СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечается отчетливая тен­денция к росту вторичного пиелонефрита у детей, в том числе его маломанифестных и латентных форм [1]. У пациентов с хроническим пиелонеф­ритом сохраняется высокий риск формирования терминальной почечной недостаточности и сни­жением качества жизни уже в детском возрасте. Ряд авторов считают, что по данным динамиче­ского наблюдения, через 7 лет после дебюта хро­нического пиелонефрита у 14% детей удается до­биться полного выздоровления [1, 2]. По данным литературы начальные признаки дисфункции по­чек регистрируют уже в первые 5 лет заболевания [2, 3]. Расширение знаний о факторах риска раз­вития тубулоинтерстициального фиброза, патоге­незе патологических изменений ренальной парен­химы и особенностях клинико-параклинических, структурных, гемодинамических изменений в за­висимости от этиологического фактора, требуют возможности проведения адекватных превентив­ных мероприятий, адекватного патогенетического лечения и коррекции осложнений.

Формирование очагов нефросклероза возника­ет в зонах образования мононуклеарного инфиль­трата [2]. Этому способствует накопление в па­ренхиме макрофагов особого класса, секретирующих фибробластстимулирущие факторы (ФНОа, MCP;1, TGFβ и др.). Нередко процесс протексет на фоне сниженной клеточной биоэнергетики [3,4]. В качестве еще одного механизма стимуляции фиброзирующих факторов роста рассматривают­ся гипоксия и ишемия почечной ткани (унифици­рованная «гипоксическая» гипотеза) [5]. Однако классические факторы риска развития фиброзной ткани не могут полностью объяснить различия в скорости их формирования и частоте рецидивов у различных больных. Вследствие этого интенсивно продолжается поиск других причин развития нефросклероза при хроническом пиелонефрите [6].

Наряду с иммунными факторами прогресси­рования нефропатий в последние годы широ­ко обсуждается роль неиммунных механизмов. A. Bohle и соавт. (1992) считают, что при хрони­ческой почечной недостаточности вступление по­следних в действие определяет, в первую очередь, прогрессирование почечной недостаточности, не­зависимо от первичных иммунных механизмов. Следует заметить, что на связь между жировым обменом и поражением почек впервые было ука­зано Р. Вирховым в 1860 г., когда он сообщил о «жировом метаморфозе» почек и одновременно высказал мысль о неопределенности его проис­хождения (паренхиматозном или плазменном). Становится все более очевидным, что почка в ре­зультате нарушения своих разнообразных функ­ций может активно вмешиваться в процессы формирования и модификации предикторов со­судистого повреждения - воспаления, оксидатив- ного стресса, анемии, альбуминурии, фосфорно­кальциевого метаболизма [7, 8].

Частым спутником заболеваний почек является гиперлипидемия. К сожалению, практически всег­да наличие нарушений липидного обмена у почеч­ного больного ухудшает прогноз в связи с тесными кардиоренальными взаимосвязями [9-11].

В ряде клинических исследований показано, что гиперлипидемия ускоряет прогрессирование дисфункции почек независимо от природы не­фропатии. Причем процесс коррелирует с уров­нем общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), апоВ и липопротеидов высокой плот­ности (ЛПВП) сыворотки крови [12, 13]. Для не­фротической дислипидемии характерно, прежде всего, значительное повышение уровня ОХС за счет ЛПНП, ЛПОНП при нормальном или несколько сниженном содержании липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В дальнейшем по­вышается и уровень ТГ. Наблюдаются измене­ния субфракций ЛПВП, увеличивается уровень апоА1, снижается соотношение ОХС/апоА1 во всех субфракциях ЛПВП. По мере прогрессирова­ния нефротического синдрома повышаются уров­ни фосфолипидов [5, 14, 15].

Значимость нарушений липидного спектра в патогенезе и прогрессировании хронической бо­лезни почек изучены в первую очередь при гломерулонефрите. Однако, исследования, посвящен­ные липидному обмену при вторичных пиелонеф­ритах у детей, малочисленны.

Целью нашей работы явилось изучение липид­ного спектра крови у детей с вторичным пиело­нефритом в зависимости от частоты обострений заболевания.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 80 детей (59 девочек и 21 мальчик) с вторичным хроническим пиелонефритом, находящихся на стационарном лечении и обследовании в клинике факультетской педиатрии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева г. Саратова. Средний возраст пациентов составил 10,4±0,5 лет (от 5 до 16). Исследование липидного спектра крови проводилось вне обо­стрения пиелонефрита. Группу контроля соста­вили 24 ребенка с отсутствием патологических изменений в анализах крови и мочи, структурных изменений при ультразвуковом исследовании, от­сутствием изменений в анализах мочи в анамнезе.

Всем детям проводилось обследование, вклю­чающее в себя общеклинические анализы крови и мочи, бактериологическое исследование мочи, на­копительные пробы, проводилось ультразвуковое и рентгеноурологическое обследование (экскреторная урография, микционная цистоуретерография по по­казаниям), допплерографическое исследование по­чек. Уровень артериального давления контролиро­вали с помощью ежедневного измерения и СМАД. Оценку производили в соответствии с центильными таблицами САД и ДАД у детей подростков[16]. Липидный спектр крови (ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГЦ) определяли на аппарате «AU 400 OLYMPUS» («BECKMANCOULTERInc.») в условиях клинико­диагностической лаборатории Клинической боль­ницы №3 им. С.Р. Миротворцева. Для выявления очагов нефросклероза выполняли статическую нефросцинтиграфию с Тс-99м на двухдетекторной сцинтиграфической гамма-камере «PhilipsBrightViewSpect» через 1 час после в/в введения РФП, в положении лежа, в статическом режиме, в двух про­екциях. Обработка полученных сцинтиграмм была выполнена при помощи пакета прикладных про­грамм «JemStream» («Philips»). Уровень ОХС менее 4,4 ммоль/л расценивали как оптимальный (низкий сердечно-сосудистый риск), 4,4-5,15 ммоль/л - как умеренный сердечно-сосудистый риск и более 5,16 - как гиперхолестеринемию (высокий сердечно­сосудистый риск). Уровень ТГ менее 1,2 ммоль/л, ЛПНП - менее 3 ммоль/л, ЛПВП более 1,2ммоль/л оценивали как оптимальный.

Статистическая анализ полученных данных осу­ществляли с помощью пакета прикладных стати­стических программ «Statistica 6.1» (StatSoft Inc», США). Данные представлены как среднеарифме­тическое (Х) ± стандартное отклонение (SD). Про­веряли гипотезы о нормальности распределения показателей при помощи критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении показателя для выявления междугрупповых различий использова­ли t-критерий Стьюдента, при асимметричном рас­пределении - U-критерий Манна-Уитни. Анализ корреляционных взаимоотношений осуществляли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Уровень креатинина крови у всех детей не от­личался от референсных значений. Среднее зна­чение скорости клубочковой фильтрации, рассчи­танной по формуле в целом по группе составило 100,3±6,67 мл/мин/1,73 м².

Данные о полученных показателях липидно­го спектра представлены в табл. 1 и 2. Средние значения ОХС составили 4,15±0,73 ммоль/л. У 48 детей (60%) уровень ОХС оставался в диапазоне оптимального уровня, 20 пациентов (25%) входи­ли в группу умеренного середечно-сосудистого риска (ХС 4,4-5,15 ммоль/л) и 12 (15%) - имели ОХС более 5,18 ммоль/л) (рис. 1). Средний уро­вень ТГ составил 0,95±0,47 ммоль/л. При этом у 20 детей (25%) также отмечено повышение его уровня выше оптимального.

Средний уровень ЛПВП составил 1,21±0,6 ммоль/л. У 25% отмечено снижение ЛПВП менее желательного (1,0 ммоль/л.) Уровень ЛПНП со­ставил 2,52±0,6 ммоль/л, превышение оптималь­ного уровня отмечалось у 12% больных.

В зависимости от частоты рецидивирования пиелонефрита мы разделили детей на 2 группы (табл. 1) - с рецидивами 1 раз в год и более (ча­стые) и менее 1 раза в год (редкие). Не обнаруже­но достоверных различий по уровню ОХС в этих группах. При этом в группе детей с частыми ре­цидивами уровень ОХС превышал оптимальный у 13 (38%), из них 24% имели умеренно повы­шенный уровень (4,4-5,15), 14% - высокий (бо­лее 5,16). Среди детей с редко рецидивирующим пиелонефритом у 17 (37,8%) выявлен умеренно повышенный уровень ОХС. Уровни ТГЦ, ЛПВП И ЛПНП не имели достоверных различий в этих группах.

В зависимости от этиопатогенеза дети были разделены на группы с вторичным обструктив- ным и вторичным дисметаболическим пиелонеф­ритом (табл. 2.) В этих группах также не было вы­явлено статистически значимых различий.

Изучен липидный спектр у 33 детей, которые имели анамнез хронического пиелонефрита с рецидивами, однако на сцинтиграммах у них не выявлено признаков нефросклероза. ОХС у них составил 3,56±0,54 ммоль/л, умеренно повышен­ный уровень отмечен у 20,8%. Уровень ТГЦ - 0,88±0,4ммоль/л, повышение более оптимально­го - у 22% больных, значения ЛПВП составили 1,12±0,28 ммоль/л, снижение отмечено у 35% больных, значения ЛПНП - 2,46±0,64 ммоль/л. У 47 больных, имеющих признаки склерозирова­ния почечной паренхимы, ОХС был достоверно выше - 4,56±0,57 ммоль/л, повышение уровня отмечено у 28 (59,6%), при этом средний риск у 18 (38,3%) и гиперхолестеринемия у 10 (21,3%). Уровень ТГЦ также оказался более высоким, од­нако, разница не имела статистической достовер­ности - 0,96±0,54 ммоль/л, повышение отмечено у 10 (21,3%). Уровень ЛПВП составил 1,30±0,32 ммоль/л, снижение выявлено у 17,0% (8 человек). Также мы разделили детей в зависимости от дли­тельности заболевания (табл.3). В первую группу вошли дети с анамнезом болезни 2-8 лет (воз­раст этих детей составил 5-10 лет), во вторую - с историей заболевания 9-13 лет (возраст детей 11-15 лет).

У детей с анамнезом болезни более 9 лет очаги нефросклероза встречались чаще (в 54,5% слу­чаев), чем среди детей с длительностью болезни 8 лет и меньше (в 33,3% случаев). Среди детей с анамнезом заболевания менее 8 лет, имеющих очаги склерозирования почечной ткани, средние значения ОХС оказались достоверно выше, чем у детей без очагов нефросклероза (p<0,05). Уро­вень ОХС детей без очагов нефросклероза не от­личался от такового у здоровых детей во всех воз­растных группах. При этом ОХС был достоверно выше среди детей с очагами нефросклероза по сравнению с контрольной группой. Можно пред­положить, что нарушение липидного спектра, в частности, повышение уровня ОХС, способствует более быстрому возникновению нефросклероза на ранних сроках развития заболевания, в то вре­мя как при более длительном течении эти факто­ры не будут иметь такого значения.

Кроме того, мы выявили сильную прямую кор­реляционную взаимосвязь между уровнем ОХС (р=0,80) и наличием нефросклероза у детей с пие­лонефритом вне зависимости от длительности те­чения заболевания.

ОБСУЖДЕНИЕ

Практическим врачам хорошо известны случаи, когда, несмотря на частые рецидивы пиелонеф­рита, нефросклероз длительно не формируется. В то же время существует когорта детей, которые не имели частых рецидивов или значимой обструк­ции мочевыводящих путей или рефлюкса, одна­ко, у них сформировались очаги склерозирования [17]. Считается, что адекватная антибиотикотерапия уменьшает риск формирования очагов нефросклероза [18]. Тем не менее, в двух недавних исследованиях было показано, что раннее лечение (не позднее суток от начала лихорадки) острого пиелонефрита у детей не оказывает существенно­го влияния на частоту последующего возникнове­ния очагов нефросклероза, по сравнению с деть­ми, получивших лечение в более поздние сроки [19].

Прогрессирование всех заболеваний почек ха­рактеризует одна общая черта - клеточная проли­ферация с последующим накоплением внеклеточ­ного матрикса и сморщиванием ткани. Исследо­вания последних лет указывают на возможность влияния на процессы фиброгенеза ряда дополни­тельных факторов (гуморальных и клеточных). В зависимости от степени и объема поражения процесс заживления может идти по двум направ­лениям: регенерация и фиброплазия. Основным молекулярным компонентом фиброза является коллаген, который присутствует не только в кол­лагеновых волокнах и базальной мембране, но и в аморфном веществе соединительной ткани [4]. На первых этапах формирования склеротиче­ских очагов при пиелонефрите изменения проис­ходят в интерстициальной ткани почек. Однако, в дальнейшем по мере прогрессирования заболевания, происходит вовлечение клубочков в пато­логический процесс. В механизме формирования фиброзно-склеротических участков принимают участие многие патогенетические факторы. Од­ним из таких факторов может являться гипер - и дислипидемия [20].

Патогенетическое значение гиперлипидемии определяется двумя процессами - отложением липидов в сосудистой стенке с развитием атеро­склероза и накоплением их в мезангии и почечном тубулоинтерстиции. Поражение мезангиоцитов носит сходный характер с поражением миоцитов сосудов при атеросклерозе. Это неудивительно с учетом морфофункционального подобия миоцитов и контрактильных (гладкомышечных) мезангиоцитов. Повышенное содержание липидов в первичной моче приводит к захвату их эпители­ем канальцев и депозиции внутри клеток. Отло­жение липидов в мезангиоцитах и канальцевом эпителии придает клеткам характерный «пени­стый» вид, приводит к дистрофии и атрофии с накоплением липидного материала в межклеточ­ном пространстве. Фильтрующиеся в клубочках липопротеины, осаждаясь в канальцах почек, индуцируют тубулоинтерстициальные процессы, склероз интерстиция. При избыточном накопле­нии крупных липидных включений мезангиальные клетки, макрофаги и эпителиальные клетки канальцев приобретают вид «пенистых». Пред­полагается, что окклюзия капилляров клубочков липидными депозитами и «пенистыми» клетками уменьшает клубочковую фильтрацию. Это в свою очередь приводит к повышению внутриклубочкового давления в интактных нефронах и таким об­разом способствует гломерулосклерозу [5, 21, 22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашем исследовании повышенный уровень ОХС крови выявлен у детей с очагами нефросклероза вне зависимости от возраста и длительности заболевания. Сопоставление уровня липидов кро­ви и данных нефросцинтиграфии может явиться перспективным направлением в оценке факторов риска развития нефросклероза у детей с хрониче­ским пиелонефритом [22, 23].