ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ЕСТЬ ЛИ В НЕЙ МЕСТО ДЛЯ ДВОЙНОГО ИНГИБИТОРА НЕПРИЛИЗИНА И АТ1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ LCZ696 (САКУБИТРИЛ/ВАЛСАРТАН)?

Несмотря на широкое применение в кли­нической практике ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов АТ₁ -aнгиотензиновых рецепторов (БРА), об­ладающих выраженными антигипертензивными и нефропротективными свойствами, абсолютный риск смерти пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) от сердечно-сосудистых и реналь- ных причин остается весьма высоким. В связи с этим ведется поиск новых подходов к повыше­нию клинической эффективности лекарственной терапии ХБП с учетом возможного использова­ния с этой целью ингибиторов ЕТ_А-рецепторов эндотелина-1, двойных дигидропиридиновых блокаторов Са²⁺-каналов N/L- и T/L-типов, инги­биторов котранспортера Na⁺/глюкоза 2-го типа, новых противовоспалительных средств и антаго­нистов минералкортикоидных рецепторов [1-5].

Одним из таких подходов является восстанов­ление в почке с помощью ингибиторов неприли- зина (нейтральная эндопептидаза, НЭП) активно­сти системы натрийуретических пептидов (НУП), дисрегуляция которой включается в механизм повреждения почек диабетического и недиабе­тического происхождения [6-8]. Последним до­стижением в этом направлении стало внедрение в клиническую практику LCZ696 (сакубитрил/ валсартан) - нового препарата из группы инги­биторов вазопептидаз, состоящего из сакубитрила (ингибитор неприлизина, метаболизирующего НУП и другие вазоактивные пептиды), и валсартана (БРА). Добавление к валсартану сакубитрила (AHU377), активирующего систему циркулирую­щих и тканевых НУП, позволило создать препа­рат, который обладает не только более выражен­ными, чем у валсартана, антигипертензивными [9], но и улучшенными кардиопротективными [10] и нефропротективными свойствами [11]. С учетом результатов крупномасштабного исследо­вания PARADIGM-HF эксперты, подготовившие последние рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной не­достаточности (ХСН) 2016 г., рассматривают LCZ696 (Entresto) как препарат замены иАПФ у пациентов с систолической ХСН, толерантных к терапии иАПФ/БРА [12].

В обзоре представлены данные об участии системы НУП в механизме, поддерживающем водно-солевой гомеостаз и защищающем почки от повреждения различной этиологии, а также ре­зультаты, полученные при оценке клинической эф­фективности и безопасности применения LCZ696 (сакубитрил/валсартан) у пациентов с ХБП.

Биорегуляторная система почечных натрий­уретических пептидов

Семейство НУП представлено группой не­больших полипептидов, которые совместно с про- стагландинами, адреномедуллином и системой L-аргинин-NO являются функциональными анта­гонистами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатической нервной систе­мы (СНС), других сосудосуживающих нейрогормональных систем, способствующих задержке натрия в организме и обладающих пропролиферативными и профибротическими свойствами. Био­логические эффекты, возникающие под влиянием НУП в сердце, почках и гладкой мускулатуре со­судов, препятствуют повреждающему действию избыточной активности этих нейрогормональных систем, способствуют сохранению водно-солевого гомеостаза организма и поддержанию адекватно­го АД [13].

К настоящему времени идентифицировано 6 НУП, из которых наиболее изучены предсерд­ный натрийуретический пептид (ПНП), мозговой натрийуретический пептид (МНП), натрийуретический пептид С (СНП) и уродилатин, обра­зующийся в почке из про-ПНП, предшественни­ка ПНП [14,15]. Подобно другим биологически активным пептидам, активные формы НУП, за исключением СНП, образуются на поверхности клеток из соответствующих неактивных предше­ственников с участием специфической мембран­ной сериновой протеазы (corin), которая наиболее обильно экспрессирована в кардиомиоцитах и клетках почечных канальцев. Превращение про- СНП в активный пептид осуществляется в основ­ном с помощью внутриклеточной конвертазы пробелков (furin) [16-18].

Циркулирующие ПНП и МНП синтезируются преимущественно кардиомиоцитами предсердий и, в меньшей степени, желудочков сердца и вы­деляются в кровь в ответ на нарастающее растя­жение и/или напряжение сердечной стенки. ПНП, МНП и уродилатин реализуют свои биологические эффекты через возбуждение гуанилатциклазных рецепторов А-типа (ГЦР-А), вызывающих повы­шение активности рецепторной трансмембранной гуанилатциклазы (ГЦ), увеличение внутриклеточ­ной концентрации циклического гуанозинмоно- фосфата (цГМФ) и активацию протеинкиназы G (рис. 1). Активный СНП продуцируется не только клетками эндотелия сосудов, но и кардиомиоци- тами, клетками почечных клубочков и других ор­ганов. Этот пептид специфически взаимодейству­ет с гуанилатциклазными рецепторами В-типа (ГЦР-В), возбуждение которых в конечном итоге также ведет к активации в клетках ГЦ/цГМФ/ протеинкиназа G-сигнального пути [20]. ГЦР-А и ГЦР-В, экспрессированные в различных тканях, опосредуют большинство биологических эффек­тов НУП в клетках-мишенях (таблица). В форми­ровании некоторых эффектов НУП участвуют так­же рецепторы С-типа (НПР-С), которые выполня­ют одновременно функцию клиренсовых рецеп­торов, осуществляющих эндоцитоз и деградацию циркулирующих и тканевых НУП до неактивных пептидов. НПР-С не связаны с внутриклеточным ГЦ/цГМФ/протеинкиназа G-сигнальным путем [22], а реализуют свои эффекты, в частности, че­рез сопряженные с ними G_i-белки, подавляющие в клетках-мишенях активность аденилатциклазы и продукцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [23]. В метаболизме НУП, помимо клиренсовых НПР-С, ключевую роль играет НЭП, которая участвует также в превращении ангиотен­зинов (Анг) I и II в Анг (1-7) и энзиматической деградации кининов, эндотелина-1 и опиоидных пептидов [24, 25].

В почке функционирует система тканевых НУП, в которой ключевую роль играет локально синтезируемый ПНП, действующий как биоло­гически активный аутокринный и паракринный фактор. ПНП, сериновая протеаза, превращаю­щая про-ПНП в активный пептид, НЭП и ГЦА- рецепторы экспрессированы в клетках нефрона, особенно в проксимальных канальцах (ПК) и собирательных трубках, локализованных в моз­говом веществе почек. Высокая плотность ГЦА- рецепторов обнаружена в подоцитах и гломеру­лярных мезангиальных клетках, где ПНП увели­чивает проницаемость гломерулярного фильтра, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и пре­пятствует повреждающему действию РААС [18, 26, 27]. Циркулирующие НУП и синтезируемый в почке ПНП, возбуждая ГЦ-рецепторы А-типа, прямо ингибируют реабсорбцию натрия, пода­вляя экспрессию апикальных Na+-каналов и базо­латеральной Na⁺-, К⁺-АТФазы клеток ПК и белка- переносчика, осуществляющего симпорт Na+, К+, 2C1^- через апикальную мембрану клеток толсто­го восходящего колена петель Генле (ТВКПГ). В клетках медуллярных собирательных трубок ПНП совместно с уродилатином угнетает транс­порт натрия, ингибируя активность апикальных эпителиальных Na⁺-каналов (ENaC) [15,18]. У животных с делецией в почке гена сериновой протеазы, осуществляющей образование активного ПНП из про-ПНП, активность ENaC возрастает, и развивается солечувствительная артериальная гипертензия [18, 28].

Одновременно возбуждение в почке ГЦР-А-типа оказывает прямое нефропротективное дей­ствие, препятствуя воспалительному и фибротическому повреждению РААС клубочков и тубуло- интерстициальной ткани. Стимуляция ГЦР-А/ГЦ/ цГМФ-сигнального пути подавляет в ткани почек мышей с моделью обструктивной нефропатии ги­перэкспрессию ренина, ангиотензиногена, TGFβ_] (трансформирующий фактор роста β₁), МСР-1 (белок, привлекающий моноциты-1), PAI-1 (ин­гибитор активатора плазминогена-1) и связанную с ними избыточную аккумуляцию в почечном ин- терстиции белков внеклеточного матрикса [29]. У мышей с делецией гена ГЦ-А-рецептора, напро­тив, резко усиливаются вызываемые Анг II про­цессы атрофии клеток проксимальных канальцев, их эпителиально-мезенхимальной трансформа­ции и фибротического повреждения околоканальцевого интерстиция, лежащие в основе тубулоин- терстициального фиброза почечной ткани [30]. У таких животных значительно усиливается также повреждающее действие альдостерона в почеч­ных клубочках, которое проявляется в более вы­раженных изменениях подоцитов, увеличении объема мезангиального матрикса, гломерулоскле- розе и обильной протеинурии [27, 31, 32].

В защиту почек может включаться также СНП, который, в отличие от циркулирующих ПНП и МНП, быстро метаболизируется на поверхности клеток-мишеней клиренсовыми НПР-С и НЭП и поэтому действует только локально как аутокринный и паракринный гуморальный фактор. СНП и реализующие его клеточные эффекты ГЦ- В-рецепторы выявлены в эндотелии клубочковых артериол, подоцитах и гломерулярных мезангиальных клетках, клетках ПК, ТВКПГ и собира­тельных трубках, локализованных в корковом и мозговом веществе почек [33-35]. Функциональ­ная роль СНП, синтезируемого клетками почеч­ных канальцев, остается неясной, так как ГЦ-В- рецепторы, в отличие от ГЦ-А-рецепторов, не участвуют в регуляции транспорта натрия в нефроне [36]. Вместе с тем, установлено, что СНП и ГЦ-В-рецепторы канальцевых клеток прямо вовлекаются в механизм, препятствующий разви­тию и прогрессированию тубулоинтерстициального фиброза у животных с моделью обструктивной нефропатии [37-39].

Таким образом, циркулирующие НУП и проду­цируемый в почке ПНП не только контролируют реабсорбцию натрия в нефроне, способствуя под­держанию водно-солевого гомеостаза и АД, но и защищают почку от избыточного действия РААС и других повреждающих факторов, включая акти­вацию эндотелиновой системы, гипоксию и меха­ническое повреждение клубочков [18].

Дисрегуляция системы почечных натрийуре- тических пептидов при хронической болезни почек

В крови больных с ХБП, большинство из кото­рых имеют повышенную активность СНС и РААС, уровни циркулирующих ПНП, МНП и особенно неактивного NT-концевого про-МНП (NT-про- МНП) возрастают по мере нарушения функции почек, отражая степень компенсаторной актива­ции системы циркулирующих НУП. По данным, полученным в исследовании, включавшем 227 па­циентов с недиабетической ХБП разной степени тяжести, концентрация в крови МНП и NT-про- МНП в группе больных с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² превышает аналогичный показатель у лиц с СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м² в 1,78 (р = 0,019) и 11,7 раза соответственно (р < 0,001) [40]. В длитель­ных клинических исследованиях установлено, что повышенный уровень обоих НУП в крови таких пациентов коррелирует с величиной СКФ и ско­ростью потери почечной функции, оцениваемой по достижению больными комбинированной ко­нечной точки, включающей удвоение концентра­ции сывороточного креатинина или переход тер­минальную почечную недостаточность. В связи с этим выявление избыточного содержания МНП и NT-про-МНП в крови больных с ХБП рекоменду­ется в качестве дополнительного прогностическо­го маркера, отражающего повышенный риск не­благоприятного течения заболевания [40-42].

Ряд данных, полученных у пациентов с ХБП, предполагает, что активация системы циркули­рующих НУП, продуцируемых преимущественно кардиомиоцитами, отражает не столько прямое повреждение почек, сколько является проявлени­ем кардиоренального синдрома 4-го типа (хрони­ческий ренокардиальный синдром), вызывающе­го по мере нарушения функции почек вторичное ремоделирование и дисфункцию миокарда левого желудочка сердца [18]. В пользу такого предпо­ложения говорят результаты исследований, по­священных выяснению участия мембранной се- риновой протеазы (corin) почек, превращающей про-ПНП и про-МНП в активные пептиды, в на­рушении активности тканевых НУП при экспери­ментальных почечных заболеваниях. Результаты этих исследований показывают, что в ткани почек животных с моделями аутоиммунного гломеру- лонефрита или нефротического синдрома выяв­ляется снижение экспрессии мРНК и белка это­го фермента, которому сопутствует уменьшение продукции ПНП с одновременным увеличением количества белка про-ПНП [7]. Эти данные по­лучили подтверждение в группе из 214 больных с хроническим гломерулонефритом и нефротическим синдромом со средней СКФ 69,1 мл/мин/1,73 м² и потерей белка с мочой на уровне 1,9 г/24 ч. У таких пациентов по сравнению с лицами без яв­ной почечной патологии отмечено нарастающее снижение содержания corin в моче, которое до­стигает максимума у больных с С5 стадией ХБП, и коррелирует с тяжестью заболевания. Одновре­менно в почках больных с ХБП в области почеч­ных канальцев выявлено снижение экспрессии мРНК и количества белка мембранной сериновой протеазы [43]. Вполне возможно поэтому, что у больных с ХБП в почках формируется функцио­нальный дефект мембранной сериновой протеазы, который вызывает угнетение продукции ПНП, способствующее не только образованию отеков, но и ускорению повреждения почечной ткани.

Нарастающий прирост содержания в крови циркулирующих НУП ведет также к формирова­нию в почках пациентов с ХБП другого функцио­нального дефекта - снижению плотности и десен- ситизации ГЦ-А-рецепторов и связанного с ними увеличения резистентности почек к ПНП. Этот неблагоприятный эффект, ослабляющий защит­ное действие НУП в почках, выявлен в экспери­ментах на животных с моделями нефротического синдрома [8, 44], диабетической нефропатии [45, 46] и подтвержден в клинических исследованиях, в которых установлено резкое ослабление диуре­тического и натрийуретического действия ПНП у пациентов с нефротическим синдромом [47, 48].

В связи с этим становится все более очевид­ным, что одной из причин нарушения водно­солевого баланса и повреждения почек у боль­ных с ХБП может быть дисрегуляция почечной системы НУП, которая проявляется в снижении активности мембранной сериновой протеазы, ка­тализирующей образование ПНП, и повышении резистентности почек к этому натрийуретическому пептиду.

Двойная блокада неприлизина и AT₁- ангиотензиновыхрецепторов - новый подход к лекарственной терапии ХБП

Одним из первых препаратов из группы инги­биторов вазопептидаз, создававшихся для повы­шения эффективности лекарственной терапии АГ и ХСН, стал «Омапатрилат», который одновремен­но подавляет активность НЭП и АПФ. Доклиниче­ские испытания этого препарата показали, что он обладает также более выраженными, чем иАПФ эналаприл, нефропротективными свойствами у животных с моделью тяжелой ХБП, вызванной субтотальной нефрэктомией [49]. Однако в кли­нических исследованиях было установлено, что этот препарат, активируя систему НУП и ослабляя действие РААС, вызывает избыточную активацию эффекторных звеньев калликреин-кининовой си­стемы благодаря одновременному угнетению активности НЭП и АПФ, метаболизирующих брадикинин до неактивных пептидов (рис. 2). По данным исследования OVERTURE, включав­шего больных с ХСН с сохраненной и нарушен­ной функцией почек, омапатрилат существенно превосходит иАПФ эналаприл по эффективности снижения риска смерти и госпитализации паци­ентов по сердечно-сосудистым причинам. Однако частота выявления ангионевротического отека - одного из наиболее серьезных осложнений, свя­занного с избыточным накоплением в тканях брадикинина, в группе омапатрилата была в 1,6 раза выше, чем в группе эналаприла [50].

Двойной ингибитор неприлизина и АТ₁- рецепторов LCZ696 (сакубитрил/валсартан) соз­давался, прежде всего, с учетом необходимости снижения у больных риска развития ангионевротического отека и других побочных эффектов, обу­словленных избыточной активацией калликреинкининовой системы. С этой целью в препарат включен ингибитор НЭП сакубитрил, активный метаболит которого сакубитрилат не подавляет, в отличие от омапатрилата, активность аминопептидазы Р, участвующей совместно с НЭП и АПФ в метаболизме брадикинина, и поэтому вызывает меньшее накопление этого пептида в тканях [51, 52]. Другой компонент LCZ696 БРА валсартан эф­фективно ослабляет избыточное действие РААС на клетки-мишени, связанное с подавлением ак­тивности НЭП, но, в отличие от омапатрилата, не является ингибитором АПФ и поэтому не тормо­зит процессы метаболизма брадикинина. Благо­даря таким свойствам LCZ696 не уступает омапатрилату по способности подавлять активность РААС, но оказывает более слабое влияние на ме­таболизм брадикинина, снижающее риск разви­тия ангионевротического отека [51, 52].

Включение в состав LCZ696 ингибитора НЭП сакубитрила позволило также улучшить нефро- протективные свойства БРА валсартана за счет дополнительной активации системы НУП и уве­личения биодоступности в почках ПНП. В экс­периментальных условиях LCZ696 существенно превосходит валсартан у животных с моделью тяжелой ХБП, вызванной субтотальной нефрэктомией, не только по способности снижать содержа­ние сывороточного креатинина и уровень потери белка с мочой, но и по их выживаемости в течение длительного периода наблюдения [53].

Клиническая эффективность и безопас­ность применения LCZ696 (сакубитрил/валсар­тан) у больных с хронической болезнью почек

LCZ696 (сакубитрил/валсартан) - первый пре­парат из нового класса двойных ингибиторов неприлизина и АТ₁-рецепторов, активирующий си­стему НУП и одновременно подавляющий актив­ность РААС, создавался для повышения эффек­тивности лекарственной терапии больных с ХСН, толерантных к терапии иАПФ/БРА. В последнее время в рамках клинических испытаний этого препарата получены первоначальные данные о его клинической эффективности и безопасности применения у пациентов с ХБП, особенно при на­личии АГ и ХСН.

Одной из таких работ стало исследование, включавшее 32 больных с АГ II-III степени с исходным уровнем СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м² и отношением альбумин/креатинин мочи 7,3 мг/ ммоль (альбуминурия А2 ст.), которые оказались резистентными к проводимой антгипертензивной терапии. LCZ696 назначался пациентам в дозе 200-400 мг/сут вместо иАПФ/БРА в течение 8 нед. К концу наблюдения на фоне нормализации АД до уровня 131,1/77,6 мм рт. ст. и отсутствия существенных изменений в СКФ было отмечено достоверное снижение отношения альбумин/креатинин мочи на 15,1% [54].

В одном из фрагментов исследования PARAMOUNT специально оценивалось сравни­тельное влияние LCZ696 и БРА валсартана на функцию почек у 301 пациента с диастолической ХСН. Большинство больных имели ХБП С2-С3 стадий (среднее исходное значение СКФ 65,4 мл/ мин/1,73 м²) и отношение альбумин/креатинин мочи 2,4 мг/ммоль в группе LCZ696 и 2,1 мг/ ммоль в группе валсартана. В итоге установлено, что в этой категории пациентов двойной ингиби­тор неприлизина и АТ₁-рецепторов (400 мг/сут) оказывает неоднозначное влияние на динамику СКФ и потерю альбуминов с мочой. LCZ696 более эффективно, чем валсартан (320 мг/сут), тормозит прогрессирование ХБП и связанное с ней нарас­тающее замедление СКФ. Спустя 36 нед наблюде­ния уровень снижения СКФ в группе LCZ696 ока­зался значительно меньше, чем в группе валсар­тана (-1,5 мл/мин/1,73 м² против -5,2 мл/мин/1,73 м², р = 0,002). В то же время, значение отношения альбумин/креатинин мочи в группе LCZ696 воз­росло, несмотря на снижение систолического АД на 7,5 мм рт. ст., с 2,4 до 2,9 мг/ммоль, т.е. более чем на 20%, а в группе валсартана практически не изменилось (р = 0,016). Эпизоды ухудшения функ­ции почек встречались реже при лечении LCZ696 (12%), чем при терапии валсартаном (18%), но результаты не достигали уровня статистической значимости (р = 0,18) [55].

Выявление у LCZ696, в отличие от БРА валсартана, способности вызывать у больных с ХСН с ХБП прирост потери белка с мочой до верхней границы альбуминурии А1, которая является фак­тором повышенного риска развития сердечно­сосудистых осложнений, может существенно ограничить нефропротективные возможности этого препарата. Не исключено, что этот неблаго­приятный эффект прямо связан с увеличением в почках биодоступности ПНП, так как известно, что внутривенная инфузия небольших доз этого натрийуретического пептида пациентам с нефро­тическим синдромом или больным диабетиче­ской нефропатией с альбуминурией А2 ст. сопро­вождается дополнительным увеличением потери альбуминов с мочой [47, 56]. Для подтверждения клинической эффективности и безопасности при­менения LCZ696 у больных с ХБП необходимы целенаправленные клинические исследования, которые позволят разработать практические реко­мендации по использованию двойного ингибито­ра неприлизина и АТ₁-рецепторов в этой популя­ции пациентов. В настоящее время заканчивается исследование UK HARP-III, посвященное сравни­тельной оценке влияния LCZ696 и БРА ирбесартана в течение 12 мес наблюдения на динамику СКФ, потерю альбуминов с мочой и побочные эффекты у 414 больных с С3-С4 стадиями ХБП (средний уровень СКФ 34,0 мл/мин/1,73 м²) и ис­ходным значением отношения альбумин/креатинин мочи 58,5 мг/ммоль [57].