СУЩЕСТВУЕТ ЛИ РИСК РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ?

Ранее нами постулирована общность патоге­нетических механизмов, прежде всего, молеку­лярных (биомаркеры повреждения почек и воспа­ления), при бронхиальной астме (БА) и хрониче­ской болезни почек (ХБП) [1].

Еще в 1953 году академик М.В. Черноруцкий писал [2]: «Большую организующую и направ­ляющую роль в ходе врачебной мысли при поста­новке диагноза играет принцип единой патоло­гии. Согласно этому принципу в каждом случае заболевания врач должен стремиться понять его, исходя, прежде всего из предположения, что все наблюдаемые болезненные проявления в организ­ме вызваны одной причиной, одной болезнью».

И еще одна цитата уже из современной статьи [3], посвященная проблеме коморбидности: «Все в организме связано. Ни одна функция, ни один орган, ни одна система не работает изолированно. Их беспрерывная совместная деятельность под­держивает гомеостаз, обеспечивает слаженность происходящих процессов, защищает организм. Однако в реальной жизни этот идеальный с точки зрения природы механизм ежесекундно сталкива­ется с множеством патологических агентов, под действием которых отдельные его составляющие выходят из строя, приводя к развитию заболева­ния». Те же авторы [3] подчеркивают: «Ничто не проходит бесследно. Нарушение работы одного, казалось бы, крошечного звена, несмотря на сво­евременное устранение дефекта, влечет за собой изменения в течении многих процессов, механиз­мов и функций. Это способствует появлению но­вых болезней, дебют которых может состояться спустя многие годы».

Думается, что для любого клинициста приве­денные выше цитаты близки и понятны, и, несо­мненно, их смысл учитывается в повседневной работе. Именно с этих упомянутых позиций мо­жет рассматриваться проблема сочетания БА и ХБП.

БА, как известно, может оказывать влияние на течение хронических заболеваний внутренних ор­ганов - например, на ишемическую болезнь серд­ца [4], сахарный диабет [5] и другие.

С другой стороны - ХБП также может оказы­вать значительное системное влияние. Хорошо известно, что при ХБП зачастую развиваются ар­териальная гипертензия и дислипидемия [6], что приводит к дальнейшему прогрессированию по­чечной недостаточности, а также развитию атеро­склероза, создавая условия для сосудистых ката­строф.

Подчеркнем, что взаимное влияние БА и ХБП практически не изучено. Целью данного обзора является рассмотрение тех немногочисленных на настоящее время исследований, в которых уста­навливается возможность риска развития ХБП у больных БА.

Одним из таких исследований является рабо­та, проведенная H.L. Huang et al. в 2014 году [7]. В рамках масштабного проспективного исследо­вания был проведен анализ данных о 141 064 па­циентах - все без предшествовавшей на момент начала исследования ХБП. Из них 35 086 страда­ли БА, 105 258 человек астмы не имели. Средний возраст пациентов составлял 47,7 года, наибольшее количество пациентов проживали в индустриаль­ных городах. Для расчета риска развития ХБП за трехлетний период наблюдения использовали мо­дель пропорциональных рисков (регрессия Кокса).

В группе пациентов, страдающих бронхиаль­ной астмой, у 2 196 человек (6,26% от общего чис­ла) развилась ХБП, в то время как в контрольной группе - у 4 120 человек (3,91% от общего числа). Применение модели пропорциональных рисков показало, что у пациентов БА более вероятно раз­витие хронической болезни почек (hazard ratio [HR]: 1,56; 95% Cl: 1,48-1,64; p< 0.001).

Однако на риск развития ХБП, как известно, влияют также и многие другие факторы. Авторы [7] после учета факторов пола, возраста, месячного дохода, уровня урбанизации, географического ре­гиона, наличия сахарного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии и использования глюкокортикоидов показали, что относительный риск развития ХБП у пациентов БА сохранялся на значительном уровне и составлял 1,40 (95% Cl: 1,33–1,48; р= 0,040). Однако риск развития ХБП у пациентов, принимавших глюкокортикоиды (к со­жалению, в статье не указываются ни препараты, ни доза, ни путь введения глюкокортикоидов), был существенно ниже (HR: 0.56; 95% Cl: 0,62-0,61; р< 0,001). Предполагается также, что отхаркивающие препараты, бронходилататоры, холинолитические препараты, миорелаксанты и антагонисты лейко- триеновых рецепторов могут также снижать риск развития ХБП [7].

Рассматриваемое исследование имеет, по мне­нию авторов [7], некоторые ограничения. В част­ности, не анализировалось влияние курения - из­вестного фактора риска для ХБП. К сожалению, в статье не приведена информация о характери­стиках БА (вариантах и контролируемости за­болевания, не даны подробные характеристики лекарственного лечения), что, конечно, снижает доказательность полученных выводов.

В другом ретроспективном исследовании [Liu DW, Zhen] были изучены данные 2354 пациентов с БА. Средний возраст составлял 45,4 года. Крите­рием наличия ХБП были протеинурия и/или сни­жение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м².

В течение 6 лет наблюдения у 9,6% пациентов развилась протеинурия и у 3,1% СКФ снизилась менее 60 мл/мин/1,73 м². У пациентов с длитель­ностью бронхиальной астмы более 20 лет, некон­тролируемой или персистирующей формой про- теинурии и снижение СКФ встречалось чаще по сравнению с пациентами с контролируемой БА или астмой в фазе ремиссии [риски развития со­ставили: 1,49 (95% CI 1,17-1,91) и 2,07 (95% CI 1,34–4,42) соответственно].

Таким образом, исследователи [8] установили наличие связи персистирующей формы БА с по­вышенным риском развития ХБП, причем риск, как было показано, не зависит от возраста, пола, наличия ожирения, сахарного диабета, артери­альной гипертензии, курения и других факторов риска. В рассматриваемой статье [8] также, к со­жалению, не приведены данные о применяемых лекарственных препаратах, их дозах.

Если исходить из данных вышеупомянутых двух публикаций [7, 8], анализирующих прямой риск развития ХБП у больных БА, то складыва­ется, в целом, представление о том, что подобный риск существует, хотя, очевидно, требуются даль­нейшие более подробные и глубокие исследова­ния в этой области.

Косвенные данные, свидетельствующие о ри­ске развития ХБП у больных БА, содержатся в исследованиях, в которых оценивали возможное влияние на формирование ХБП патогенетических факторов, свойственных БА, а также в исследо­ваниях по изучению экспрессии так называемых биомаркеров острого и хронического поврежде­ния почек при БА. Рассмотрим их с точки зрения обсуждаемой проблемы.

Так, нами ранее [9] с целью оценки клубоч­ковой фильтрации при различных вариантах БА были обследованы 103 больных. Для расчетов применяли формулу CKD-EPI, рекомендуемую в настоящее время к применению как наиболее пригодный в амбулаторной и клинической прак­тике скрининговый метод оценки скорости клу­бочковой фильтрации. Метод CKD-EPI считается универсальным и точным на любой стадии ХБП.

Подчеркнем, что, по нашим собственным данным, результаты оценки клубочковой филь­трации, полученные с помощью пробы Реберга и с помощью формулы CKD-EPI (рСКФ), имели достоверную корреляционную связь (Rs=0,634, p=0,004, n=19).

Было показано [9], что расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) при неаллер­гической БА (НБА) и аспириновой БА (АспБА) существенно ниже, чем при аллергической БА (АБА). У больных БА, получающих системную (пероральную) терапию глюкокортикостероида­ми (ГКС), рСКФ также снижена, но различия не достигают статистически значимых значений. При этом при АБА значения рСКФ находятся в пределах нормальных значений.

Группа пациентов с АспБА [9] имела самое низкое значение рСКФ как в целом по группе, так в рандомизированной по возрасту группе, что по­зволяло предполагать при этом варианте БА па­тогенетическое участие дисбаланса в обмене простагландинов и лейкотриенов в нарушении ауто­регуляции почечного кровотока.

К настоящему времени имеются прямые указа­ния на участие лейкотриенов (LTB4) в прогресси­ровании ХБП [10]. Согласно некоторым данным [7], применение в лечении БА антагонистов лей- котриеновых рецепторов снижало риск развития ХБП. Интересно, что у наших двух пациентов, ко­торые в качестве терапии получали монтелукаст, рСКФ составила 96 и 97 мл/мин/1,73 м², что нахо­дилось в пределах нормальных значений [9].

Добавим, что в упомянутом исследовании [7] было показано, что использование глюкокорти- коидов также снижало риск развития ХБП у боль­ных БА.

Нами [11] проведен анализ возможного влияния про- и антивоспалительных цитокинов, имеющих ключевое патогенетическое значение, на скорость клубочковой фильтрации при БА. С помощью фак­торного анализа [11] при АБА выявлены факторы, характеризующие роль IL-6 в формировании как ключевых характеристик БА (признаки бронхиаль­ной обструкции), так и ключевой характеристики ХБП (рСКФ), а также дефектность системы регу­ляции баланса провоспалительного/ антивоспалительного цитокинов. При НБА выделены факторы, отражающие, в частности, влияние экспрессии TNF-α на тяжесть течения заболевания и значения рСКФ. Чем более тяжело протекает БА, тем значи­тельнее снижение рСКФ [11].

Какова возможная патогенетическая связь экс­прессии ключевых провоспалительных цитоки­нов (IL-6, TNF-α) и фильтрационной активности почек при БА? Предполагается [11], что при АБА общее патогенетическое значение при формиро­вании бронхиальной обструкции и ХБП имеет, вероятно, экспрессия IL-6. При НБА при форми­ровании бронхиальной обструкции (возможно, за счет влияния на ремоделирование бронхов) и ХБП, вероятнее всего, имеет гиперэкспрессия TNF-α [11].

Нами [12] также была изучена взаимосвязь между экспрессией ключевых адипокинов при БА и СКФ при различных вариантах заболева­ния. Так, при БА выявлена корреляционная связь между СКФ, экспрессией ключевых адипокинов (лептина, адипонектина, резистина), а также экс­прессией транскрипционного фактора STAT-3 (phosphorylated signal transducer and activator of transcription-3), участвующего в трансдукции эф­фектов провоспалительных адипокинов.

Как известно, почки являются органом, в ко­тором происходит основная часть процесса дегра­дации эндогенного лептина. Лептин может уча­ствовать и в формировании морфологических из­менений, приводя к развитию гломерулосклероза, особенно у индивидуумов с ожирением.

Лептин индуцирует почечный фиброгенез, прежде всего, путем активации экспрессии транс­формирующего фактора роста-β (TGF-b) и ре­цепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелиоцитах. Известно также, что, наряду с лептином, функцию эндотелия способен нару­шать гормон резистин, в избытке продуцируемый при ожирении. Как гиперлептинемия, так и по­вышение уровня резистина в плазме у больных с ожирением сочетаются с нарастанием содержа­ния в сыворотке крови растворимых рецепторов к TNF-α и IL-6.

Полученные нами ранее [12] результаты под­нимают еще один аспект возможного участия адипокиновой сигнализации в формировании из­мененной клубочковой фильтрации при БА - это роль JAK/STAT (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription) - сигнализации в патологии почек [13]. Фундаментальные и кли­нические аспекты JAK-STAT-сигнализации, пре­жде всего, при БА подробно рассмотрены в [14]. Известно, что JAK/STAT-сигнализация является важным механизмом в осуществлении ответа по­чек на повреждение [13]. При этом транскрипци­онный фактор STAT3 опосредует почечный фи­броз, а применение специфического ингибитора S3I-201 этого фактора приводит к торможению активности фибробластов в интерстиции и за­держке интерстициального фиброза в почках, что может рассматриваться как потенциальное лечеб­ное воздействие при фиброзировании почек [15]. В недавней работе [16] также подчеркивается важная роль пролонгированной активации транс­крипционного фактора STAT3, что вызывает пер- систенцию воспаления и фиброзирование почек.

Как известно, ХБП сопровождается ускорени­ем апоптоза. В качестве одного из маркеров этого процесса рассматривается аннексин-5. В семей­ство аннексинов объединены белки, обладающие структурным сходством и функциональной спо­собностью связываться с фосфолипидами в при­сутствии ионов кальция. Было показано [17, 18], что при увеличении тяжести ХБП концентрация аннексина-5 повышалась.

Нами ранее [19] была поставлена цель уста­новить возможное участие в формировании ХБП (СКФ) таких показателей апоптоза лим­фоцитов периферической крови, как готовность клетки к апоптозу (экспрессия CD95/Fas/APO-1- рецепторов), так и поздний этап апоптоза - клю­чевая эффекторная протеаза (каспаза 3) - маркер клеток, подвергшихся апоптозу, при различных вариантах БА. При проведении корреляционного анализа [19] выявлена статистически значимая не­гативная корреляционная зависимость между зна­чениями рСКФ и уровнем экспрессии CD95/Fas/ APO-1-рецепторов и эффекторной каспазы 3: ко­эффициент корреляции составил: r=-0,548, n=68, p<0,0001 и r=-0,464, n=35, p<0,005 соответствен­но. При этом выявлена [19] высокозначимая пози­тивная корреляционная зависимость между уров­нями экспрессии CD95/Fas/APO-1-рецепторов и каспазы-3: коэффициент корреляции: r=0,727, n=45, p<0,0001.

Чтобы оценить возможный вклад апоптоза лимфоцитов периферической крови в форми­рование ХБП у больных БА, нами было решено провести факторный анализ, в который мы вклю­чили информацию об известных факторах риска ХБП. В факторный анализ включены: 1) готов­ность клетки к апоптозу, 2) поздний этап апопто­за, 3) пол, 4) курение, 5) сочетание бронхиальной астмы и кардиологической патологии, 6) возраст, 7) содержание эффекторных клеток воспаления - эозинофилов - в периферической крови.

При оценке результатов факторного анализа было отмечено [19], что, если при аллергическом варианте БА СКФ практически не связана с пока­зателями спонтанного апоптоза лимфоцитов (как на этапе готовности клетки к нему, так и на этапе позднего апоптоза), то при НБА и ГКБА величина факторной нагрузки апоптоза, преимущественно позднего (каспаза-3), по отношению к скорости клубочковой фильтрации весьма значительна.

Было сделано предположение [19], что спон­танная программированная клеточная гибель лимфоцитов (изучаемые нами готовность клет­ки к апоптозу и его поздний этап), наряду с хо­рошо известными факторами риска ХБП, может принимать участие в формировании снижения клубочковой фильтрации при БА. Это вполне по­нятное положение высказывалось ранее в ряде ис­следований как в детской [20], так и во взрослой популяциях пациентов с ХБП [21, 22]. Однако у пациентов БА подобная возможность ранее не изучалась.

В развитии ХБП, как хорошо известно, наи­более важным моментом является постепенное и бессимптомное нарушение функции почек (при­знаки почечной недостаточности появляются лишь при гибели 60-75% нефронов). Необходимо выявлять скрытую стадию в группах высокого ри­ска и предпринимать профилактические и лечеб­ные мероприятия на ранних стадиях ХБП незави­симо от ее причины, направленные на предупре­ждение преждевременного развития терминаль­ной стадии.

Поэтому в последние годы большое внимание уделяется поиску так называемых биомаркеров острого и хронического почечного повреждения, позволяющих проводить раннее выявление па­тологических изменений в почках и определять их характер, дифференцировать поражение раз­ных отделов нефрона, точно установить стадию процесса, оценить выраженность воспаления и интенсивность фиброгенеза. В этом отношении представляет значительный научный и практиче­ский интерес определение при БА таких биомар­керов, как цистатин С и липокалин, ассоцииро­ванный с желатиназой нейтрофилов (NGAL).

NGAL обычно экспрессируется в очень низких концентрациях во многих человеческих тканях, включая почки, трахею, легкие, желудок и кишеч­ник. В настоящее время накоплено достаточное количество данных, позволяющих говорить о том, что экспрессия NGAL в моче может отражать не только острое, но и хроническое повреждение почечной ткани [23]. Полагают, что NGAL обла­дает бактерицидными свойствами и играет роль в регуляции воспаления и стимулировании про­лиферации поврежденных клеток, в особенности эпителиальных, что приводит к ограничению и/ или уменьшению тяжести повреждений в прокси­мальных канальцах.

NGAL может рассматриваться не только как «свидетель», но и как участник фиброза почечной ткани, а, по данным проф. А.В. Смирнова и соавт. [24], уровень NGAL в моче характеризует нали­чие атрофии канальцев.

Исследовали [25] корреляцию уровней NGAL и трансформирующего ростового фактора бета 1 (TGF-β!), выбранного в качестве индикатора, по мнению авторов, ремоделирования бронхов у де­тей с атопической БА (43 ребенка). В результате исследования [25] не было обнаружено суще­ственных различий ни в уровне NGAL, ни суще­ственных корреляций с TGF-1 по сравнению со здоровыми детьми (32 ребенка), хотя различия были выявлены по уровню эозинофилов в пери­ферической крови, IgE в сыворотке крови. Авторы приходят к выводу [25], что роль NGAL остается у детей БА неизвестной. К сожалению, в работе [25] не приводятся данные о лечении и данные о функции почек.

Цистатин С - негликозилированный белок, который с постоянной скоростью синтезируется всеми клетками, содержащими ядра, свободно фильтруется через клубочковую мембрану, метаболизируется в почках, не секретируется прок­симальными почечными канальцами. Все эти свойства позволили считать, что цистатин С мо­жет быть маркером СКФ. В работе [26] опреде­ляли сывороточные концентрации цистатина С и креатинина у больных БА перед и после 1 нед лечения метилпреднизолоном (40 мг внутрь). Су­щественно высокие концентрации цистатина С были обнаружены у больных БА по сравнению с контрольной группой. Метилпреднизолон повы­шал концентрации цистатина С в сыворотке по­сле 1 нед терапии. Авторы [26] подчеркивают, что правильная интерпретация полученных данных в отношении оценки СКФ при БА сложна, а имен­но, не ясно с чем связано повышение: в связи с ак­тивностью болезни или сниженной элиминацией с помощью клубочковой фильтрации, учитывая, что не проводилось их сопоставление с иными точными методами определения СКФ.

В недавней работе [27] с целью определить, отражает ли цистатин С функцию почек при БА, авторы исследовали концентрацию цистатина С в сыворотке у большого числа больных БА (126 больных БА и 126 практически здоровых волон­теров) при рандомизации нескольких основопола­гающих факторов (одинаковых по возрасту, полу и др.), которые могли бы влиять на концентрации цистатина С в сыворотке.

Было выявлено [27], что уровень цистатина С существенно выше у больных БА в фазе обостре­ния, чем у больных БА вне обострения и здоровых лиц. При этом не выявлено различий между боль­ными БА вне обострения и здоровыми лицами. Ингаляционные глюкокортикоиды не влияли на уровень цистатина С, а пероральные глюкокортикоиды, получаемые постоянно, существенно по­вышали этот уровень. Авторы [27] делают вывод, что уровень цистатина С не может точно отражать функцию почек у подобных больных.

В недавней единственной клинической работе [28] по исследованию экскреции молекул KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) и NAG (N-acetyl-β- D-glucosaminidase), отражающих повреждение проксимальных канальцев, у детей, больных лег­кой и средней тяжести БА в фазе ремиссии (сим­птомов БА и лечения не регистрировали в течение 4 нед до исследования), было сделано предполо­жение, что БА может привести к маловыраженно- му повреждению почек. При этом уровень NAG в моче является более надежным параметром выра­женности тубулярного повреждения, чем KIM-1 и микроальбуминурия. Клубочковая фильтрация и уровень креатинина были в норме. Среди при­чин, которые приводят при БА к субклиническому почечному повреждению, авторы [28] отмечают хроническую гипоксию и воспаление (собствен­ные данные не приводятся).

Согласно патофизиологической классифи­кации биомаркеров при ХБП, в качестве био­маркеров оксидативного стресса упоминаются 8(А2а)-изопростан и 4-ОН-2-ноненал. 8-изопро- стан - простагландиноподобный продукт, кото­рый синтезируется из арахидоновой кислоты под действием активных форм кислорода (свободно­радикальное окисление), поэтому считается мар­кером оксидативной активности и окислительного стресса. 4-ОН-2-ноненал - также продукт липид­ного перекисного окисления. Оба продукта могут принимать участие в формировании воспаления как при ХБП, так и при БА. Так, у пациентов с легкой степенью БА обнаружено увеличение кон­центрации 8-изопростана в конденсате выдыхае­мого воздуха в 2 раза по сравнению со здоровыми людьми, а при тяжелом течении заболевания его уровень был в 3 раза выше, чем у больных с лег­кой БА, независимо от лечения ИГКС [29].

Можно предположить, что в дальнейших ис­следованиях, касающихся формирования ХБП при БА, будет продолжено изучение различных биомаркеров повреждения почек, которые также принимают участие в патогенезе БА. Например, изучение факторов роста фибробластов (Fibro­blast Growth Factor - FGF) - фактора, который, как известно, участвует как в ремоделировании брон­хов при тяжелом течении БА [30], так и в развитии хронической болезни почек (исследования в этом направлении ведутся достаточно давно [31, 32]).

Заканчивая обзор, выскажем убеждение в том, что, в целом, бронхиальная астма может входить в круг так называемых факторов риска в отношении развития ХБП. Однако следует подчеркнуть, что, учитывая многоликость БА [33] как по клинико­патогенетическим вариантам (фенотипам) заболе­вания, так и по тяжести течения и разнообразию лекарственных подходов, необходима опреде­ленная осторожность в конкретных выводах. Эта осторожность тем более важна в тех случаях, ког­да бронхиальная астма сочетается с другими забо­леваниями, прежде всего, сердечно-сосудистыми, которые, как известно, являются традиционными факторами риска [34].

В этом отношении, кстати, интересна статья в формате «State-of-the-Art»[35], посвященная кардиопульмонально-ренальному взаимодей­ствию или как авторы называют это взаимодей­ствие «органному перекрестному взаимодей­ствию» (organ crosstalk). Отметим, что концепция кардиоренальных взаимоотношений (кардио­ренальный континуум) в качестве непрерывной цепи событий, составляющих своеобразный по­рочный круг, постулирована ранее А.В. Смирно­вым [5].

В научном познании смысл понятия «конти­нуум» обычно встроен в методологию исследо­вания, объединяя задачи исследования и в ито­ге - результаты [37]. Для клинической медицины главный результат - это успешное лечение и, пре­жде всего, социально-значимых распространен­ных неинфекционных заболеваний. Понимание последовательности, очередности (или первооче­редности, если она существует) развития патоло­гического состояния имеет не только теоретиче­ский интерес, но и делает вполне естественным и логичным постановку вопроса о наиболее раннем лечении взаимосвязанных заболеваний, а также о профилактике, включая практически всегда до­клиническую [37].

Анализ тех немногочисленных исследований, которые к настоящему времени опубликованы, позволяет сделать вывод о неслучайном характе­ре связи бронхиальной астмы и хронической бо­лезни почек, в основе которой могут лежать об­щие патогенетические клеточные и молекулярные механизмы, реализующие, прежде всего, такие общебиологические процессы, как воспаление, оксидативный стресс, апоптоз, фиброзирование.