ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ЛЕЙКОЗАМИ

ВВЕДЕНИЕ

Острое повреждение почек (ОПП) является состоянием, развитие которого может быть обу­словлено различными заболеваниями, лечебными и диагностическими мероприятиями. Не менее широко представлена его клиническая картина: от субклинического течения до тяжелой олиго/ анурии. Прогноз при ОПП в разных возрастных группах имеет свои особенности. В то время, как у взрослых ОПП чаще протекает с восстановле­нием почечных функций, у детей обычно отмеча­ется формирование хронической болезни почек (ХБП) с медленное ухудшением почечных функ­ций [1-3].

По данным различных исследований, распро­страненность ОПП у госпитализированных в реа­нимационное отделение детей колеблется от 5% до 20-30%; смертность среди них составляет от 40 до 90% [4, 5]. В экономически благополучных странах основная роль в развитии ОПП принадле­жит неинфекционным факторам (гипоксическиишемическое повреждение почек, нефротоксичность) и сепсису, но не первичным заболеваниям почек [1, 3, 6].

Прогноз ОПП зависит от его основной при­чины. Дети, у которых ОПП является составной частью полиорганной недостаточности, имеют го­раздо более высокий уровень смертности [1, 6, 8, 9]. У детей с нефротоксическим и гипоксически- ишемическим ОПП без недостаточности других органов функции почек обычно восстанавлива­ются до нормы. Однако, недавние исследования демонстрируют, что даже острые гипоксическиишемические и нефротоксические повреждения почек у детей могут привести к развитию хрониче­ской болезни почек (ХБП) в более позднее время [1, 6-9]. По рекомендации Kidney Disease Improving Global Outcomees (KDIGO) пациенты после пере­несенного ОПП должны наблюдаться в течение трех месяцев для оценки степени восстановления функции почек, повторного ОПП или развития ХБП [10]. Ряд исследований показывают необхо­димость наблюдения детей, перенесших ОПП, в течение 5 лет с целью контроля восстановления функции почек и возможного исхода в ХБП [3, 11].

Повреждение почек, вызванное опухолевыми агентами и нефротоксичными препаратами - ве­дущая причина ОПП у детей онкогематологического профиля. У пациентов, которым не проводи­лась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ОПП может быть обусловлена мочекис­лой нефропатией и/или синдромом лизиса опу­холевых клеток на фоне химиотерапии. Описа­ны случаи синдрома лизиса опухоли с развитием ОПП на фоне химиотерапии Т-клеточного остро­го лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) [12, 13].

Первичная опухолевая инфильтрация почек у детей с ОЛЛ является достаточно редким явле­нием. Dogan M. в 2010г. описал случай манифе­стации В-клеточного ОЛЛ с повреждением почек и развитием ОПП у мальчика 14 лет [14]. Biro E. с соавт. представили случай острого тубулоинтерстициального нефрита, ассоциированного с ОПП, подтвержденного лабораторными исследо­ваниями и биопсией почки, при манифестации Т-клеточного ОЛЛ [15].

В настоящее время в нашей стране в терапии лейкозов достигнуты значительные успехи - бессобытийная выживаемость больных детей уве­личилась до 75-80%. Наравне с международным протоколом лечения ОЛЛ (ALL-BFM) успешно применяется собственный протокол терапии ОЛЛ (ALL-MB), разработанный совместно с клиникой «Шарите» (Германия). Тем не менее, терапия лей­козов остается интенсивной и высокотоксичной, в том числе и для почки, и основная задача ис­следователей - добиться не только повышения эффективности терапии, но и уменьшения ее ток­сичности [16,17].

В табл. 1 приведены данные о нефротоксичности основных препаратов терапии лейкозов и путях ее терапии и профилактики.

В педиатрической онкогематологии начинают использоваться ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, сунитиниб, дезатиниб, квазартиниб), кото­рые у взрослых пациентов могут способствовать артериальной гипертензии, протеинурии, ОПП, тромботической микроангиопатии. Ruebner R.L. и соавторы представили развитие нефротического синдрома у четырех детей со злокачественными новообразованиями: хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и ОЛЛ на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы [18]. Проведенные нами исследования у детей с лимфомами показа­ли, что развитие ОПП увеличивает вероятность летальности пациентов [19]. И все-таки данные о частоте развития ОПП у детей с лейкозами еди­ничны и разноречивы. Поэтому выявление часто­ты развития и тяжести ОПП на различных этапах терапии лейкозов будет способствовать повыше­нию эффективности терапии и профилактики это­го грозного осложнения.

Цель исследования: оценка частоты и течения ОПП у детей на различных этапах терапии лейкозов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 143 пациен­та, находившихся на обследовании и лечении в онкогематологическом отделении химиотерапии Воронежской областной детской клинической больницы №1 за период с 01.2008г. по 01.2014г. с установленным диагнозом «лейкоз» в возрасте от 10 дней до 17,5 лет (средний возраст 6±2,9 лет). Среди детей было 80 мальчиков (55,9%) и 63 де­вочки (44,1%). Больные наблюдались в динамике от 1 года до 6 лет.

Дети с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) составили большинство больных - 119 (83,2%), с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) наблюдалось 18 пациентов (12,6%), с хро­ническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) - 3 ребенка (2,1%), другими вариантами лейкоза - 3 ребенка (2,1%).

Лечение детей с ОЛЛ осуществляли по меж­дународным протоколам: группы BFM («Berlin- Frankfurt-Munster») и группы MB («Москва - Берлин»), а также EsPhALL у 1 ребенка с Ph- позитивным ОЛЛ. Пациенты с ОМЛ получали терапию по разным протоколам для ОМЛ. Паци­енты с ХМЛ после установления окончательного диагноза в фазу хронизации получали постоянное лечение препаратом «Гливек». При рецидиве за­болевания проводилось лечение по протоколам ALL REZ BFM-2002, FLAG или по индивидуаль­но подобранной программе.

Диагностическое обследование включало физикальный осмотр, лабораторные исследования крови и мочи, визуализирующие методы диагно­стики (УЗИ органов брюшной полости, почек, рентгенография грудной клетки, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости, магнитно-резонансная томография головного, спинного мозга).

С целью уточнения основного диагноза прово­дилось морфологическое исследование пунктата костного мозга, ликвора, трепанобиоптата, цито­химическое, цитогенетическое и иммунофеноти- пическое/иммуногистохимическое исследования пунктата костного мозга.

Уровень креатинина сыворотки крови изме­рялся кинетическим методом Яффе. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определялась расчетным методом по формуле Schwartz G.J. Стадию ОПП определяли согласно педиатриче­ским критериям pRIFLE (табл. 2).

Мы определяли 3 стадии ОПП, так как с 2011г. стадии «потери функции почек» и «терминальной почечной недостаточности» (4-ю и 5-ю) считают исходами ОПП [21].

Для определения стадии ОПП мы использова­ли два критерия: СКФ и уровень креатинина сы­воротки крови. Увеличение уровня креатинина и снижение СКФ считали от нормативных значений [20]. Критерий диуреза мы не учитывали, так как все дети получали гидратацию большим объемом жидкости (до 3-5 л/м²/сутки), особенно в период интенсивной ПХТ.

Все больные были разделены на группы со­гласно этапу терапии: этап первичного поступле­ния до начала ПХТ, этап интенсивной ПХТ, этап поддерживающей ХТ и этап после окончания ПХТ - период ремиссии основного заболевания.

На этапе до начала ПХТ обследованы 73 ребен­ка в возрасте от 10 дней до 17 лет (средний возраст 6,6±4,8 лет), из них 39 мальчиков (53,4%) и 34 де­вочки (46,6%), с ОЛЛ - 56 детей, с ОМЛ - 14 де­тей, с ХМЛ - 1 ребенок, с другими вариантами - 2 ребенка. На этапе интенсивной ПХТ наблюдалось 89 детей, среди них с ОЛЛ - 76 детей, с ОМЛ - 11 детей, с ХМЛ и с редкими вариантами лейкоза - по 1 ребенку. Возраст пациентов этой группы со­ставил от 2 месяцев до 17 лет (в среднем - 6,4±4,6 лет), среди них было 43 мальчика (48,3%) и 46 девочек (51,7%). На этапе поддерживающей ХТ обследовано 65 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (в среднем - 7,3±4,2 лет), из них 42 мальчика (64,6%) и 23 девочки (34,4%). Варианты лейкоза в данной группе были следующими: ОЛЛ - 58 детей, ОМЛ - 5 детей, ХМЛ - 2 ребенка. На эта­пе после завершения терапии (в периоде стойкой ремиссии основного заболевания) исследования проведены у 64 пациентов, в возрасте от 1,3 до 17 лет (в среднем - 11,1±4,7 лет), из них у 40 маль­чиков (62,5%) и у 24 девочки (37,5%), с ОЛЛ - 57 детей, с ОМЛ - 6 детей, с ХМЛ - 1 ребенок. На всех этапах терапии обследовано 30 детей.

Статистический анализ данных проводили с использованием пакета прикладных статистиче­ских программ «Statistica 6.1» («StatSoft», США). Нормальность распределения признаков оцени­вали с использованием критерия Шапиро-Уилка для малых выборок и критерию Колмогорова- Смирнова с поправкой Лиллиефорс, если объем выборки превышал 30 наблюдений. Данные пред­ставлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического±стандартное откло­нение (M±SD), при асимметричном - в виде ме­диана и 95% доверительный интервал (ДИ). При нормальном распределении признака для выяв­ления статистически значимых различий количе­ственных признаков в группах с ОПП различной тяжести использовали однофакторный диспер­сионный анализ (ANOVA) и критерий Ньюмена-Кейлса для парных сравнений. В случае малого объема данных или асиметричном распределения выборки использовали ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса или при поиске разли­чий между двумя независимыми группами - U критерий Манна-Уитни. Анализ различий часто­ты встречаемости исследуемых признаков прово­дится по х²-критерию с 5% уровнем значимости при принятии гипотез. Поправка Йетса исполь­зовалась при сравнении групп с малым числом наблюдений. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей группе детей с лейкозами ОПП диа­гностировано у 109 (76,2%) из 143 обследован­ных, то есть у 34 пациентов (23,8%) признаков ОПП не было выявлено ни на одном из этапов терапии. Первая стадия ОПП (Risk) была диагно­стирована у 44 детей (30,8%), вторая стадия (In­jury) - у 46 детей (32,2%), третья стадия (Failure) установлена у 19 детей (13,3%).

Среди выживших 123 детей (86,0%) ОПП установлено у 89 обследованных (72,4%), у них в основном наблюдались ранние стадии ОПП (Risk и Injury) - 44 ребенка (35,8%) и 38 детей (30,9%), соответственно; значительно реже отмечена ста­дия Failure - у 7 детей (5,7%). За период наблюде­ния заболевание закончилось летальным исходом у 20 пациентов (13,9%), у всех 20 имело место ОПП: у 8 детей (5,6%) на стадии Injury (средней степени тяжести), у 12 детей (8,3%) - на стадии Failure (тяжелой степени тяжести).

У 116 детей (81,1%) получена ремиссия, из них у 82 детей (70,7%) зарегистрировано ОПП: стадия Risk у 40 детей (34,5%) и стадия Injury у 35 детей (30,2%), гораздо реже регистрировалась ОПП на стадии Failure - 7 детей (6%).

Рецидив основного заболевания отмечен у 11 детей (7,7%) из 143 обследованных, все эти дети имели ОПП: 4 пациента на стадии Risk, 7 - на ста­дии Injury.

На этапе до начала химиотерапии наблюдалось 73 пациента (рис. 1).

В группу без ОПП были отнесены 40 детей (55%), признаки ОПП имели 33 ребенка (45%): Risk - 19 детей (26%), Injury - 12 детей (16%), Failure - 2 детей (3%). Необходимо отметить, что ОПП в стадиях Injury и Failure отмечалось у па­циентов с лейкозами и развившимся на их фоне бактериальным инфекционным процессом.

На этапе интенсивной ПХТ в группе из 89 па­циентов признаки ОПП зарегистрированы у 77 детей (86,5%) (рис. 2).

Стадия Risk отмечена у 29 детей (32,6%), Injury - у 35 детей (39,3%), Failure - у 13 детей (14,6%). На этапе поддерживающей терапии при­знаки ОПП зарегистрированы у 22 детей (33,8%) из 65 обследованных: стадия Risk - 16 детей (24,6%), Injury - у 5 детей (7,7%), Failure - у 1 ре­бенка (1,5%), у которого впоследствии случился летальный исход на фоне развившегося сепсиса (рис. 3).

На этапе после окончания химиотерапии у 29 пациентов (45,3%) из 64 обследованных име­ли ОПП начальных стадий: Risk - 22 ребенка (34,4%), Injury - 7 детей (10,9%) (рис.4) Стадия Injury отмечена только у детей, имевших инфек­ционные осложнения, и у 3-х детей, которые впо­следствии имели рецидив лейкоза.

На этапе до начала ПХТ у одного ребенка с ОПП в стадии Failure случился летальный ис­ход; у него фиксировалось развитие полиорганной недостаточности на фоне сепсиса. На этапе интенсивной терапии летальный исход имели 18 детей (ОПП: Injury - 8 детей, Failure - 10 детей), у 3-х пациентов отмечен синдром острого лизи­са опухоли, у 1 ребенка - первично-рефрактерное течение заболевания, у остальных - инфекцион­ные осложнения, сепсис. В эту же группу вошли 2 детей со стадией ОПП Injury с рецидивом лей­коза (ОЛЛ и ОМЛ), получавших противорецидивную терапию и имевших прогрессирующее и непрерывно-рецидивирующее рефрактерное те­чение заболевания, и 1 ребенок с ОПП в стадии Failure, имевший прогрессию ХМЛ, первично рефрактерное течение. На этапе поддерживаю­щей терапии заболевание закончилось летальным исходом у одного ребенок с ОПП в стадии Failure на фоне сепсиса.

По результатам анализа протокольной терапии можно отметить, что увеличение уровня креатинина сыворотки крови выявлялось в большей сте­пени на более интенсивных протоколах лечения и при миелобластном варианте лейкоза, но эти дан­ные статистически не были достоверными (рис. 5, 6).

В динамике на всех этапах терапии наблюда­лись 30 пациентов из 143 (21,0%). У большинства из них (26 детей, 86,7%) выявлено ОПП: стадия Risk - 7 детей (23,3%), Injury - 17 детей (56,7%), Failure - 2 ребенка (6,7%). У 16 детей (53,3%) из 30 обследованных ОПП за период наблюдения регистрировалось на нескольких этапах (от 2 до 4 этапов): на 2-х этапах - 8 детей (I+R - 4, R+F - 1, R+R - 3), на 3-х этапах - 6 детей (I+F+R - 1, R+R+R - 1, R+I+R - 2, I+R+0+I - 1, R+R+0+I - 1), на 4-х этапах - 2 ребенка (R+I+R+R). Тя­желая стадия ОПП (F) выявлялась на этапе интенсивной терапии, у 2-х детей - на фоне противорецидивной терапии. На остальных этапах от­мечались более легкие стадии ОПП. У 4 детей (13,3%) стадия ОПП Risk выявлялась в периоде ремиссии лей­коза, на этапе после окончания те­рапии. Двое детей (6,7%), имевших ОПП в стадии Injury на этапе после окончания химиотерапии, развили впоследствии рецидив лейкоза.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные данные свидетель­ствуют о том, что ОПП часто разви­вается у детей при лейкозах. В ли­тературе есть данные о частоте раз­вития ОПП у взрослых пациентов: в 43% случаев при лейкозах и лимфо- мах [22], в 15-60% - при трансплан­тации стволовых клеток [23]. Весьма немногочисленны данные о частоте развития ОПП у пациентов детского и подросткового возраста с лейкоза­ми, причем они достаточно разноре­чивы. Например, отмечено развитие ОПП в 56,3% у детей после проти­воопухолевой терапии [24]. B.S. Lee, R. Rossi, R. Skinner указывают на ча­стоту развития ОПП в 30-70% при гемобластозах у детей [25-27].

Полученный нами достаточно высокий процент детей с ОПП обу­словлен, по всей видимости, учетом более легких стадий (Risk, Injury) у большинства больных, гораздо реже нами отмечена тяжелая стадия (Failure), что, возможно, связано с проводимой сопроводительной терапией. Большая частота и более тяжелые стадии ОПП нами отмечены на этапе интенсивной ПХТ, что закономерно, учи­тывая особенности протокольной терапии лейко­зов, включающей как моновведение препаратов, обладающих нефротоксическим эффектом, так и введение их комбинаций. В протоколы терапии лейкозов включены такие нефротоксичные пре­параты, как ифосфамид, циклофосфамид, высокодозный метотрексат (более 1 г/м²), высокодозный цитозинарабинозид [16, 28, 29]. Острое токсическое действие лекарственных препаратов клинически варьирует от обратимого снижения функции почек до развития острой почечной не­достаточности [24, 30-33].

Наше исследование показало, что ОПП может снижать выживаемость детей с лейкозами. У всех умерших пациентов и детей с рецидивами лейко­за отмечалось развитие ОПП средней и тяжелых стадий. Легкой стадии ОПП у детей с летальным исходом не выявлено. У 63,2% пациентов со ста­дией ОПП Failure имел место летальный исход.

Анализ непрерывно наблюдавшихся пациен­тов на всех этапах терапии лейкозов показал воз­можность неоднократного развития ОПП разных стадий, что, скорее всего, связано не только с нефротоксичностью применяемых препаратов, но и с инфекционными осложнениями терапии. Одна­ко достоверной связи развития ОПП с применяе­мым протоколом лечения или типом лейкоза нами не выявлено. Хотя тенденция к более высокому уровню креатинина сыворотки крови при более интенсивной полихимиотерапии была установле­на в настоящем исследовании.

Выявление ОПП на более легких стадиях - Risk и Injury после окончания терапии в периоде ремис­сии лейкоза может быть связано с формированием хронической болезни почек после перенесенного неоднократно ОПП; таким больным, по всей види­мости, требуется наблюдение нефролога.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ОПП часто возникает у детей на различных этапах терапии лейкозов, влияет на выживаемость детей при данной патологии и тре­бует динамического наблюдения вышедших в ре­миссию пациентов как группы риска по развитию ХБП в течение 5 лет с целью контроля восстанов­ления функции почек и, возможно, проведения нефропротективной терапии.