РАЗВИТИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ САРКОИДОЗОМ

ВВЕДЕНИЕ

Саркоидоз относится к важным проблемам внутренних болезней, поскольку его распростра­ненность во всех группах населения, в том числе и среди лиц трудоспособного возраста, продолжа­ет увеличиваться [1]. Чаще заболевание регистри­руется у женщин. Являясь системным заболева­нием, саркоидоз может повреждать любые органы и системы. Прогностически значимым является, в частности, поражение почек [2]. Актуальность изучения вовлечения почек в саркоидозный про­цесс обусловлена высокой частотой развития у больных с артериальной гипертензии (АГ), ри­ском формирования хронической болезни почек (ХБП), в том числе с исходом в терминальную по­чечную недостаточность (тПН) [3].

Считается, что среди клинических вариантов поражения почек у больных с саркоидозом пре­обладает оксалатный нефролитиаз, затем описывают хронический тубулоинтерстициальную не­фропатию, обусловленную формированием сар- коидозных гранулем, значительно реже констати­руют гломерулярные повреждения [1, 4, 5]. Кроме того, известно, что и сопутствующее основной патологии ожирение оказывает влияние как на саркоидоз, так и на поражение почек [1, 2]. Среди вариантов течения саркоидоза неблагоприятными являются хронические прогрессирующие формы, частые рецидивы активности гранулематозного воспаления с формированием склероза в повреж­денных органах. Отмечают также субклиническое течение саркоидоза, нередко выявляемое при диспансерных осмотрах, маскирующееся под до­брокачественную анемию, синдром хронической усталости, как правило, у женщин. Проблема раз­вития ХБП у больных с саркоидозом хроническо­го течения, в том числе с признаками прогресси­рования заболевания и нетипичных клинических вариантов, изучена недостаточно.

Целью нашего исследования было определе­ние частоты формирования ХБП у женщин, стра­дающих саркоидозом хронического течения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 160 женщин, боль­ных саркоидозом с первичным поражением лег­ких, наблюдавшихся в клинике нефрологии, вну­тренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева в 2010-2016 гг.

У всех обследованных пациентов диагноз сар­коидоза был подтвержден морфологически (биоп­сия легких и/или внутригрудных лимфатических узлов) и соответствовал критериям ATS/ERS/ WASOG [2].

Критериями исключения являлись анамне­стические сведения о нарушении мозгового кро­вообращения, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, сахарном диабете любого типа, за­болевания почек (нефролитиаз, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит), активной ин­фекции (в том числе мочевыводящих путей), за­болеваниях печени, системных заболеваниях со­единительной ткани, злоупотреблении алкоголем.

Пациентки были разделены на группы в соот­ветствии с течением саркоидоза. 1-ю группу со­ставили 60 женщин, течение саркоидоза у которых характеризовалось как прогрессирующее и соот­ветствовало II, III рентгенологическим стадиям. 2-ю - 60 пациенток с I, II рентгенологическими стадиями саркоидоза, не имевших признаков прогрессирования заболевания в течение 6-12 мес до включения в исследование. В группу сравнения (группа 3) вошли 40 больных, имевших в анам­незе II рентгенологическую стадию саркоидоза и достигших ремиссии за 14 мес и более до вклю­чения в исследование. Все пациенты было сопо­ставимы по возрасту. Наличие больных, страдаю­щих ожирением I, II степеней, было одинаковым в группах.

Терапия ингибиторами АПФ (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) не приме­нялась.

Обследование больных проводилось до назна­чения или возобновления иммуносупрессивной терапии. Длительность активности саркоидоза в группах 1 и 2 была сопоставима - 12-24 мес. Ха­рактеристика групп представлена в табл. 1.

Клиническое обследование больных прово­дилось согласно Российским рекомендациям по саркоидозу и включало проведение мультиспи- ральной компьютерной томографии органов груд­ной клетки (МСКТ ОГК), исследование функции внешнего дыхания, суточное мониторирование артериального давления (АД) дважды за время исследования. Производили оценку клинико­лабораторной активности и прогрессирования саркоидоза, в том числе с помощью определения активности в крови ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сывороточных показателей сурфактантных белков A (SP-A), D (SP-D) мето­дом иммуноферментного твердофазного анали­за (ELISA). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI триж­ды с интервалом в 1,5-2 мес. Альбуминурию (АУ) определяли прямым иммунотурбидиметрическим методом 3 раза с интервалом в 1,5-2 мес. Дваж­ды исследовали показатели кальция в крови и су­точной моче, которые не превышали нормальных значений более чем на 5%. Дважды выполняли ультразвуковое исследование почек с целью опре­деления их размеров и исключения нефролитиаза [7].

Прогрессирующее течение саркоидоза опреде­ляли при сочетании клинических, лабораторных и рентгенологических признаков, а именно: дыха­тельной недостаточности (ДН), изменения стадий заболевания согласно рентгенологической класси­фикации от I к III, повышения SP-A, SP-D в крови, увеличения сывороточной активности АПФ.

Статистический анализ полученных резуль­татов проводили с использованием специализи­рованного пакета прикладных программ «SPSS Statistics 21.0» («SPSS Inc: An IBM Company», США). Результаты представлены в виде среднего арифметического ± ошибка средней. Для сравне­ния количественных данных использовали U-тест Манна-Уитни. Оценку силы связи между коли­чественными признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (Rs) Спир­мена, τ Кендалла, коэффициента γ. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Достоверное снижение рСКФ и повышение АУ выявлено только у пациенток с прогрессирующим течением саркоидоза (группа 1) и расценено как III стадия ХБП. В группе 2 у больных, достигших ремиссии саркоидоза с минимально выраженным респираторным дефицитом, показатели рСКФ со­ответствовали начальному снижению, что в со­четании с умеренным повышением АУ позволяло отнести их в группу риска формирования ХБП. В группе 3 у пациенток, имевших ремиссию саркои­доза более 14 мес без формирования дыхательной недостаточности, показатели рСКФ и АУ были нормальными, что позволило констатировать от­сутствие у них признаков ХБП (табл. 2).

Повышение сывороточных уровней сурфак­тантных протеинов А и D, отражающих соответ­ственно активность альвеолита и прогрессирова­ние пневмофиброза, отмечали также в группе 1. У пациенток, недавно достигших ремиссии, отме­чали незначительные повышения SP-D, которые отражали наличие ограниченного по площади ле­гочного склероза, не вызывавшего формирование значимого респираторного дефицита. Еще менее выражено были повышены показатели SP-A, что соответствовало отсутствию многочисленных активных саркоидозных очагов воспаления. В 3-ей группе уровни сурфактантных белков были нормальными, что подтверждало стойкую ремис­сию заболевания. Сопоставление клинических, лабораторных и рентгенологических данных по­зволило рассматривать пациенток 1-й группы в качестве модели «прогрессирующего хроническо­го саркоидоза». Корреляционный анализ выявил сильные прямые связи между признаками про­грессирования легочного фиброза и почечными показателями: снижением рСКФ и повышением АУ (табл. 3). Так, показатели рСКФ продемон­стрировали прямую корреляцию высокого уровня с сурфактантными протеинами А и D (Rs=0,72; p<0,05 и Rs=0,75; p<0,05 соответственно), а также с суммарным показателем, отражающим прогрес­сирование легочного фиброза (Rs=0,71; p<0,05). Достоверная прямая корреляция средней степени выявлена между альбуминурией и сывороточ­ными уровнями SP-A и SP-D (Rs=0,52 p<0,05 и Rs=0,432; p<0,05 соответственно) (см. табл. 3).

Артериальная гипертония чаще встречалась в 1-й группе, в которой повышение АД I-II степени было выявлено у 51 пациентки (85%). Достовер­но реже АГ диагностировали у больных во 2-й группе - 29 (48%) (р<0,05 по критерию согласия Пирсона, χ²) и повышение АД ограничивалось I степенью. В 3-й группе у 16 пациенток (40%) вы­явлена АГ I степени (р<0,05 по критерию согла­сия Пирсона).

ОБСУЖДЕНИЕ

Изолированный почечный саркоидоз не превы­шает 5%, при системном саркоидозе частота во­влечения почек составляет до 25% [4]. К основным вариантам саркоидозного поражения почек отно­сят гранулематозное повреждение интерстиция, реже клубочков, а также развивающиеся вслед­ствие дисметаболизма кальция (гиперкальциемия, гиперкальциурия) тубуло-интерстициальный не­фрит и/или нефролитиаз. Любой из этих видов не­фропатий приводит к формированию ХБП [1-6].

В наше исследование были отобраны женщи­ны до 55 лет с легочным саркоидозом без пер­вичного поражения почек, что позволило рас­сматривать ассоциированные с хроническим саркоидозом системное воспаление, прогресси­рующий легочный фиброз и гипоксию в качестве факторов, способствующих формированию ХБП у данной категории больных. Для оценки вклада вышеназванных факторов в развитие почечного процесса пациентки были разделены на группы в зависимости от наличия/отсутствия призна­ков активности и прогрессирования саркоидоза, которые были диагностированы на основании комплексного подхода, включавшего в том чис­ле регистрацию ДН, повышение сывороточной активности АПФ, увеличение в крови маркера альвеолита SP-A и маркера легочного фиброза SP-D [8]. Нами отмечено, что прогрессирующее течение хронического саркоидоза сопровождает­ся стойкими изменениями почечных показателей, а именно снижением рСКФ - повышением альбу­минурии. При благоприятном течении легочно­го заболевания без формирования дыхательной недостаточности наблюдалось лишь незначи­тельное снижение рСКФ. Аналогичные данные получены рядом исследователей при самых рас­пространенных патологиях дыхательной систе­мы - хронической обструктивной болезни лег­ких (ХОБЛ), обструктивном апноэ во сне (ОАС). Выявлено, что прогрессирование ХОБЛ, ОАС часто ассоциируются с развитием ХБП [9-11]. В то же время, в доступной литературе нами най­дено лишь 1 исследование с участием больных саркоидозом, в котором снижение СКФ рассма­тривается в комплексе с другими параметрами как прогностически негативное [1]. Мы отмети­ли, что снижение СКФ соответствовало повыше­нию уровней сурфактантных протеинов D и А, которые отражали прогрессирование легочного фиброза (SP-D), активность альвеолита (SP-A). Корреляционный анализ подтвердил наличие сильных прямых связей между снижением СКФ и увеличением указанных пульмонологических биомаркеров. Это позволяет обсуждать влияние длительно существующего системного воспале­ния при прогрессировании хронического саркоидоза на функцию почек, в том числе у больных, не имеющих специфического саркоидозного по­ражения почек, а также правомерность включе­ния оценки СКФ в критерии активности и про­грессирования легочного саркоидоза.

Наличие АГ и ее степень в нашем исследовании также были тесно связаны с активностью основ­ного заболевания и выраженностью проявлений ХБП, что подтверждено показателями рСКФ и АУ. Исследование протеинурии, как единственно­го показателя поражения почек, было проведено американскими коллегами с выявлением ее у 7% из 190 больных, причем авторы указали на нали­чие других факторов повреждения почек, помимо основного заболевания, однако, они не рассчиты­вали СКФ у своих пациентов, не указывали на­личие у них АГ. Вместе с тем, ими отмечено, что достоверно чаще протеинурия регистрировалась у больных, получавших малые дозы глюкокорти­костероидов по сравнению с теми, кто получал их средние дозы [12]. Следовательно, возможно об­суждать важность своевременного начала патоге­нетической терапии саркоидоза и коррекции АГ, в том числе препаратами с нефропротективным действием для профилактики развития и тормо­жения прогрессирования как первичного пора­жения почек при саркоидозе, так и почечного по­вреждения в рамках системного воспалительного процесса. Эффективность такой тактики была продемонстрирована английскими исследовате­лями на малой выборке больных саркоидозом, у которых, однако, выявляли специфическое пора­жение почек. Авторы показали нарастание рСКФ с 24 до 37 мл/мин при морфологически верифи­цированном гранулематозном ТИН в результате применения системных глюкокортикостероидов и ингибиторов АПФ [13].

Проблема почечной дисфункции у больных с хронической легочной патологией изучена мало, несмотря на то, что очевидна интегральная роль почек в условиях респираторной гипоксии, эндо­телиальных системных повреждений у лиц, стра­дающих хронической легочной патологией [14, 15]. Исследований, посвященных развитию ХБП при саркоидозе, нами, к сожалению, не найдено в доступном поиске.

Продолжение изучения этого направления, не­сомненно, позволит дополнительно обосновать актуальность патогенетической иммуносупрессивной терапии средствами, контролирующими активность ангиотензина, при наличии как про­явлений активности и прогрессирования саркоидоза, так и признаков формирования ХБП у этих больных.

Ранее мы сообщали о неблагоприятном влия­нии ожирения на показатели функции почек у больных саркоидозом [16]. Учитывая уже имею­щиеся результаты, мы соблюдали равное соот­ношение больных с повышенной массой тела во всех группах, что позволило нам в данной работе не выделять этот фактор риска ХБП.

Полученные данные позволяют нам рекомен­довать всестороннее обследование пациентов с саркоидозом любой, но прежде всего, легочной локализации, акцентируя внимание на состоянии функции почек, в том числе при нормальных по­казателях креатинина, кальция в крови и моче.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования указывают на взаимосвязь негативного влияния прогресси­рующего течения хронического саркоидоза, на снижение скорости клубочковой фильтрации и формирование ХБП. При этом благоприятный ис­ход саркоидоза, ранее протекавшего с признаками активности заболевания, не исключает риск фор­мирования ХБП, что определяет необходимость своевременного проведения патогенетической терапии, в том числе с нефропротективным воз­действием.