ПЛАЗМАФЕРЕЗ В НЕФРОЛОГИИ

Практически все хронические заболевания по­чек в той или иной степени связаны с расстрой­ствами состава внутренней среды организма, од­нако, имеют разные механизмы развития.

Так, гломерулонефрит чаще всего является тя­жёлым осложнением стрептококковой инфекции, когда токсины на пути выведения искажают анти­генную структуру клеток клубочкового аппарата почек и провоцируют образование аутоантител, которые фиксируются на базальной мембране нефрона с необратимо прогрессирующим пора­жением последнего [1, 2]. Похожее развитие со­бытий наблюдаем при ревматизме, и в 25% слу­чаев гломерулонефрит действительно сочетается с ревматизмом.

Учитывая аутоиммунный характер заболева­ния, здесь целесообразно возможно более ран­нее проведение плазмафереза - начиная с первых признаков его возникновения [3], хотя зачастую к плазмаферезу прибегают лишь при стероидорези­стентных формах гломерулонефрита.

Ретроспективный анализ результатов лечения 48 детей с идиопатическим быстропрогресси­рующим гломерулонефритом, а также почечным или непочечным васкулитом, подвергнутых кур­сам плазмафереза на фоне предшествовавшего неэффективного лечения кортикостероидами и цитостатиками, показал значительное улучшение функции почек у 58% больных и стойкий поло­жительный эффект у всех пациентов с васкулитами [4, 5]. Причём, следует отметить значительно большую эффективность плазмафереза по срав­нению с гормональной терапией.

Такие же результаты достигались и у больных с быстропрогрессирующим гломерулонефритом на фоне системной красной волчанки, геморрагиче­ского васкулита, гранулематоза Вегенера и микро­скопического полиартериита с помощью курсов из 5-10 процедур плазмообмена с удалением за сеанс 1,5-2 л плазмы. Это позволяло стабилизировать или улучшить течение почечного процесса и уве­личить выживаемость пациентов. Конечно, следу­ет учитывать, что гломерулонефрит, как и любая иная аутоиммунная патология, окончательно изле­чить нельзя, и требуется систематическое проведе­ние курсов плазмафереза на протяжении всей жиз­ни. В случаях прерывания такого лечения больные неминуемо становятся диализо-зависимыми или требуют трансплантации.

Особенно показано включение плазмафереза при лечении гломерулонефрита на фоне нефроти­ческого синдрома. Применение при этом техники каскадной плазмафильтрации циклами по 3 сеан­са с введением после последнего преднизолона и повторением таких курсов ежемесячно в течение полугода позволяло значительно уменьшить сте­пень протеинурии и стойко улучшить функцию почек.

В случаях, когда при лечении стероидами не­фротического синдрома у больного, перенесшего гепатит В, развивалась печёночная недостаточ­ность находило применение каскадного плазмафереза в виде монотерапии до 9 сеансов, что приводило к снижению уровня протеинурии с 9,2 до 0,2 г/день, и такое состояние удерживалось и через 12 мес. Эффективным было и сочетание ка­скадного плазмафереза с иммуноадсорбцией [6].

Тем не менее, только своевременное удаление антител способно предотвратить или, по меньшей мере, уменьшить масштаб органического пораже­ния паренхимы почек. Такая же тактика оправда­на и при последующих обострениях, даже при уже возникших проявлениях почечной недоста­точности, для отдаления перспективы перехода на хронический гемодиализ.

Целесообразно использование плазмафереза у больных в консервативной фазе почечной недо­статочности, когда скорость клубочковой филь­трации сохранена на уровне 10-15 мл/мин/1,73 м². Показаниями служат признаки уремической ин­токсикации (слабость, тошнота), кожный зуд, ар­териальная гипертензия. После курса из 5 сеан­сов плазмафереза отмечается быстрое улучшение самочувствия со снижением артериального дав­ления, исчезновением зуда, снижением уровня креатинина и мочевины, увеличением клубочко­вой фильтрации. В таких случаях плазмаферез по­зволял отодвинуть момент перевода пациентов на хронический гемодиализ.

Но и при полной потере функции почек гемо­диализ не в состоянии обеспечить выведение всех патологических соединений, особенно молекул с массой 500-5000 дальтон, т. е. средних молекул, которые не проходят через известные диализные мембраны, но вызывают ряд побочных метаболи­ческих расстройств, среди которых больше всего беспокоит больных кожный зуд. В той или иной степени выраженный он встречается у 60-90% больных в течение гемодиализа. В его патогенезе много метаболических факторов - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, вторичный гиперпаратиреоз, гипермагнезиемия. Но и в отсутствие таких метаболических расстройств кожный зуд значи­тельно нарушает дневную активность и ночной сон [7-9].

Поэтому периодическое добавление сеансов плазмафереза может в значительной мере улуч­шить качество жизни этих пациентов [10]. В част­ности, при острой почечной недостаточности на фоне гломерулонефрита плазмообмен в сочетании с гемодиализом способствует более быстрому ку­пированию клинических проявлений и достиже­нию стойкой ремиссии. Используется и «тандем- метод» одновременного проведения плазмафереза и гемодиализа. При этом кровь вначале проходит через плазмофильтр, а затем через диализатор. При хроническом гемодиализе нередко развива­ется анемия, не всегда поддающаяся введениям эритропоэтина и препаратов железа (сорбифер). В таких случаях периодическое проведение плазмафереза способствует стабилизации уровня гемо­глобина и увеличению интервалов между введе­нием эритроцитарной массы до 6 мес [11].

По существу, и при любом другом виде пора­жений почечной паренхимы эфферентная терапия в состоянии предотвратить или уменьшить мас­штаб возникшей патологии [12]. Точно так же и при целом ряде острых поражений - отравлениях, ожогах, тяжёлых травмах, синдроме длительного сдавления и т.п. своевременное выведение патоло­гических продуктов способно предотвратить ор­ганические поражения почек и позволит избежать необходимости последующих гемодиализов [13].

Почки являются органом-мишенью при самых разных видах аутоиммунных болезней, особенно таких, как системная красная волчанка (волчаночный нефрит), синдром Гудпасчера, пурпура Шёнлейна-Геноха, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит.

Узелковый полиартериит представляет со­бой генерализованное аутоиммунное некротизирующее воспаление эндотелия и среднего слоя средних и мелких артерий в результате реакций антиген-антитело. Формирующийся грану - лематоз при этом иногда называют «сыпью на уровне сосудов». В лечении этого заболевания, наряду со стероидной терапией, использовался и плазмаферез.

Разновидностью гранулематозного ангиита яв­ляется гранулематоз Вегенера с тяжёлыми пора­жениями как лёгких, так и почек, язвами полостей рта и носа. Возможно также вовлечение нервной системы, кожи, мышц и даже сердца. Достаточно чувствительными и специфическими маркерами этой болезни, как и «микроскопического» полиангиита» (болезни Хортона), является обнаружение антинейтрофильных цитоплазматических аутоан­тител (ANCA), особенно в период обострения. Иммуносупрессивная терапия значительно снижает летальность у больных с системным васкулитом, но морбидность остаётся достаточно высокой из- за частых обострений и даже ятрогенных ослож­нений, в том числе и инфекционных [5]. Развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита и диффузных альвеолярных геморрагий является показанием к плазмаферезу [14-19]. В таких слу­чаях применялся и каскадный плазмаферез [20]. Трансплантация почки у таких больных возможна только после снижения титра ANCA.

Синдром Гудпасчера - гиперергический ангиит, протекающий также в виде лёгочно-почечного синдрома. Это аутоиммунное заболевание харак­теризуется инфильтрацией легочной ткани с кро­вотечениями и кровохарканьем, кроме того, ау­тоантитела поражают гломерулярную базальную мембрану почек с гематурией, анемией и разви­тием гломерулонефрита. Прогноз при этом забо­левании плохой - смертность в течение 6 мес от начала заболевания составляет около 21%. Опи­сано успешное лечение многократными сеансами плазмафереза с обратным развитием расстройств, подтверждённых клинически, а также данными лабораторных и рентгенологических исследова­ний [21, 22]. Плазмаферез у больных с геморраги­ческими васкулитами приводит к нормализации коагуляционного потенциала, увеличению актив­ности антитромбина III, уменьшению содержания продуктов паракоагуляции, ускорению фибринолиза, нормализации агрегационной способности тромбоцитов. Снижается уровень и циркулирую­щих иммунных комплексов, IgA и IgE. Это сопро­вождается и клиническими признаками регресса сосудистых расстройств. Антитела к гломеруляр­ной базальной мембране нефрона и IgG можно су­щественно снизить на 24% с помощью каскадного плазмафереза. Последующие его сеансы приводят к их снижению до 52, 57 и 60% [23]. В Велико­британии синдром Гудпасчера является прямым показанием для плазмообмена [24].

Волчаночный нефрит является необратимым прогрессирующим поражением клубочков, от чего в основном и погибают при этом заболева­нии. Частота его развития у больных с СКВ со­ставляет 60-70%. Клубочки почек поражаются антинуклеарными (анти-ДНК) аутоантителами, которые накапливаются в стенках капилляров и в мезангиуме. Массивное отложение иммунных комплексов в сосудах почек может развиться и без явлений активного поражения клубочков.

Тем не менее, эфферентная терапия (на фоне, конечно, гормональной и цитостатической тера­пии) курсами плазмафереза до двух в год позво­ляет на длительный период замедлить прогрес­сирование и даже сохранить работоспособность больных. Используется и тактика трёх последова­тельных ежедневных сеансов плазмафереза (с це­лью удаления интра- и экстраваскулярных анти­тел), с тремя последовательными внутривенными «пульсами» циклофосфамида, затем преднизолон с переходом на его поддерживающие дозы [25]. В некоторых случаях оптимальным являлся курс ежемесячных сеансов плазмафереза.

Разительный эффект был получен и при при­менении курса каскадного плазмафереза (7 сеан­сов за 2 нед), приведшего к полному исчезнове­нию протеинурии. C.Y. Loo и соавт. [12] считают, что и иммуноадсорбция, и плазмаферез в равной мере эффективны при волчаночном нефрите.

В последние годы активно стали использовать и ингибиторы кальциневрина (такролимус) [26], однако надо учитывать и негативные последствия его применения, главным образом нефротоксичные [27], что особенно опасно при высоком риске развития волчаночного нефрита.

Криоглобулинемия характеризуется появле­нием в циркуляции преципитирующих на холоде криоглобулинов с отложением их в стенках мел­ких сосудов, в том числе и почек (капилляров, артериол и венул), и симптомами системного васкулита, что способствует развитию и гломерулонефрита.

Плазмаферез играет важную роль в лечении криоглобулинемии, особенно в случаях неэф­фективности других методов коррекции [28]. С успехом используется и технология каскадного

плазмафереза. При этом A.Ramunni и соавт. [29] провели 30 сеансов каскадного плазмафереза за 6 мес и добились не только полного заживления трофических язв, возникших на почве криоглобулинемии, но и значительного уменьшения количе­ства HCV RNA в крови.

Парапротеинемические гемобластозы - груп­па заболеваний, характеризующиеся монокло­нальной пролиферацией В-лимфоцитов, секрети- рующих иммуноглобулины [30]. Прежде всего, к ним относятся миеломная болезнь и макроглобу- линемия Вальденстрема. При этом развивается и нефропатия. Методом выбора являются курсы плазмафереза - ежедневно до стабилизации кон­тролируемых показателей (общий белок, вязкость крови), в последующем - повторные процедуры 1-2 раза в неделю при сохранении гипервискозно- го синдрома [31, 32].

Миеломная тубулярная нефропатия (myeloma cast nephropaty) развивается вследствие задерж­ки в почечных канальцах лёгких белковых це­пей (М-протеин) с прогрессирующей почечной недостаточностью, что определяет показания к плазмаферезу, одобренные и Международным миеломным сообществом (International Myeloma Foundation) [33, 34].

B.T. Ciccarelli и соавт. [35] отмечали, что если ритуксимаб вызывал подъём содержания IgM с 3515 до 5270 мг/дл, то плазмаферез способство­вал его снижению с 6940 до 4770 мг/дл. S.M. An- sell и соавт. [30] считают, что все больные с сим­птомами повышенной вязкости крови должны быть в первую очередь подвергнуты лечению с плазмаферезом.

IgA-нефропатия является наиболее частой причиной развития гломерулонефрита с наруше­нием скорости клубочковой фильтрации, высокой протеинурией и неконтролируемой артериальной гипертензией.

Почки страдают и при сахарном диабете - диа­бетическая нефропатия является ведущей причи­ной развития хронической почечной недостаточ­ности, требующей гемодиализа. Диабетическая нефропатия вышла на одно из первых мест среди причин терминальной почечной недостаточности. Больных с сахарным диабетом 1-го типа в Европе и США сейчас около половины среди подвергну­тых гемодиализу. Прямая токсичность повышен­ных концентраций глюкозы для структур нефрона с сопутствующими нарушениями липидного обмена (часты отложения липидов в почках) и последующими склеротическими изменениями клеток мезангиума вместе с отложениями цирку­лирующих иммунных комплексов лежат в основе поражений почечной паренхимы при диабете. В последние годы обратили внимание на роль «со­судистого эндотелиального фактора роста» как многофункционального цитокина, известного также как фактор сосудистой проницаемости, в развитии микро- и макроваскулярных осложне­ний при диабете и, в частности, диабетической ре­тинопатии и нефропатии. Если для сахарного диа­бета 1-го типа характерным является иммуноком- плексный гломерулонефрит, то для диабета 2-го типа - атеросклеротический нефроангиосклероз.

Вследствие возрастания проницаемости сосу­дов при нефропатии наиболее ранним сигналом развития такой патологии является обнаружение микроальбуминурии (концентрация - 30-200 мг/л или экскреция со скоростью 20-200 мкг/мин), что можно выявить у 29-41% диабетиков при дли­тельности болезни более 5-7 лет. 70% диабетиков с микроальбуминурией страдали и артериальной гипертензией, что усиливает эту связь диабета и нефропатии. В США, кроме 1 млн больных с са­харным диабетом 1-го типа и 13 млн больных с сахарным диабетом 2-го типа, имеется ещё при­мерно 6 млн людей, у которых эта форма диабета остаётся недиагностированной. Это происходит вследствие всё ещё не налаженной скрининговой диагностики микроальбуминурии, предшествую­щей протеинурии, поэтому представляется целе­сообразным её измерение радиоиммунным или иммуноферментным методами, способными из­мерить уровни 30-200 мг/л. Надо полагать, что и в нашей стране дело обстоит не лучшим образом.

Поэтому во всех этих случаях плазмаферез является патогенетически оправданным методом лечения и профилактики прогрессирования по­ражений почек. И действительно, использование плазмафереза на фоне иммунодепрессантов по­зволяет быстрее стабилизировать функцию по­чек с прекращением прогрессирования почечной недостаточности. При этом, зачастую требуется удаление весьма массивных объёмов плазмы - до 2-2,5 л (1 ОЦП), вначале 3 таких сеанса через день, затем 2-3 сеанса через каждые 2 нед [36].

Поражение почек происходит также при амилоидозе, саркоидозе, псориазе, подагре.

Очаговый сегментарный гломерулосклероз приводит к тяжёлому стероидрезистентному не­фротическому синдрому с выраженной протеинурией [37]. Плазмаферез может уменьшить протеи- нурию, вплоть до полной её ремиссии. Однако он нередко рецидивирует и после пересадки почки [38]. В таких случаях плазмаферез проводился в течение длительного времени (до 133 сеансов в течение 35 мес) еженедельно перед очередным введением ретуксимаба [39, 40]. Плазмаферез, проводимый перед трансплантацией почки с це­лью удаления антител, помогал снизить частоту рецидивов до 26% против 54% в контрольной группе.

Наиболее распространённая тактика лечения аутоиммунных болезней основана на двухком­понентной медикаментозной терапии - кортико­стероидами и цитостатиками. Они призваны за­держать воспроизводство клонов аутореактивных Т- и В-лимфоцитов. По существу, иммуносупрессивная терапия восполняет сниженную функцию Т-супрессоров.

Однако такая терапия не лишена большого ко­личества побочных реакций. Кортикостероиды приводят к кушингоидному синдрому. Глюкокортикоиды, в частности, являются диабетогенными гормонами вследствие подавления ими потребле­ния глюкозы тканями и повышения её продукции печенью.

Другим осложнением длительной глюкокортикоидной терапии является остеопороз. Считает­ся, что эти гормоны ингибируют пролиферацию и дифференциацию остеобластов, стимулируют их апоптоз. Существует и непрямой механизм ре­зорбции костей в результате вторичного гиперпаратиреоза вследствие снижения адсорбции каль­ция в кишечнике.

Часто стало использоваться внутривенное введение больших доз иммуноглобулинов, при­водящих к значительному снижению содержания патологических аутоантител и ингибиторов, и эффект этот превышает период жизни этих имму­ноглобулинов, что говорит о более существенной регуляторной коррекции патологических аутоим­мунных процессов в организме больных.

Однако при интенсивном внутривенном вве­дении иммуноглобулинов описывают и большее число осложнений. Наиболее часто приводят фак­ты заражения пациентов вирусами гепатита G. Возможно и развитие острой почечной недо­статочности после такой иммуноглобулинотерапии. Кроме того, описаны и такие серьёзные осложнения, как васкулиты и волчанка, вслед­ствие побочного воздействия введённых вместе с иммуноглобулинами и сопутствующих аутоан­тител и циркулирующих иммунных комплексов, летальный гиперчувствительный, не говоря уже о передаче вирусов гепатита С и D и т.д. Отмечается и существенное возрастание вязкости крови при введении высоких доз иммуноглобулинов, что может создать ряд проблем у пожилых пациентов при наличии сосудистых болезней, криоглобулинемии, моноклональной гаммапатии, высоком уровне липопротеидов,

Следует учесть и то обстоятельство, что им­муноглобулины есть не что иное, как комплексы самых различных антител. Среди них имеются не только ценные для здоровья антитела против разнообразных микробов и вирусов, с которыми донорам приходилось на разных отрезках своей жизни входить в противодействие, но и аутоанти­тела против антигенов собственных структур. И даже если эти доноры формально считаются здо­ровыми, тем не менее, не исключаются латентно протекающие и ещё не проявляющиеся манифе­стирующими симптомами те или иные заболева­ния. При интенсивной иммуноглобулинотерапии одновременно вводят иммуноглобулины от мно­гих доноров, и общее количество каких-то аутоан­тител может превысить известную критическую массу и проявиться дополнительной патологией. При этом такая масса иммуноглобулинов из «кон­центрата здоровья» может превратиться в «кон­центрат болезней» [41].

В последние годы получило распространение лечение аутоиммунных заболеваний с помощью ритуксимаба (rituximab) - химерных монокло­нальных антител к CD20-антигену В-лимфоцитов, что должно снижать продукцию аутоантител [42]. Тем не менее, описаны и осложнения такого ле­чения, вплоть до развития полиорганной недоста­точности [43].

Следует учитывать и то, что с возрастом уве­личивается риск развития поражений почек, свя­занных с расстройствами биохимического и им­мунного гомеостаза. В частности, нарастает ко­личество больных, страдающим метаболическим синдромом с расстройствами липидного обмена, артериальной гипертензией и сахарным диабе­том 2-го типа. Всё это сопровождается развити­ем диабетической нефропатии, которая нередко достигает тяжёлой степени, требующей гемодиа­лиза. Несмотря на поддержание уровня сахара в крови, при этом происходит повреждение эндоте­лия микрососудов накапливающимися вещества­ми, не поддающимися медикаментозной терапии [45, 46].

С другой стороны - возникают сосудистые рас­стройства, развивающиеся вследствие атероскле­роза с сужением просветов сосудов, в том числе и почечных, также далеко не всегда поддающиеся медикаментозной терапии, а операции шунти­рования или стентирования коронарных сосудов не могут быть использованы для коррекции по­чечных сосудов. Нередки отложения амилоида в межклеточных пространствах, что сопровождает­ся и картиной амилоидоза почек.

С возрастом нарастают и аутоиммунные рас­стройства, сопровождающиеся системными по­ражениями различных органов, в том числе и почек. Особенно это касается различных видов системных васкулитов, затрагивающих и сосуды почек. Характерным для старческого возраста яв­ляется появление признаков парапротеинемии с накоплением моноклональных М-компонентов иммуноглобулинов, напоминающих теперь уже миеломную болезнь. Нарастает содержание и криоглобулинов. Всё это в значительной степени нарушает микроциркуляцию, в том числе и на уровне клубочков [44].

Так всё более и более проясняется картина рас­стройств гомеостаза, ведущих к нарастающим органным расстройствам. При этом происходит накопление многих патологических продуктов, размер молекул которых не позволяет им прохо­дить через почку, печень их не разрушает. С дру­гой стороны - сам факт их накопления говорит о том, что и никакие медикаменты не в состоянии помочь в их удалении из организма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный выше материал заставляет серьёзно задуматься и взвесить практически безо­пасную (в умелых руках) процедуру плазмафереза и вышеперечисленные опасности интенсивной иммуноглобулинотерапии, особенно если учесть, что сообщают о них врачи, пользовавшиеся меди­каментами авторитетных европейских фармацев­тических фирм. Это же относится и к различным вариантам гормональной и цитостатической тера­пии.

Поэтому именно плазмаферез в состоянии вы­вести из организма не только иммунные комплек­сы и аутоантитела, но и патологические продук­ты биохимического гомеостаза, что способствует нормализации основных метаболических процес­сов. Следует иметь в виду, что такие высокомоле­кулярные соединения, как аутоантитела и иммун­ные комплексы, почки вывести не в состоянии и их можно удалить из организма практически толь­ко с помощью плазмафереза.

И только после восстановления биохимического и иммунного гомеостаза можно и нужно проводить медикаментозную или немедикаментозную тера­пию, соответствующую виду этих заболеваний, используя значительно меньшие дозы этих препа­ратов. При этом необходимо учитывать, что далеко не все медикаменты безопасны и безвредны.