­ношением альбумин/креатинин мочи (г = 0,728, p < 0,01). Пороговое значение NGAL мочи для больных с С2 стадией ХБП составило 82,5, С3а стадии - 100,5, С3б стадии - 165,5, С4 стадии - 254,5 и С5 стадии заболевания - 316,5 мкг/л (р < 0,001). Аналогичным образом были определены пороговые величины для 4 групп пациентов, раз­деленных по уровню альбуминурии: оптималь­ная - 37,1 мкг/л, незначительно повышенная - 107,0 мкг/л (р = 0,259), высокая - 290,4 мкг/л (р = 0,032) и очень высокая - 905,7 мкг/л (р = 0,001). Дополнительные расчеты подтвердили высокую специфичность пороговых значений NGAL мочи как вспомогательных критериев для стратифика­ции ХБП по стадиям заболевания [10].

В исследовании, включавшем 96 больных с ХБП С2-С4 стадий, оценивали прогностическую значимость NGAL для оценки рисков, связанных с прогрессирующей потерей функции почек. Па­циенты имели среднее значение СКФ 41,8 мл/ мин/1,73 м², уровень сывороточного креатинина 2,83 мг/дл (250,4 мкмоль/л) и альбуминурию А3 на уровне 450,6 мг/24 ч. Содержание NGAL в моче составило 195,6 нг/мл. Скорость прогрессирования ХБП оценивали по удвоению исходной концентра­ции креатинина сыворотки крови и трансформации ХБП в терминальную стадию заболевания. К кон­цу наблюдения, медиана которого соответствовала 18,5 мес, конечной точки достигли 31% больных, у которых содержание NGAL в моче к этому време­ни возросло, в среднем, до 352,4 нг/мл (р = 0,005). Расчеты показали, что прирост исходной концен­трации NGAL мочи на 10 нг/мл сопровождается увеличением риска достижения конечной точки на 3% независимо от уровня СКФ и возраста пациен­тов (р = 0,0005) [11].

Похожие данные были получены и в более крупном обсервационном наблюдении, включав­шем 158 больных с ХБП С3-4 стадий с исходным средним значением СКФ 32 мл/мин/1,73 м², уме­ренным уровнем протеинурии (отношение белок/ креатинин мочи 28 мг/ммоль) и содержанием NGAL в моче 72 мкг/л (18 мкг/ммоль креатинина). Первичная конечная точка - общая смертность в течение 2 лет или прогрессирование ХБП в терми­нальную стадию, вторичная конечная точка - темп снижения СКФ > 5 мл/мин/1,73 м² в течение 1 года. К концу наблюдения, медиана которого составила 1477 дней, 40 больных достигли первичной конеч­ной точки (20 из них умерли), 37 пациентов - вто­ричной конечной точки. В этой группе больных отмечено достоверное увеличение концентрации NGAL в моче, в среднем, до 187 мкг/л (30 мкг/ ммоль креатинина). Исходное значение отношения NGAL/креатинин мочи было, независимо от дру­гих факторов, взаимосвязано с увеличением риска смерти больных и перехода их в конечную стадию заболевания в 1,28 раза (р = 0,036) и увеличением риска снижения СКФ > 5 мл/мин/1,73 м² в течение 1 года в 1,47 раза (р = 0,022) [12].

Самой крупной работой, посвященной выясне­нию прогностической ценности NGAL мочи, как маркера повышенного риска потери функции почек, стал фрагмент 5-летнего когортного исследования CRIS, из 3939 участников которого были выделе­ны 3386 больных с С2-4 стадиями ХБП. Исходное значение СКФ составляло 42,4 мл/мин/1,73 м², сывороточный креатинин 1,9 мг/дл (168,3 мкмоль/л) и средняя потеря белка с мочой 0,2 г/ 24 ч. У всех пациентов определяли концентрацию NGAL в моче и анализировали взаимосвязь ее исходных значений с суммарной конечной точкой, включавшей 2-крат­ное снижение СКФ или переход заболевания в тер­минальную стадию. По величине NGAL мочи боль­ные были разделены на 5 групп с минимальным значением этого показателя 6,9 нг/мл и максималь­ным его уровнем > 49,5 нг/мл. За 3,2 года наблюде­ния исходной конечной точки достигли 689 человек. После учета СКФ, потери белка с мочой и других основных факторов риска прогрессирования ХБП относительный риск достижения конечной точки в 5-й группе больных оказался в 1,7 раза выше, чем в группе лиц с минимальными исходными значения­ми NGAL мочи (р = 0,006). Наиболее тесная связь между содержанием NGAL в моче и повышенным риском прогрессирования ХБП была выявлена в первые 2 года наблюдения. Вместе с тем, включе­ние NGAL мочи в расчетную модель реклассифика­ции, позволяющей оценить вероятность улучшения прогноза неблагоприятного течения заболевания, показало, что этот показатель недостоверно возрас­тает всего лишь на 24,7% [13].

В других работах выясняли, может ли исходное высокое содержание NGAL в моче больных ХБП быть прогностическим маркером неблагоприят­ного течения заболевания и/или рисков развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений.

В одно из первых таких исследований были включены 443 пациента с ХБП С3-4 стадий раз­ной этиологии со средним уровнем СКФ 32,3 мл/ мин/1,73 м² и альбуминурией А3 (отношение белок/креатинин мочи 680 мг/г). Среди них 132 участника имели сахарный диабет 2-го типа. Кли­нические исходы оценивали по показателю общей смертности, переходу ХБП в терминальную ста­дию заболевания и суммарному показателю, вклю­чавшему основные сердечно-сосудистые исходы (инфаркт миокарда и другие проявления ИБС, ин­сульты, нарушения периферического кровообра­щения и др.). Полученные результаты подтвердили данные о тесной связи содержания NGAL в моче с уровнем СКФ, отношением белок/креатинин мочи и гемоглобином крови. В группе больных с мак­симальными исходными значениями отношения NGAL/ креатинин мочи риск прогрессирования ХБП в конечную стадию заболевания, по срав­нению с лицами с наименьшим приростом этого показателя, составил 3,44 раза (р = 0,004). В этой же группе пациентов не выявлено связи между от­ношением NGAL/креатинин мочи и общей смер­тностью больных, в то время как риск достижения суммарной конечной точки, включавшей сердечно­сосудистые исходы, хотя и возрос в 2,21 раза, одна­ко этот прирост не был достоверным (р = 0,08) [14].

В другом проспективном исследовании уча­ствовали 404 пациента с предиализной ХБП раз­ной степени тяжести, исходной альбуминурией и отношением NGAL/креатинин мочи, медиана ко­торых составляла 351 мг/г креатинина и 61,8 мкг/г креатинина соответственно. По исходному уровню NGAL/креатинин мочи больные были разделены на 4 группы, у которых сердечно-сосудистые ис­ходы оценивались по суммарному показателю, включавшему смерть от сердечно-сосудистых при­чин, острый коронарный синдром, госпитализа­цию по поводу ХСН, инсульты и разрыв аорты. За период наблюдения, продолжавшегося, в среднем, 33 мес указанные события зарегистрированы у 77 пациентов. В результате было установлено, что суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, адаптированный к полу, возрасту, уровню СКФ, отношению альбумин/креатинин мочи, С-реактивному белку и гемоглобину крови, достоверно увеличивается у больных по мере по­вышения исходной концентрации NGAL в моче, достигая максимальных значений в группе лиц с наибольшим приростом этого показателя. Риск до­стижения суммарной конечной точки в этой группе пациентов оказался в 3,27 раза выше по сравнению с лицами, имевшими минимальное исходное отно­шение NGAL/креатинин мочи (р = 0,026) [15].

Наиболее крупной работой, в которой оценива­лась прогностическая значимость NGAL мочи, как маркера повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, стал еще один фрагмент исследова­ния CRIS, включавшего 3386 больных с ХБП раз­личного происхождения с СКФ 20-70 мин/1,73 м² и альбуминурией разной степени тяжести. Медиана исходного содержания NGAL в моче составляла 17,2 нг/мл. Целью исследования было выявление связи между исходными значениями NGAL мочи, общей смертностью и отдельными сердечно­сосудистыми исходами (ХСН, инфаркт миокарда и другие события, связанные с ИБС, инсульты и за­болевания периферических артерий). К концу наблюдения, медиана которого составляла 3,2 года, было зарегистрировано 522 смертельных случая, 428 исходов в ХСН и 361 событие, обусловленное атеросклеротическим ишемическим повреждени­ем миокарда. После адаптации расчетных данных к уровню СКФ, альбуминурии и другим основным факторам сердечно-сосудистого риска выяснилось, что исходный уровень NGAL мочи, превышающий 49,5 нг/мл, ассоциируется с увеличением в 1,83 раза риска инфаркта миокарда и других атероскле­ротических ишемических осложнений, но не свя­зан с общей смертностью или исходом в ХСН [16].

Результаты этих исследований дают основа­ние полагать, что исходный повышенный уровень NGAL мочи, коррелирующий с величиной СКФ, содержанием креатинина в сыворотке крови и по­терей белка с мочой, может быть вспомогатель­ным показателем, отражающим тяжесть ХБП. К настоящему времени определены пороговые значения концентраций этого биомаркера в моче, соответствующие С2-5 стадиям ХБП, которые рекомендуется использовать как дополнительные критерии для стратификации ХБП по стадиям заболевания [10]. Однако эти данные получены в небольшой группе больных с ХБП и должны быть подтверждены в других более крупных кли­нических исследованиях. Результаты длительных обсервационных наблюдений показывают так­же, что повышенный уровень NGAL мочи мо­жет быть прогностическим маркером, который позволяет выявлять среди больных с ХБП лиц с высоким риском неблагоприятного течения забо­левания [14, 17]. Использование этого маркера как прогностического критерия повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП представляется достаточно ограниченным, так как в крупномасштабном исследовании CRIS высокий уровень NGAL мочи достоверно ассоци­ировался только с повышенным риском развития инфаркта миокарда и других клинических прояв­лений ИБС [16].

Молекула повреждения почек-1

Молекула повреждения почек (Kidney Injury Molecule-1; KIM-1) мочи является растворимой формой внешнего иммуноглобулинового домена трансмембранного гликопротеина 1 типа, кото­рый локализован преимущественно в люменаль- ных мембранах клеток ПК. Предполагается, что KIM-1 выполняет функцию фосфатидилсеринового рецептора, который распознает клетки, под­вергшиеся некрозу или апоптозу, и направляет их в лизосомы, поддерживая тем самым фагоци­тарный фенотип клеток канальцевого эпителия [18]. В канальцевых клетках KIM-1 функциони­рует также как рецептор, участвующий в окисле­нии различных липопротеидов и, следовательно, включается в процессы обезвреживания веществ, обладающих иммуномодулирующими и токсиче­скими свойствами [19].

ОПП ишемической или иной природы вызыва­ет в дедифференцированных клетках ПК быструю экспрессию гена KIM-1, избыточное накопление белка с последующим отщеплением матриксными металлопротеиназами его внешнего домена массой 90 кДа, который поступает в канальцевую жид­кость и специфически отражает тяжесть тубуло- интерстициального повреждения почечной ткани. Концентрация KIM-1 в моче возрастает спустя 6 ч после ОПП и быстро увеличивается в течение бли­жайших 24 ч, включаясь в механизм, защищающий почки от острого повреждения [20, 21]. Длитель­ная экспрессия KIM-1 в клетках ПК трансгенных мышей, напротив, вызывает хроническое воспале­ние и интерстициальный фиброз почечной ткани, который сопровождается протеинурией, анемией, гиперфосфатемией, артериальной гипертензией и гипертрофией сердца, т.е. симптомами, харак­терными для гипертензивной нефропатии [22]. Не исключено поэтому, что экспрессия гена KIM-1 в клетках ПК, выявляемая у больных с ХБП при би­опсии почек в зоне тубулоинтерстициального вос­паления и фиброза [23, 24], прямо вовлекается в патологические механизмы, вызывающие повреж­дение ПК и окружающей их соединительной ткани.

Клинические исследования, посвященные вы­яснению диагностической и прогностической цен­ности KIM-1 мочи у больных с ХБП, ограничива­ются пока небольшими клиническими наблюде­ниями. В одном из них участвовали 34 гипертен- зивных больных недиабетической ХБП с уровнем потери белка с мочой 3,8 г/24 ч, которые в течение 6 нед получали антагонист АТ₁-рецепторов лозартан или его комбинацию с гидрохлортиазидом. В качестве показателя использовалась суточная по­теря KIM-1 с мочой, которая, в среднем, составля­ла 1706 нг/24 ч против 74 нг/24 ч у здоровых лиц. Краткосрочная терапия лозартаном пациентов, получавших диету с низким содержанием соли, сопровождалась уменьшением выделения KIM-1 с мочой, в среднем, до 921 нг/24 ч (р = 0,008). При комбинации этого препарата с гидрохлортиазидом наблюдался еще более выраженный лечебный эф­фект со снижением суточной экскреции биомар­кера до 743 нанограмм/ 24 ч (р = 0,001). Уменьше­ние выделения KIM-1 с мочой не коррелировало при этом со сдвигами АД или величиной СКФ, но шло параллельно снижению уровня протеинурии (г = 0,523, p < 0,001) [25].

В другой работе выясняли ввзааимосвязь легкой IgA-нефропатии с изменением отноше­ния KIM-1/креатинин мочи. В это исследование были включены 51 нормотензивный больной со средним уровнем СКФ 101,2 мл/мин/1,73 м², кон­центрацией креатинина в сыворотке крови 74,7 мкмоль/л и потерей белка с мочой 0,56 г/24 ч. У 18 пациентов было обнаружено повышенное со­держание KIM-1 в моче, в среднем, до 0,42 против 0,27 нг/мг креатинина у лиц контрольной группы (р = 0,046). Между повышенной концентрацией KIM-1 в моче и выраженностью атрофическо­го интерстициального фиброза почечной ткани, окружающей ПК, была выявлена прямая корреля­ционная взаимосвязь [24].

В еще одном исследовании участвовали 65 больных с подтвержденной биопсией IgA- нефропатией, которые имели исходную СКФ на уровне 50 мл/мин/1,73 м², содержание креатинина в сыворотке крови 142 мкмоль/л и альбуминурию 2,39 г/24 ч. Цель исследования - сравнительная оценка KIM-1 и NGAL мочи как маркеров повы­шенного риска перехода ХБП в конечную стадию заболевания. Исходное выделение этих биомар­керов с мочой составляло 1,7 и 47 нг/мин соот­ветственно и значительно превышало аналогичные показатели у здоровых лиц. Уровень KIM-1 и NGAL мочи прямо коррелировал с величиной альбуминурии (г = 0,40 и г = 0,35 соответствен­но, р < 0,01), но не с уровнем СКФ или концен­трацией креатинина в сыворотке крови. К концу наблюдения, которое продолжалось около 75 мес, зафиксировано 25 больных с исходом в конечную стадию ХБП. После адаптации ко всем основным факторам риска прогрессирования ХБП относи­тельный риск достижения этой конечной точки в группе лиц с повышенной экскрецией KIM-1 с мочой оказался выше на 21,7% (р < 0,05), в то вре­мя как прирост этого показателя для NGAL мочи был недостоверным [26].

Дополнительные сведения о прогностической ценности KIM-1 были получены при сравнительном изучении этого и других биомаркеров мочи у боль­ных с систолической ХСН с легкой дисфункцией почек. В этих исследованиях, помимо NGAL, в ка­честве одного из лабораторных тестов использова­лось определение в моче активности лизосомального фермента N-ацетил-бета-(D)-глюкозаминидазы (NAG), которая также является специфическим маркером раннего, субклинического повреждения ПК и окружающей их соединительной ткани.

В одном из них участвовали 150 больных с ХСН I–IV ФК NYHA, большинство из которых имели С2 стадию ХБП (средние уровни креатинина сыво­ротки крови 98 мкмоль/л и СКФ 70 мл/мин/1,73 м²) и отношение альбумин/креатинин мочи 23 мг/г креатинина. Исходное значение KIM-1 мочи соста­вило 1100 нг/г креатинина и в два раза превышало аналогичный показатель контрольной группы (р < 0,001). Достоверных сдвигов в содержании NGAL и активности NAG в моче выявлено не было. К концу наблюдения, медиана которого составляла 742 дня, от различных причин умерли 21 пациент. Расчеты показали, что исходное высокое содержа­ние KIM-1 в моче является прогностическим показателем повышенного риска в этой категории боль­ных не только для общей смертности (р = 0,008), но и для достижения суммарной конечной точки, включавшей общую смертность и повторные го­спитализации по поводу ХСН (р = 0,02) [27].

Похожие данные были получены и в одном из фрагментов проспективного исследования GISSI- HF, в которое были включены 2131 больной с ХСН II–IV ФК NYHA. Более 65% из них имели лег­кую дисфункцию почек, соответствующую С1-2 стадиям ХБП. Средние значения сывороточного креатинина и СКФ составили 104 мкмоль/л и 68 мл/мин/1,73 м² соответственно и существенно не изменялись в течение всего периода наблюдения. Исходные показатели KIM-1, NGAL и NAG мочи составляли 1939 нг/г креатинина, 36 мкг/г креати­нина и 13,7 U/г креатинина соответственно и были достоверно выше, чем у лиц контрольной группы. Полученные данные показали, что между активно­стью NAG, содержанием в моче KIM-1 или NGAL и суммарной конечной точкой, включавшей общую смертность и госпитализацию по поводу ХСН, су­ществует тесная связь. В результате установлено, что у больных с ХСН с легкой дисфункцией почек увеличение исходной активности NAG в моче, по­вышение содержания в ней KIM-1 или NGAL в пе­ресчете на 1 Log прироста сопровождается досто­верным увеличением риска достижения конечной точки в 1,22,1,13 и 1,10 раза соответственно [28].

Результаты исследований, выполненные в не­больших группах больных с ХБП, не позволяют пока оценить диагностические и прогностиче­ские возможности KIM-1, хотя первоначальные данные, полученные у лиц с выраженной IgA- нефропатией, говорят о наличии связи между ис­ходным повышением ее содержания в моче и уве­личением риска перехода в конечную стадию за­болевания [26]. Вместе с тем, очевидно, что опре­деление KIM-1 в моче может быть использовано как диагностический тест для раннего выявления у больных с ХСН с легкой дисфункцией почек тубулоинтерстициального повреждения, которое в этой категории пациентов имеет неблагоприятное прогностическое значение [29, 30].

Печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты

Печеночная форма белка, связывающего жир­ные кислоты (Liventype fatty acid binding protein; L-FABP), является небольшим белком массой 14 кДа, который, в отличие от почек грызунов, спец­ифически экспрессирован в цитоплазме клеток ПК человека. Его основная функция - связыва­ние, транспорт в митохондрии или пероксисомы жирных кислот, фильтрующихся в клубочках, и включение их в процессы бета-окисления липи­дов. В экспериментальных исследованиях уста­новлено, что L-FABP гиперэкспрессируется в ПК с увеличением выделения с мочой при различ­ных ситуациях, связанных с тубулоинтерстици- альным повреждением: массивная протеинурия, выраженная гипергликемия, солечувствительная артериальная гипертензия, ишемическое или ток­сическое повреждение почек. Потеря L-FABP с мочой возрастает спустя 8 ч после ишемическо­го повреждения и тесно коррелирует со степенью тубулоинтерстициального повреждения почечной ткани [31, 32]. Поскольку белок препятствует из­быточной продукции O₂ , других кислородных радикалов и ослабляет повреждение канальцевых клеток при нефропатиях, обусловленных гипе­рактивностью почечной тканевой РАС, предпола­гается, что в этих ситуациях L-FABP включается в механизм, защищающий ПК от повреждающего действия оксидативного стресса [33, 34].

К настоящему времени получены первоначаль­ные сведения о применении L-FABP для монито­ринга больных с ХБП недиабетического проис­хождения. В ряде небольших исследований уста­новлено, что содержание L-FABP в моче таких пациентов не только многократно превышает со­ответствующие показатели у здоровых лиц, но и колеблется в зависимости от тяжести заболевания, достигая 115,0 мкг/ г креатинина в группе боль­ных с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² [35, 36]. В других работах L-FABP мочи изучался как возможный клинический маркер повышенного риска неблаго­приятного течения ХБП. В одном из таких иссле­дований участвовали 48 больных с ХБП разной степени тяжести, которые спустя 1 год наблюде­ния с учетом динамики концентрации креатинина в сыворотке крови ретроспективно были разделе­ны на группы с прогрессирующим и непрогрессирующим течением заболевания. В результате оказалось, что исходные значения L-FABP мочи в первой группе пациентов значительно превышали показатели второй группы, составляя, в среднем, 111,5 и 53,0 мкг/г креатинина (р < 0,001) соответ­ственно. Между содержанием L-FABP в моче и прогрессированием ХБП в течение 1 года выявлена корреляционная связь (r = 0,32, р < 0,05) [37]. В другое исследование, продолжавшееся около 5 лет, были включены 123 больных с хроническим гломерулонефритом, у которых исходное содер­жание L-FABP в моче составляло 76,6 мкг/г креа­тинина. Величина концентрации L-FABP в моче тесно коррелировала с потерей белка с мочой (r = 0,501, р < 0,01) и содержанием креатинина в сы­воротке крови (r = 0,601 , р < 0 ,01). Проведенные расчеты показали, что уровень L-FABP мочи, пре­вышающий 76,6 мкг/г креатинина, можно рассма­тривать как чувствительный фактор повышенного риска ускоренной потери почечной функции [38].

Недавно опубликованы результаты исследо­вания, в котором выяснялось прогностическое значение L-FABP мочи как потенциального мар­кера повышенного риска ускоренного перехода с ХБП в конечную стадию заболевания и развития сердечно-сосудистых осложнений у 244 больных ХБП преимущественно недиабетического проис­хождения. К концу наблюдения, медиана которого составляла 3,8 года, у 15,8% пациентов были вы­явлены исходы первичной конечной точки, вклю­чавшие первые проявления фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, реваскуляризация коронарных артерий) или начало диализа. По дан­ным мультивариантного регрессивного анализа, у больных, имеющих высокий начальный уровень L-FABP мочи, риск достижения первичной ко­нечной точки, адаптированный к основным фак­торам риска прогрессирования ХБП и сердечно­сосудистых осложнений, включая сахарный диа­бет (СД), возрастает в 1,341 раза (р = 0,049) [39].

Значительно больше работ посвящено выясне­нию диагностической и прогностической ценно­сти L-FABP у больных СД 1 и 2 типов, осложнен­ным диабетической нефропатией. В одном из них участвовали 2246 пациентов с СД 1 типа, которые по уровню альбуминурии были разделены на 3 группы: < 30 мг/24 ч (n = 1549), 30-300 мг/24 ч (n = 334) и > 300 мг/24 ч (n = 363). Содержание L-FABP мочи в каждой группе составляло 0,039, 0,091 и 0,504 мкг/мкмоль креатинина соответственно и было значительно выше, чем у здоровых лиц (0,014 мкг/мкмоль креатинина). Величина СКФ в первой группе существенно не отличалась от контрольных значений, но в группах больных с альбуминурией А2 и А3 была снижена, в среднем, до 90,0 и 60,0 мл/мин/1,73 м² соответственно. Мультивариант- ный анализ, проведенный спустя 5,8 года наблю­дения, показал, что исходное высокое содержание L-FABP в моче позволяет не только выявлять по­вреждение ПК у больных СД 1 типа с потерей белка < 30 мг/ 24 ч, но и оценить риски прогрессирования диабетической нефропатии в конкретных группах больных. При наличии указанных концентраций L-FABP в моче риск перехода незначительной аль­буминурии в альбуминурию А2 возрастает в 3,22 раза (р = 0,0002), а риск прогрессирования альбу­минурии А2 в очень высокую альбуминурию - в 1,40 раза (р = 0,062). Однако добавление L-FABP в расчетах к потере альбуминов с мочой не улучшает у таких пациентов прогноз прогрессирования ХБП при использовании в качестве прогностического маркера одной альбуминурии [40].

Наиболее крупным исследованием, посвящен­ным клинической оценке L-FABP у больных СД 2 типа, стала работа, в которую были включены 618 лиц с С1-2 стадиями ХБП и незначительной по­терей альбуминов с мочой. По величине исходных значений концентраций L-FABP мочи пациенты были разделены на 3 группы: < 5,0, 5,0-9,5 и > 9,5 мкг/г креатинина, в которой содержание биомар­кера в моче составило 14,2 мкг/г креатинина. Кли­нические исходы после 12 лет наблюдения оцени­вались по суммарной первичной (гемодиализ, сте­нокардия, инфаркт миокарда, инсульты, болезнь периферических сосудов) и вторичной конечной точкам (снижение исходной СКФ на 50% и про­грессирование ХБП в С4 стадию). За это время было отмечено 103 случая первичных конечных исходов. В группе больных с максимальным уров­нем L-FABP в моче адаптированный риск достижения первичной конечной точки по сравнению с группой пациентов с концентрацией L-FABP в моче < 5,0 мкг/г креатинина оказался достоверно выше в 1,93 раза. Одновременно у таких больных риск снижения СКФ на 50% или прогрессирова­ния ХБП в С4 стадию в течение ближайших 12 лет возрастает в 2,43 и 3,53 раза соответственно [41].

Результаты крупных клинических иссле­дований с участием больных СД 1 и 2 типов с ХБП разной степени тяжести подтверждают, что L-FABP мочи может использоваться как до­полнительный маркер, позволяющий выявлять среди них лиц с повышенным риском ускорен­ного прогрессирования диабетической нефропа­тии. Высокий исходный уровень L-FABP мочи у больных СД 2 типа с С1-2 стадиями ХБП явля­ется неблагоприятным прогностическим призна­ком повышенного риска развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений в этой попу­ляции пациентов. Данные, полученные в неболь­ших группах больных с ХБП недиабетического происхождения, предполагают, что избыточный уровень L-FABP мочи также может быть марке­ром повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и более быстрого перехода ХБП в конечную стадию заболевания. Однако для более точной оценки диагностической и прогностиче­ской ценности определения содержания L-FABP в моче в этой категории пациентов необходимы дополнительные клинические исследования.