Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ЕСТЬ ЛИ В НЕЙ МЕСТО ДЛЯ ДВОЙНОГО ИНГИБИТОРА НЕПРИЛИЗИНА И АТ1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ LCZ696 (САКУБИТРИЛ/ВАЛСАРТАН)?

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-59-67

Полный текст:

Аннотация

В обзоре представлены данные об участии системы циркулирующих и тканевых почечных натрийуретических пептидов в механизме, поддерживающем водно-солевой гомеостаз и защищающем почки от повреждения различной этиологии, а также результаты, полученные при оценке клинической эффективности и безопасности применения нового препарата из группы ингибиторов вазопептидаз LCZ696 (сакубитрил/валсартан) у пациентов с хронической болезнью почек. 

Для цитирования:


Кузьмин О.Б., Жежа В.В., Белянин В.В., Ландарь Л.Н. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ЕСТЬ ЛИ В НЕЙ МЕСТО ДЛЯ ДВОЙНОГО ИНГИБИТОРА НЕПРИЛИЗИНА И АТ1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ LCZ696 (САКУБИТРИЛ/ВАЛСАРТАН)? Нефрология. 2018;22(2):59-67. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-59-67

For citation:


Kuzmin O.B., Zhezha V.V., Belaynin V.V., Landar L.N. DRUG THERAPY FOR PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: IS THERE A PLACE FOR DOUBLE NEPRILYSIN AND AT1-ANGIOTENSIN RECEPTOR INHIBITOR LCZ696 (SACUBITRIL/VALSARTAN)? Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):59-67. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-59-67

Несмотря на широкое применение в кли­нической практике ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов АТ-aнгиотензиновых рецепторов (БРА), об­ладающих выраженными антигипертензивными и нефропротективными свойствами, абсолютный риск смерти пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) от сердечно-сосудистых и реналь- ных причин остается весьма высоким. В связи с этим ведется поиск новых подходов к повыше­нию клинической эффективности лекарственной терапии ХБП с учетом возможного использова­ния с этой целью ингибиторов ЕТА-рецепторов эндотелина-1, двойных дигидропиридиновых блокаторов Са2+-каналов N/L- и T/L-типов, инги­биторов котранспортера Na+/глюкоза 2-го типа, новых противовоспалительных средств и антаго­нистов минералкортикоидных рецепторов [1-5].

Одним из таких подходов является восстанов­ление в почке с помощью ингибиторов неприли- зина (нейтральная эндопептидаза, НЭП) активно­сти системы натрийуретических пептидов (НУП), дисрегуляция которой включается в механизм повреждения почек диабетического и недиабе­тического происхождения [6-8]. Последним до­стижением в этом направлении стало внедрение в клиническую практику LCZ696 (сакубитрил/ валсартан) - нового препарата из группы инги­биторов вазопептидаз, состоящего из сакубитрила (ингибитор неприлизина, метаболизирующего НУП и другие вазоактивные пептиды), и валсартана (БРА). Добавление к валсартану сакубитрила (AHU377), активирующего систему циркулирую­щих и тканевых НУП, позволило создать препа­рат, который обладает не только более выражен­ными, чем у валсартана, антигипертензивными [9], но и улучшенными кардиопротективными [10] и нефропротективными свойствами [11]. С учетом результатов крупномасштабного исследо­вания PARADIGM-HF эксперты, подготовившие последние рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной не­достаточности (ХСН) 2016 г., рассматривают LCZ696 (Entresto) как препарат замены иАПФ у пациентов с систолической ХСН, толерантных к терапии иАПФ/БРА [12].

В обзоре представлены данные об участии системы НУП в механизме, поддерживающем водно-солевой гомеостаз и защищающем почки от повреждения различной этиологии, а также ре­зультаты, полученные при оценке клинической эф­фективности и безопасности применения LCZ696 (сакубитрил/валсартан) у пациентов с ХБП.

Биорегуляторная система почечных натрий­уретических пептидов

Семейство НУП представлено группой не­больших полипептидов, которые совместно с про- стагландинами, адреномедуллином и системой L-аргинин-NO являются функциональными анта­гонистами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатической нервной систе­мы (СНС), других сосудосуживающих нейрогормональных систем, способствующих задержке натрия в организме и обладающих пропролиферативными и профибротическими свойствами. Био­логические эффекты, возникающие под влиянием НУП в сердце, почках и гладкой мускулатуре со­судов, препятствуют повреждающему действию избыточной активности этих нейрогормональных систем, способствуют сохранению водно-солевого гомеостаза организма и поддержанию адекватно­го АД [13].

К настоящему времени идентифицировано 6 НУП, из которых наиболее изучены предсерд­ный натрийуретический пептид (ПНП), мозговой натрийуретический пептид (МНП), натрийуретический пептид С (СНП) и уродилатин, обра­зующийся в почке из про-ПНП, предшественни­ка ПНП [14,15]. Подобно другим биологически активным пептидам, активные формы НУП, за исключением СНП, образуются на поверхности клеток из соответствующих неактивных предше­ственников с участием специфической мембран­ной сериновой протеазы (corin), которая наиболее обильно экспрессирована в кардиомиоцитах и клетках почечных канальцев. Превращение про- СНП в активный пептид осуществляется в основ­ном с помощью внутриклеточной конвертазы пробелков (furin) [16-18].

Циркулирующие ПНП и МНП синтезируются преимущественно кардиомиоцитами предсердий и, в меньшей степени, желудочков сердца и вы­деляются в кровь в ответ на нарастающее растя­жение и/или напряжение сердечной стенки. ПНП, МНП и уродилатин реализуют свои биологические эффекты через возбуждение гуанилатциклазных рецепторов А-типа (ГЦР-А), вызывающих повы­шение активности рецепторной трансмембранной гуанилатциклазы (ГЦ), увеличение внутриклеточ­ной концентрации циклического гуанозинмоно- фосфата (цГМФ) и активацию протеинкиназы G (рис. 1). Активный СНП продуцируется не только клетками эндотелия сосудов, но и кардиомиоци- тами, клетками почечных клубочков и других ор­ганов. Этот пептид специфически взаимодейству­ет с гуанилатциклазными рецепторами В-типа (ГЦР-В), возбуждение которых в конечном итоге также ведет к активации в клетках ГЦ/цГМФ/ протеинкиназа G-сигнального пути [20]. ГЦР-А и ГЦР-В, экспрессированные в различных тканях, опосредуют большинство биологических эффек­тов НУП в клетках-мишенях (таблица). В форми­ровании некоторых эффектов НУП участвуют так­же рецепторы С-типа (НПР-С), которые выполня­ют одновременно функцию клиренсовых рецеп­торов, осуществляющих эндоцитоз и деградацию циркулирующих и тканевых НУП до неактивных пептидов. НПР-С не связаны с внутриклеточным ГЦ/цГМФ/протеинкиназа G-сигнальным путем [22], а реализуют свои эффекты, в частности, че­рез сопряженные с ними Gi-белки, подавляющие в клетках-мишенях активность аденилатциклазы и продукцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [23]. В метаболизме НУП, помимо клиренсовых НПР-С, ключевую роль играет НЭП, которая участвует также в превращении ангиотен­зинов (Анг) I и II в Анг (1-7) и энзиматической деградации кининов, эндотелина-1 и опиоидных пептидов [24, 25].

 

Рис. 1. Основные компоненты системы натрииуретических пептидов (адаптировано из [19]). НЭП - нейтральная эндопептидаза; DPP4 - дипептидилпептидаза-4; ПНП - предсердный натрийуретический пептид; МНП - мозговой натрийуретический пептид; СНП - натрийуретический пептид С; УРО - уродилатин; ГЦР-А - гуанилатциклазный рецептор А-типа; ГЦР-В - гуанилатци- клазный рецептор В-типа; НПР-С - рецептор натрийуретического пептида С; ГТФ - гуанозинтрифосфат; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; ПК G - протеинкиназа G.

 

В почке функционирует система тканевых НУП, в которой ключевую роль играет локально синтезируемый ПНП, действующий как биоло­гически активный аутокринный и паракринный фактор. ПНП, сериновая протеаза, превращаю­щая про-ПНП в активный пептид, НЭП и ГЦА- рецепторы экспрессированы в клетках нефрона, особенно в проксимальных канальцах (ПК) и собирательных трубках, локализованных в моз­говом веществе почек. Высокая плотность ГЦА- рецепторов обнаружена в подоцитах и гломеру­лярных мезангиальных клетках, где ПНП увели­чивает проницаемость гломерулярного фильтра, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и пре­пятствует повреждающему действию РААС [18, 26, 27]. Циркулирующие НУП и синтезируемый в почке ПНП, возбуждая ГЦ-рецепторы А-типа, прямо ингибируют реабсорбцию натрия, пода­вляя экспрессию апикальных Na+-каналов и базо­латеральной Na+-, К+-АТФазы клеток ПК и белка- переносчика, осуществляющего симпорт Na+, К+, 2C1- через апикальную мембрану клеток толсто­го восходящего колена петель Генле (ТВКПГ). В клетках медуллярных собирательных трубок ПНП совместно с уродилатином угнетает транс­порт натрия, ингибируя активность апикальных эпителиальных Na+-каналов (ENaC) [15,18]. У животных с делецией в почке гена сериновой протеазы, осуществляющей образование активного ПНП из про-ПНП, активность ENaC возрастает, и развивается солечувствительная артериальная гипертензия [18, 28].

Одновременно возбуждение в почке ГЦР-А-типа оказывает прямое нефропротективное дей­ствие, препятствуя воспалительному и фибротическому повреждению РААС клубочков и тубуло- интерстициальной ткани. Стимуляция ГЦР-А/ГЦ/ цГМФ-сигнального пути подавляет в ткани почек мышей с моделью обструктивной нефропатии ги­перэкспрессию ренина, ангиотензиногена, TGFβ] (трансформирующий фактор роста β1), МСР-1 (белок, привлекающий моноциты-1), PAI-1 (ин­гибитор активатора плазминогена-1) и связанную с ними избыточную аккумуляцию в почечном ин- терстиции белков внеклеточного матрикса [29]. У мышей с делецией гена ГЦ-А-рецептора, напро­тив, резко усиливаются вызываемые Анг II про­цессы атрофии клеток проксимальных канальцев, их эпителиально-мезенхимальной трансформа­ции и фибротического повреждения околоканальцевого интерстиция, лежащие в основе тубулоин- терстициального фиброза почечной ткани [30]. У таких животных значительно усиливается также повреждающее действие альдостерона в почеч­ных клубочках, которое проявляется в более вы­раженных изменениях подоцитов, увеличении объема мезангиального матрикса, гломерулоскле- розе и обильной протеинурии [27, 31, 32].

 

Характеристика основных натрийуретических пептидов [21]

Примечание. ГЦР-А, ГЦР-В, НПР-С - рецепторы натрийуретических пептидов А-, В- и С-типов; ГЦ - гуанилатциклаза; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; IL-1 - интерлейкин-1; TNF - фактор некроза опухоли; РААС - ренин-ангиотензин- альдостероновая система; СНС - симпатическая нервная система; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; НЭП - нейтральная эндопептидаза.

 

В защиту почек может включаться также СНП, который, в отличие от циркулирующих ПНП и МНП, быстро метаболизируется на поверхности клеток-мишеней клиренсовыми НПР-С и НЭП и поэтому действует только локально как аутокринный и паракринный гуморальный фактор. СНП и реализующие его клеточные эффекты ГЦ- В-рецепторы выявлены в эндотелии клубочковых артериол, подоцитах и гломерулярных мезангиальных клетках, клетках ПК, ТВКПГ и собира­тельных трубках, локализованных в корковом и мозговом веществе почек [33-35]. Функциональ­ная роль СНП, синтезируемого клетками почеч­ных канальцев, остается неясной, так как ГЦ-В- рецепторы, в отличие от ГЦ-А-рецепторов, не участвуют в регуляции транспорта натрия в нефроне [36]. Вместе с тем, установлено, что СНП и ГЦ-В-рецепторы канальцевых клеток прямо вовлекаются в механизм, препятствующий разви­тию и прогрессированию тубулоинтерстициального фиброза у животных с моделью обструктивной нефропатии [37-39].

Таким образом, циркулирующие НУП и проду­цируемый в почке ПНП не только контролируют реабсорбцию натрия в нефроне, способствуя под­держанию водно-солевого гомеостаза и АД, но и защищают почку от избыточного действия РААС и других повреждающих факторов, включая акти­вацию эндотелиновой системы, гипоксию и меха­ническое повреждение клубочков [18].

Дисрегуляция системы почечных натрийуре- тических пептидов при хронической болезни почек

В крови больных с ХБП, большинство из кото­рых имеют повышенную активность СНС и РААС, уровни циркулирующих ПНП, МНП и особенно неактивного NT-концевого про-МНП (NT-про- МНП) возрастают по мере нарушения функции почек, отражая степень компенсаторной актива­ции системы циркулирующих НУП. По данным, полученным в исследовании, включавшем 227 па­циентов с недиабетической ХБП разной степени тяжести, концентрация в крови МНП и NT-про- МНП в группе больных с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 превышает аналогичный показатель у лиц с СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 в 1,78 (р = 0,019) и 11,7 раза соответственно (р < 0,001) [40]. В длитель­ных клинических исследованиях установлено, что повышенный уровень обоих НУП в крови таких пациентов коррелирует с величиной СКФ и ско­ростью потери почечной функции, оцениваемой по достижению больными комбинированной ко­нечной точки, включающей удвоение концентра­ции сывороточного креатинина или переход тер­минальную почечную недостаточность. В связи с этим выявление избыточного содержания МНП и NT-про-МНП в крови больных с ХБП рекоменду­ется в качестве дополнительного прогностическо­го маркера, отражающего повышенный риск не­благоприятного течения заболевания [40-42].

Ряд данных, полученных у пациентов с ХБП, предполагает, что активация системы циркули­рующих НУП, продуцируемых преимущественно кардиомиоцитами, отражает не столько прямое повреждение почек, сколько является проявлени­ем кардиоренального синдрома 4-го типа (хрони­ческий ренокардиальный синдром), вызывающе­го по мере нарушения функции почек вторичное ремоделирование и дисфункцию миокарда левого желудочка сердца [18]. В пользу такого предпо­ложения говорят результаты исследований, по­священных выяснению участия мембранной се- риновой протеазы (corin) почек, превращающей про-ПНП и про-МНП в активные пептиды, в на­рушении активности тканевых НУП при экспери­ментальных почечных заболеваниях. Результаты этих исследований показывают, что в ткани почек животных с моделями аутоиммунного гломеру- лонефрита или нефротического синдрома выяв­ляется снижение экспрессии мРНК и белка это­го фермента, которому сопутствует уменьшение продукции ПНП с одновременным увеличением количества белка про-ПНП [7]. Эти данные по­лучили подтверждение в группе из 214 больных с хроническим гломерулонефритом и нефротическим синдромом со средней СКФ 69,1 мл/мин/1,73 м2 и потерей белка с мочой на уровне 1,9 г/24 ч. У таких пациентов по сравнению с лицами без яв­ной почечной патологии отмечено нарастающее снижение содержания corin в моче, которое до­стигает максимума у больных с С5 стадией ХБП, и коррелирует с тяжестью заболевания. Одновре­менно в почках больных с ХБП в области почеч­ных канальцев выявлено снижение экспрессии мРНК и количества белка мембранной сериновой протеазы [43]. Вполне возможно поэтому, что у больных с ХБП в почках формируется функцио­нальный дефект мембранной сериновой протеазы, который вызывает угнетение продукции ПНП, способствующее не только образованию отеков, но и ускорению повреждения почечной ткани.

Нарастающий прирост содержания в крови циркулирующих НУП ведет также к формирова­нию в почках пациентов с ХБП другого функцио­нального дефекта - снижению плотности и десен- ситизации ГЦ-А-рецепторов и связанного с ними увеличения резистентности почек к ПНП. Этот неблагоприятный эффект, ослабляющий защит­ное действие НУП в почках, выявлен в экспери­ментах на животных с моделями нефротического синдрома [8, 44], диабетической нефропатии [45, 46] и подтвержден в клинических исследованиях, в которых установлено резкое ослабление диуре­тического и натрийуретического действия ПНП у пациентов с нефротическим синдромом [47, 48].

В связи с этим становится все более очевид­ным, что одной из причин нарушения водно­солевого баланса и повреждения почек у боль­ных с ХБП может быть дисрегуляция почечной системы НУП, которая проявляется в снижении активности мембранной сериновой протеазы, ка­тализирующей образование ПНП, и повышении резистентности почек к этому натрийуретическому пептиду.

Двойная блокада неприлизина и AT1- ангиотензиновыхрецепторов - новый подход к лекарственной терапии ХБП

Одним из первых препаратов из группы инги­биторов вазопептидаз, создававшихся для повы­шения эффективности лекарственной терапии АГ и ХСН, стал «Омапатрилат», который одновремен­но подавляет активность НЭП и АПФ. Доклиниче­ские испытания этого препарата показали, что он обладает также более выраженными, чем иАПФ эналаприл, нефропротективными свойствами у животных с моделью тяжелой ХБП, вызванной субтотальной нефрэктомией [49]. Однако в кли­нических исследованиях было установлено, что этот препарат, активируя систему НУП и ослабляя действие РААС, вызывает избыточную активацию эффекторных звеньев калликреин-кининовой си­стемы благодаря одновременному угнетению активности НЭП и АПФ, метаболизирующих брадикинин до неактивных пептидов (рис. 2). По данным исследования OVERTURE, включав­шего больных с ХСН с сохраненной и нарушен­ной функцией почек, омапатрилат существенно превосходит иАПФ эналаприл по эффективности снижения риска смерти и госпитализации паци­ентов по сердечно-сосудистым причинам. Однако частота выявления ангионевротического отека - одного из наиболее серьезных осложнений, свя­занного с избыточным накоплением в тканях брадикинина, в группе омапатрилата была в 1,6 раза выше, чем в группе эналаприла [50].

Двойной ингибитор неприлизина и АТ1- рецепторов LCZ696 (сакубитрил/валсартан) соз­давался, прежде всего, с учетом необходимости снижения у больных риска развития ангионевротического отека и других побочных эффектов, обу­словленных избыточной активацией калликреинкининовой системы. С этой целью в препарат включен ингибитор НЭП сакубитрил, активный метаболит которого сакубитрилат не подавляет, в отличие от омапатрилата, активность аминопептидазы Р, участвующей совместно с НЭП и АПФ в метаболизме брадикинина, и поэтому вызывает меньшее накопление этого пептида в тканях [51, 52]. Другой компонент LCZ696 БРА валсартан эф­фективно ослабляет избыточное действие РААС на клетки-мишени, связанное с подавлением ак­тивности НЭП, но, в отличие от омапатрилата, не является ингибитором АПФ и поэтому не тормо­зит процессы метаболизма брадикинина. Благо­даря таким свойствам LCZ696 не уступает омапатрилату по способности подавлять активность РААС, но оказывает более слабое влияние на ме­таболизм брадикинина, снижающее риск разви­тия ангионевротического отека [51, 52].

Включение в состав LCZ696 ингибитора НЭП сакубитрила позволило также улучшить нефро- протективные свойства БРА валсартана за счет дополнительной активации системы НУП и уве­личения биодоступности в почках ПНП. В экс­периментальных условиях LCZ696 существенно превосходит валсартан у животных с моделью тяжелой ХБП, вызванной субтотальной нефрэктомией, не только по способности снижать содержа­ние сывороточного креатинина и уровень потери белка с мочой, но и по их выживаемости в течение длительного периода наблюдения [53].

 

Рис. 2. Участие неприлизина (нейтральной эндопептидазы) в метаболизме пептидов калликреин-кининовой системы. АПФ - ангиотензин I-превращающий фермент; НЭП - ней­тральная эндопептидаза.

Клиническая эффективность и безопас­ность применения LCZ696 (сакубитрил/валсар­тан) у больных с хронической болезнью почек

LCZ696 (сакубитрил/валсартан) - первый пре­парат из нового класса двойных ингибиторов неприлизина и АТ1-рецепторов, активирующий си­стему НУП и одновременно подавляющий актив­ность РААС, создавался для повышения эффек­тивности лекарственной терапии больных с ХСН, толерантных к терапии иАПФ/БРА. В последнее время в рамках клинических испытаний этого препарата получены первоначальные данные о его клинической эффективности и безопасности применения у пациентов с ХБП, особенно при на­личии АГ и ХСН.

Одной из таких работ стало исследование, включавшее 32 больных с АГ II-III степени с исходным уровнем СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2 и отношением альбумин/креатинин мочи 7,3 мг/ ммоль (альбуминурия А2 ст.), которые оказались резистентными к проводимой антгипертензивной терапии. LCZ696 назначался пациентам в дозе 200-400 мг/сут вместо иАПФ/БРА в течение 8 нед. К концу наблюдения на фоне нормализации АД до уровня 131,1/77,6 мм рт. ст. и отсутствия существенных изменений в СКФ было отмечено достоверное снижение отношения альбумин/креатинин мочи на 15,1% [54].

В одном из фрагментов исследования PARAMOUNT специально оценивалось сравни­тельное влияние LCZ696 и БРА валсартана на функцию почек у 301 пациента с диастолической ХСН. Большинство больных имели ХБП С2-С3 стадий (среднее исходное значение СКФ 65,4 мл/ мин/1,73 м2) и отношение альбумин/креатинин мочи 2,4 мг/ммоль в группе LCZ696 и 2,1 мг/ ммоль в группе валсартана. В итоге установлено, что в этой категории пациентов двойной ингиби­тор неприлизина и АТ1-рецепторов (400 мг/сут) оказывает неоднозначное влияние на динамику СКФ и потерю альбуминов с мочой. LCZ696 более эффективно, чем валсартан (320 мг/сут), тормозит прогрессирование ХБП и связанное с ней нарас­тающее замедление СКФ. Спустя 36 нед наблюде­ния уровень снижения СКФ в группе LCZ696 ока­зался значительно меньше, чем в группе валсар­тана (-1,5 мл/мин/1,73 м2 против -5,2 мл/мин/1,73 м2, р = 0,002). В то же время, значение отношения альбумин/креатинин мочи в группе LCZ696 воз­росло, несмотря на снижение систолического АД на 7,5 мм рт. ст., с 2,4 до 2,9 мг/ммоль, т.е. более чем на 20%, а в группе валсартана практически не изменилось (р = 0,016). Эпизоды ухудшения функ­ции почек встречались реже при лечении LCZ696 (12%), чем при терапии валсартаном (18%), но результаты не достигали уровня статистической значимости (р = 0,18) [55].

Выявление у LCZ696, в отличие от БРА валсартана, способности вызывать у больных с ХСН с ХБП прирост потери белка с мочой до верхней границы альбуминурии А1, которая является фак­тором повышенного риска развития сердечно­сосудистых осложнений, может существенно ограничить нефропротективные возможности этого препарата. Не исключено, что этот неблаго­приятный эффект прямо связан с увеличением в почках биодоступности ПНП, так как известно, что внутривенная инфузия небольших доз этого натрийуретического пептида пациентам с нефро­тическим синдромом или больным диабетиче­ской нефропатией с альбуминурией А2 ст. сопро­вождается дополнительным увеличением потери альбуминов с мочой [47, 56]. Для подтверждения клинической эффективности и безопасности при­менения LCZ696 у больных с ХБП необходимы целенаправленные клинические исследования, которые позволят разработать практические реко­мендации по использованию двойного ингибито­ра неприлизина и АТ1-рецепторов в этой популя­ции пациентов. В настоящее время заканчивается исследование UK HARP-III, посвященное сравни­тельной оценке влияния LCZ696 и БРА ирбесартана в течение 12 мес наблюдения на динамику СКФ, потерю альбуминов с мочой и побочные эффекты у 414 больных с С3-С4 стадиями ХБП (средний уровень СКФ 34,0 мл/мин/1,73 м2) и ис­ходным значением отношения альбумин/креатинин мочи 58,5 мг/ммоль [57].

Список литературы

1. Egido J, Rojas-Rivera J, Vas S et al. Atrasentan for the treatment of diabetic nephropathy. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26 (6): 741–750 doi: 10.1080/13543784.2017.1325872

2. Кузьмин ОБ, Жежа ВВ, Ландарь ЛН. Нефропротективные свойства дигидропиридиновых блокаторов Са2+-каналов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2010; 8 (1): 6–12 [Kuz’min OB, Zhezha VV, Landar’ LN. Nefroprotektivnye svojstva digidropipridinovyh blokatorov Ca2+kanalov. Obsory po klinicheskoj farmacologii i lekarstvennoj terapii 2010; 8 (1): 6–12]

3. Uchida S, Takahashi M, Sugawara M, Saito T et al. Effects of the N/L-type calcium channel blocker cilnidihine on nephropathy and uric acid metabolism in hypertensive patients with chronic kidney disease (J-CIRCLE study). J Clin Hypertens (Greenwich) 2014; 16 (10): 746–753 doi: 10.1111/jch.12412

4. Takayama T, Yoda S, Yjima Y et al. Improvement of augmentation index and urinary albumin excretion with benedipine in hypertensive patients with chronic kidney disease. Int Heart J 2016; 57 (1): 53–60 doi: 10.1536/ihj.15-208

5. Breyer MD, Susztak K. Developing treatments for chronic kidney disease in the 21st century. Semin Nephrol 2016; 36 (6): 436–447 doi: 10.1016/j.semnephrol.2016.08.001

6. Benigni A, Perico N, Dadan J et al. Functional implications of decreased renal cortical atrial natriuretic peptide binding in experimental diabetes. Cirs Res 1990; 66 (6): 1453–1460

7. Polsin D, Kamincki HJ, Kastner C et al. Decreased renal corin expression contributes to sodium retention in proteinuric kidney diseases. Kidney Int 2010; 78 (7): 650–659 doi: 10.1038/ki.2010.197

8. Abassi Z, Weissman I, Karram T et al. Restoration of renal responsiveness to atrial natriuretic peptide in experimental nephrotic syndrome by albumin infusion. Am J Nephrol 2013; 38 (4): 292–299 doi: 10.1159/000355014

9. Zhao Y, Yu H, Zhao X et al. The effects of LCZ696 in patients with hypertension compared with angiotensin receptor blockers: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2017; 22 (5): 447–457 doi: 10.1177/1074248417693379

10. von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy. Circ Heart Fail 2015; 8 (1):71–88 doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001785

11. Voors AA, Cori M, Liu LC et al. Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserve ejection fraction. Eur J Heart Fail 2015;17 (5): 510–517 doi: 10.1002/ejhf.232

12. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;18 (8): 891–975 doi: 10.1002/ejhf.592

13. Kerkela R, Ulvila J, Magga J. Natriuretic peptides in the regulation of cardiovascular physiology and metabolic events. J Am Heart Assoc 2015; 4: e002423 doi: 10.1161/JAHA.115.002423

14. Meems LMG, Burnet JC. Innovative therapeutics: designer natriuretic peptides. JACC Basic Transl Sci. 2016; 1 (7): 557–567 doi: 10.1016/j.jacbts.2016.10.01

15. Hirsch JR, Meyer M, Forssmann WG. ANP and urodilatin: who is who in the kidney. Eur J Med Res 2006; 11 (10): 447–454

16. Wu Q, Xu-Cai YO, Chen S, Wang W. Corin: a new insights into natriuretic peptide system. Kidney Int 2009; 75 (2): 142–146 doi: 10.1038/ki.2008.418

17. Wu C, Wu F, Pan J et al. Furin-mediated processing of pro-C-type natriuretic peptide. J Biol Chem 2003; 278 (28): 25847–25852

18. Theilig F, Wu Q. ANP-induced signaling cascade and its implications in renal pathophysiology. Am J Physiol Renal Physiol 2015; 308 (10); F1047–F1055 doi: 10.1152/ajprenal.00164.2014

19. von Lueder TG, Sanralingham SJ, Wang BH et al. Renin-angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation: novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circ Heart Fail 2013; 6 (3): 594–605 doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000289

20. Kuhn M. Molecular physiology of membrane guanylyl cyclase receptors. Physiol Reviews 2016; 96 (2): 751–804 doi: 10.1152/physrev.00022.2015

21. Volpe M. Natriuretic peptides and cardio-renal disease. Int J Cardiol 2014; 176 (3): 630–639 doi: 10.1016/j.ijcard.2014.08.032

22. Li Y, Sarkar O, Brochu M, Anand-Srivastava MD. Natriuretic peptide receptor-C attenuates hypertension in spontaneously hypertensive rats: role nitroxidative stress and Gi proteins. Hypertension 2014; 63 (4): 8460855 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01772

23. Rubattu S, Sciarretta S, Morriello A et. NHR-C: a component of natriuretic peptide family with implications in human diseases. J Mol Med (Berl) 2010; 88 (9): 889–897 doi: 10.1007/s00109-010-0641-2

24. Potter LR. Natriuretic peptide metabolism, clearance and degradation. FEBS J 2011; 278 (11):1808–1817 doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08082.x

25. Domenig O, Manzel A, Grobe N et al. Neprilysin is a mediator of alternative renin-angiotensin system activation in the murine and human kidney. Sci Rep 2016; 6: 33678 doi: 10.1038/srep33678

26. Dong L, Wang H, Dong N et al. Localization corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci London 2016; 130 (18): 1655–1664 doi: 10.1042/CS20160398

27. Ogawa Y, Mukoyama M, Yokoi H et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A protects podocytes from aldosterone-induced glomerular injury. J Am Soc Nephrol 2012; 23 (7): 1198–1209 doi: 10.1681/ASN.2011100985

28. Wang W, Shen J, Cui Y et al. Impaired sodium excretion and salt sensitive hypertension in corin-deficient mice. Kidney Int 2012; 82 (1): 26–33 doi: 10.1038/ki.2012.41

29. Nishikimi T, Inaba-Iemura C, Ichimura K et al. Natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor-A (NPR-A) system has inhibitory effects in renal fibrosis in mice. Regul Pep 2009; 154 (1–3): 44–53 doi: 10.1016/j.regpep.2009.02.006

30. Yoshihara F, Tukodome T, Kishimoto I et al. Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking guanylyl cyclase-A (GC-A), a receptor for atrial and B-type natriuretic peptides. Clin Exp Nephrol 2015; 19 (2): 197–207 doi: 10.1007/s10157-014-0982-1

31. Staffel J, Valletta D, Federlein A et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A in podocytes is renoprotective but dispensable for physiologic renal function. J Am Soc Nephrol 2017; 28 (1): 260–277 doi: 10.1681/ASN.2015070731

32. Kato Y, Mori K, Kasahara M et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogenactivated protein kinase inhibition. Sci Rep 2017; 7: 46624 doi: 10.1038/srep46624

33. Terada Y, Tomita K, Nonoguchi H et al. PRC localization of C-type natriuretic peptide and B-type receptor mRNAs in rat nephron segments. Am J Physiol 1994; 267 (2): F215–F222

34. Osawa H, Yamabe H, Kaizuka M et al. C-type natriuretic peptide inhibits proliferation and monocyte chemoattractant protein-1 secretion in cultured human mesangial cells. Nephron 2000; 86 (4): 467–472 doi: 10.1159/000045836

35. Lewko B, Endlich N, Kriz W et al. C-type natriuretic peptide as a podocyte hormone and modulation of its cGMP production by glucose and mechanical stress. Kidney Int 2004; 66 (3):1001–1008 doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00848.x

36. Guo L-J, Alli AA, Eaton DC, Bao HF. ENaC is regulated by natriuretic peptide receptor-dependent cGMP signaling. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 304 (7); F930–F937 doi: 10.1152/ajprenal.00638.2012

37. Xu P, Wang J, Zhao XQ et al. Overexpressed C-type natriuretic peptide serves as an early compensatory response to counteract extracellular matrix remodeling in unilateral obstruction rats. Mol Biol Rep 2013; 40 (2): 1429–1441 doi: 10.1007/s11033-012-2186-7

38. Xu P, Zhang XC, Kong HB et al. Exogenous C-type natriuretic peptide infusion ameliorates unilateral ureteral obstructioninduced tubulointerstitial fibrosis in rats. Lab Invest 2015; 95 (3): 263–272 doi: 10.1038/labinvest.2014.149

39. Xu P, Xia X, Xuan Q et al. Neutral endopeptidase and natriuretic peptide receptors participate in the regulation of C-type natriuretic peptide expression in renal interstitial fibrosis. J Recept Signal Transduct Res 2017; 37 (1): 71–83 doi: 10.3109/10799893.2016.1155068

40. Spanus KS, Kronenberg F, Ritz E et al. B-type natriuretic peptide concentrations predict the progression of nondiabetic chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease study. Clin Chem 2007; 53 (7): 1264–1267 doi: 10.1373/clinchem.2006.083170

41. Yoshitomi R, Nakayama M, Sakoh T et al. Plasma B-type natriuretic peptide concentration is independently associated with kidney function decline in Japanese patients. J Hypertens 2016; 34 (4): 753–761 doi: 10.1097/HJH.0000000000000847

42. Schaub JA, Coca SG, Moledina DG et al. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide for diagnosis and prognosis in patients with renal dysfunction: a systematic review and metaanalysis. JASS Heart Fail 2015; 3 (12): 977–989 doi: 10.1016/j.jchf.2015.07.014

43. Fang C, Shen L, Dong L et al. Reduced urinary corin levels in patients with chronic kidney disease. Clin Sci (London) 2013; 124 (12): 709–717 doi: 10.1042/CS20120517

44. Bae EH, Lee J, Ma SK, Kim SW. Changes of atrial natriuretic peptide system in rats with puromycin aminonucleoside-induced nephrotic syndrome. Korean J Physiol Pharmacol 2009; 13 (1): 1–7 doi: 10.4196/kjpp.2009.13.1.1

45. Obineche EN, Adeghate E, Chandranath IS et al. Alterations in atrial natriuretic peptide and its receptors in streptozotocininduced diabetic rat kidneys. Mol Cell Biochem 2004; 261 (1): 3–8

46. Obineche EN, Chandranath IS, Adeghate E et al. Alterations in atrial natriuretic peptide and its receptor levels in long-term streptozotocin-induced diabetes in rats. Ann N Y Acad Sci 2006; 1084: 223–234 doi: 10.1196/annals.1372.025

47. Jespersen B, Eiskjaer H, Mogensen CE et al. Reduced natriuretic effect of atrial natriuretic peptide: a possible role of decreased cyclic guanosine monophospate. Nephron 1995; 71 (1): 44–53

48. Plum J, Mirzaian Y, Grabensee B. Atrial natriuretic peptide, sodium retention, and proteinuria in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 (6): 1034–1042

49. Taal MW, Nenov VD, Wong W et al. Vasopeptidase inhibition affords greater renoprotection than angiotensin-converting enzyme alone. J Am Soc Nephrol 2001; 12 (10): 2051–2059

50. Packer M, Califf RM, Konstam RA et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure. The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106 (8): 920–926 doi: 10.1161/01.CIR.0000029801.86489.50

51. Gu J, Noe A, Chandra P et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensinneprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010; 50 (4): 401–414 doi: 10.1177/0091270009343932

52. Hegde LG, Yu C, Renner P et al. Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilat-like antihypertensive effects without promoting tracheal plasma extravasation in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57 (4): 495–504 doi: 10.1097/FJC.0b01e318210fc7e

53. Ushijima K, Ando Y, Arakawa Y et al. Prevention against renal damage in rats with subtotal nephrectomy by sacubitril/ valsartan (LCZ696), a dual acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor. Pharmacol Res Perspect 2017; 5 (4): e00336 doi: 10.1002/prp2.336

54. Ito S, Satoh M, Tamaki Y et al. Safety and efficacy of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction. Hypertens Res 2015; 38 (4): 269–275 doi: 10.1038/hr.2015.1

55. Voors AA, Gori M, Liu LC et al. Renal effects of angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2015; 17 (5): 510–517 doi: 10.1002/ejhf.232

56. Jacobs EM, Vervoort J, Branten AJ et al. Atrial natriuretic peptide increases albuminuria in type 1 diabetic patients: evidence for blockade of tubular protein reabsorption. Eur J Clin Invest 1999; 29 (2): 109–115 doi: 10.1046/j.1365–2362.1999.00422.x

57. UK HARP-III Collaborative Group. Randomized multicentre pilot study of sacubitryl/valsartan versus irbesartan in patients with chronic kidney disease: United Kingdom Heart and Renal Protection (HARP)-III rationale, trial design and baseline data. Nephrol Dial Transplant 2016; pii gfw321 doi: 10.1093/ndt/gfw321


Об авторах

О. Б. Кузьмин
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Кузьмин Олег Борисович, профессор, кафедра фармакологии. 

460000, Россия, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7. 



В. В. Жежа
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия
Жежа Владислав Викторович, кандидат медицинских наук, кафедра фармакологии

46000, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7.



В. В. Белянин
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия
Белянин Виталий Васильевич, кандидат медицинских наук, кафедра фармакологии

46000, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7.



Л. Н. Ландарь
Оренбургский государственный медицинский университет
Россия

Ландарь Лариса Николаевна, кандидат медицинских наук, кафедра фармакологии

46000, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7.



Для цитирования:


Кузьмин О.Б., Жежа В.В., Белянин В.В., Ландарь Л.Н. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ЕСТЬ ЛИ В НЕЙ МЕСТО ДЛЯ ДВОЙНОГО ИНГИБИТОРА НЕПРИЛИЗИНА И АТ1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ LCZ696 (САКУБИТРИЛ/ВАЛСАРТАН)? Нефрология. 2018;22(2):59-67. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-59-67

For citation:


Kuzmin O.B., Zhezha V.V., Belaynin V.V., Landar L.N. DRUG THERAPY FOR PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: IS THERE A PLACE FOR DOUBLE NEPRILYSIN AND AT1-ANGIOTENSIN RECEPTOR INHIBITOR LCZ696 (SACUBITRIL/VALSARTAN)? Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):59-67. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-59-67

Просмотров: 464


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)