ДИСФУНКЦИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С САРКОИДОЗОМ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение относится к актуальным проблемам современной медицины, поскольку его распро­страненность во всех группах населения, в том числе и среди молодых людей, высока, и продол­жает увеличиваться с каждым годом, приобретая характер пандемии [1]. Значение многостороннего изучения ожирения обусловлено частотой вовле­чения в патологический процесс многих органов и систем, развитием жизнеугрожающих ослож­нений (артериальная гипертензия), хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет [2], а также поражением почек, которое в настоящее время относят к одной из важнейших социально значимых медицинских проблем. Патогенез поражения почек у больных с ожирением изучен недостаточно, традиционно его связывают с артериальной гипертензией и на­рушением углеводного обмена. В последнее вре­мя публикуются все больше работ, доказывающих влияние избыточной массы тела на формирование поражения почек даже при отсутствии ассоцииро­ванных состояний [3, 4]. Известно, что ожирение может оказывать влияние на течение как хрониче­ской болезни почек (ХБП), так и широкого спек­тра аутоиммунных и аутовоспалительных заболе­ваний [5], в том числе саркоидоза [6].

Саркоидоз - системное гранулематозное за­болевание неизвестной этиологии с преимуще­ственным поражением легких, в целом рассма­тривающееся как заболевание с благоприятным течением. Внелегочные манифестации, к которым относится поражение кожи, сердца, нервной си­стемы, почек, встречаются с различной частотой и могут ухудшать прогноз пациентов [7]. Воз­можны различные варианты поражения почек при саркоидозе: помимо мочекаменной болезни (МКБ), встречаются гранулематозное поражение почечного интерстиция с формированием тубулоинтерстициального нефрита (ТИН), гломерулонефрит (ГН) [8]. В условиях ожирения метаболи­ческие нарушения могут приводить к прогресси­рованию поражения почек при саркоидозе, в том числе, за счет усугубления эндотелиальной дис­функции, обусловленной воспалением. Проблема взаимоотношений метаболических нарушений и поражения почек у больных с саркоидозом изуче­на недостаточно.

Целью нашего исследования было изучить влияние ожирения на формирование ХБП у па­циентов с саркоидозом, выделив из них группы больных, нуждающихся в более активном лече­нии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 46 больных с саркоидозом с преимущественным поражением легких, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутрен­них и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева в 2015-2016 гг.

Среди 46 обследованных пациентов диагноз саркоидоза был подтвержден морфологически у 40 пациентов не менее чем за 1 мес до начала об­следования.

Критериями исключения являлись острая сердечно-сосудистая патология в анамнезе (на­рушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда), сахарный диабет, заболевания почек (нефролитиаз, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит), активная инфекция (в т.ч. мочевая), заболевания печени, системные заболе­вания соединительной ткани.

Клиническое обследование больных проводи­лось по принятому в пульмонологическом отде­лении плану и включало мультиспиральную ком­пьютерную томографию органов грудной клетки (МСКТ ОГК), исследование функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких, эхокардиографию, проведение теста 6-минут­ной ходьбы и оценку клинико-лабораторной ак­тивности саркоидоза, в том числе с помощью С-реактивного белка (СРБ) и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рас­считывали по формуле CKD-EPI. Также определя­ли концентрации общего холестерина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Пациенты были разделены на 4 группы, сопо­ставимые по полу и возрасту, в зависимости от ак­тивности саркоидоза и наличия ожирения.

Группу 1 составили 8 пациентов с активным саркоидозом с преимущественным поражением легких и ожирением [индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м²]. Изменения в легких у этих больных не сопровождались выраженной дыхательной недо­статочностью (у 3 пациентов имелась дыхатель­ная недостаточность I степени), а активность за­болевания подтверждалась повышенным уровнем СРБ (1,1±0,3 мг/дл) и АПФ (114±17 ЕД). У всех больных 1-й группы отсутствовали значимые из­менения мочевого осадка. Терапия ингибиторами АПФ (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангио­тензина (БРА) не проводилась.

Группа 2 составлена из 18 пациентов с актив­ным саркоидозом без ожирения (ИМТ<30 кг/м²). У больных также отсутствовали дыхательная недостаточность и признаки саркоидного пора­жения почек, а признаки активности, по данным МСКТ ОГК, сопровождались повышением СРБ (1,0±0,5 мг/дл) и АПФ (125±26 ЕД). Пациенты не получали терапию иАПФ или БРА.

Обследование большинства больных из групп 1 и 2 проводилось до назначения либо усиления иммуносупрессивной терапии. Длительность саркоидоза в группах 1 и 2 была сопоставима - 1,5-2 года.

Группы 3 и 4 составили пациенты с саркоидозом в стойкой ремиссии: с ожирением (группа 3, n=10) и нормальной массой тела (группа 4, n=13). Больные, включенные в эти группы, наблюдались клиникой и в течение многих лет не имели клини­ческих, лабораторных и рентгенологических при­знаков активности саркодоза. У них также отсут­

ствовали признаки тяжелой сердечно-сосудистой патологии, первичного поражения почек и других заболеваний органов дыхания.

Характеристика групп представлена в табл. 1.

Статистический анализ полученный данных проводили с применением программы «Micro­soft Excel 2016». Для всех непрерывных величин рассчитывали средние значения, доверительный интервал и квартили. Сравнение дискретных ве­личин (наличие и степень артериальной гипер­тензии) проводили с помощью таблиц сопряжён­ности. Если число элементов хотя бы в одной из сравниваемых групп было менее 5, проверяли гипотезу независимости данных при помощи точ­ного теста Фишера. Если число элементов в груп­пах было больше 5, применяли критерий согласия χ². Критический уровень значимости (р) для всех статистических данных принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе исследования были сопостав­лены пациенты с ожирением (группы 1 и 3, n=16) и нормальной массой тела (группы 2 и 4, n=30) и продемонстрирован достоверно более низкий уровень СКФ вне зависимости от наличия актив­ного воспалительного процесса: 75±6 и 94±9 мл/ мин/1,73м² соответственно (рис. 1).

При этом у пациентов с ожирением достоверно чаще встречалась артериальная гипертензия (81 и 38%, р=0,007), а различия по уровням общего холестерина (5,2±0,5 и 5,3±0,5 ммоль/л, р=0,70) и мочевой кислоте (374±40 и 349±44 мкмоль/л, р=0,39) были недостоверны.

На втором этапе проводили оценку величины СКФ в зависимости от активности саркоидоза. В результате установлено, что даже несмотря на отсутствие характерного поражения почек (в том числе МКБ, ТИН, ГН), пациенты с активным сар- коидозом (группы 1 и 2, n=25) имели достоверно более низкий уровень клубочковой фильтрации - 78±7 мл/мин/1,73 м² по сравнению с пациентами без признаков активности (группы 3 и 4, n=21) - 98±11 мл/мин/1,73 м² (рис. 2).

Отличий по частоте встречаемости артериаль­ной гипертензии (48 и 60%, р=0,152) и по уровню общего холестерина (5,4±0,51 и 5,2±0,49 ммоль/л, р=0,60) не было. Уровень мочевой кислоты был выше при активном саркоидозе (385±51 и 328±36 мкмоль/л соответственно, р=0,05).

При сравнении пациентов каждой из четырех групп (рис. 3, табл. 2) установлено, что наиболее значительного снижения СКФ достигала у паци­ентов с сочетанием ожирения и высокой активно­сти саркоидоза (группа 1) - 71±10 мл/мин/1,73 м², что значительно ниже, чем в группах больных с нормальной массой тела: с саркоидозом в стадии активности (группа 2) 83±8 мл/мин/1,73 м² и стой­кой ремиссией (группа 4) 110±13 мл/мин/1,73 м², а также в группе с ожирением без признаков актив­ности саркоидоза (группа 3) 82±8 мл/мин/1,73 м².

Таблица 2

Достоверность межгрупповых различий СКФ (p) по Стьюденту

Влияние ожирения на снижение СКФ под­тверждается также при сравнении пациентов с ремиссией саркоидоза: достоверно более низкий уровень СКФ (82±8 мл/мин/1,73 м²) выявлен у па­циентов с ожирением (группы 3) по сравнению с больными с нормальной массой тела - 110±13 мл/ мин/1,73 м² (группа 4).

Также отмечено достоверное снижение СКФ у больных с нормальной массой тела при актив­ном саркоидозе (группа 2) по сравнению со стой­кой ремиссией (группа 4) - 83±8 и 110±13 мл/ мин/1,73 м² соответственно.

Артериальная гипертензия чаще встречалась в группах 3 (89%) и 1 (75%) и достоверно реже в группах 4 (42%) и 2 (35%), при этом преоблада­ла II степень АГ. Уровень мочевой кислоты был максимальным в группе 2 (391±67 мкмоль/л), не­значительно ниже в группах 1 (372±83 мкмоль/л, р=0,67) и 3 (359±59 мкмоль/л, р=0,41) и досто­верно различим с группой 4 (300±39 мкмоль/л, р=0,01). Различий по уровню общего холестерина в группах обследованных пациентов не было по­лучено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ожирение является значимым фактором ри­ска поражения почек. В многочисленных попу­ляционных исследованиях (PREVEND, HUNT-1, CARDIA и др.) была продемонстрирована взаи­мосвязь между показателями ожирения и раз­витием/ прогрессированием ХБП. У лиц без предсуществущей патологии почек бо­лее высокие значения ИМТ ассоциированы с появлени­ем повышенной альбуминурии/протеинурии, а также с более низкими значениями расчетной СКФ, у лиц с уже имеющейся ХБП - с более быстрыми темпами падения СКФ. Ожирение оказывает неблагоприятное воздействие на почки, с одной стороны, опосредованно:   увеличивая вероятность развития таких коморбидных состояний, как сахарный диабет и АГ, являющихся основными популяционными факторы риска ХБП. С другой стороны - висцеральная жировая ткань оказыва­ет непосредственное влияние на почки, связанное с неблагоприятными эффектами продуцируемых адипоцитами медиаторов - адипоцитокинов (лептина, резистина, адипонектина и др.), провоспалительных интерлейкинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6) и факторов гемостаза (ин­гибитора активатора плазминогена-1). Эти веще­ства способствуют гемодинамическим нарушени­ям в почке с развитием гиперфильтрации, поддер­жанию хронического воспаления [9, 10], ведущего к эндотелиальной дисфункции, ремоделированию сосудов и интерстициальной ткани почки с форми­рованием фиброза, в том числе тубулоинтерстици- ального (ТИФ).

В наше исследование были отобраны пациен­ты с саркоидозом без поражения почек. Для оцен­ки вклада ожирения и системного воспаления в формирование ХБП больные были разделены на группы в зависимости от наличия/отсутствия ак­тивности основного заболевания и выявления или отсутствия у них ожирения, которое мы оценива­ли по величине ИМТ. Мы подтвердили общепопу­ляционную связь ожирения и АГ. Так, у больных с ожирением как при активном, так и неактивном саркоидозе, при отсутствии значимых различий в уровне общего холестерина и мочевой кислоты достоверно чаще выявлялась АГ. Именно у этой категории больных мы отмечали более низкие по­казатели СКФ, что согласуется с общепризнанны­ми представлениями об опосредованном влиянии ожирения на функцию почек через развитие АГ.

По нашим данным, значимый вклад в форми­рование дисфункции почек, даже в отсутствие признаков их специфического поражения, вносит активность саркоидоза. Это может быть также объяснено влиянием воспалительных цитокинов на сосудистую стенку с последующим усугубле­нием эндотелиальной дисфункции и нарушением почечного кровотока [11, 12]. Кроме того, у паци­ентов с активным саркоидозом и ожирением нами выявлен достоверно более высокий уровень моче­вой кислоты. Гиперурикемия, развитие которой у больных с активным саркоидозом было описано и ранее в литературе [13, 14], рассматривается в настоящее время как один из факторов риска раз­вития ХБП, в том числе, за счет активации меха­низмов тубулоинтерстициального воспаления и фиброза. Но и само ожирение ассоциировано с рядом факторов риска, усиливающих неблагопри­ятное воздействие мочевой кислоты на почки. В частности, у пациентов с ожирением чаще выяв­ляется кислая реакция мочи, поддержанию кото­рой способствует характерная для ожирения инсулинорезистентность, влияющая на механизмы аммониогенеза в проксимальных канальцах почек [15]. В этой связи пациентов с активным саркоидозом и ожирением, даже если уровень урикемии еще не достиг диагностически значимых величин, следует рассматривать как группу риска развития ХБП, что требует проведения целого комплекса мероприятий по коррекции образа жизни и пита­ния, формированию приверженности к здоровому образу жизни как основе профилактики неблаго­приятных последствий ожирения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты данной работы могут косвенно ука­зывать на негативное влияние ожирения и актив­ного течения саркоидоза на снижение скорости клубочковой фильтрации. При этом ожирение и высокая активность заболевания вносят сопоста­вимый вклад в развитие дисфункции почек, что определяет необходимость своевременного про­ведения патогенетической терапии, коррекции массы тела и других факторов риска, раннего на­чала нефропротекции с целью предотвращения развития ХБП.

Источник финансирования: Госзадание МГУ им. М.В. Ломоносова (номергосрегистрации 115070610072).