ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ МАМЫ МАЛЬЧИКОВ С БОЛЕЗНЬЮ ДЕНТА БЕССИМПТОМНЫМИ НОСИТЕЛЯМИ Х-СЦЕПЛЕННОЙ ТУБУЛОПАТИИ?

Болезнь Дента – Х-сцепленная проксимальная тубулопатия, характеризующаяся низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и прогрессированием в хроническую почечную недостаточность. Заболевание обусловлено мутациями в генах CLCN5 или OCRL и проявляется у лиц мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями. ЦЕЛЬ: исследование фенотипа и генотипа матерей мальчиков с болезнью Дента для исключения бессимптомного носительства мутаций генов CLCN5 и OCRL, ответственных за развитие Х-сцепленной тубулопатии. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено клиническое и молекулярно-генетическое обследование 9 матерей 10 мальчиков с болезнью Дента из 8 неродственных семей. Прямое секвенирование по Сэнгеру генов CLCN5 и OCRL выполнено у всех пациентов и их мам. РЕЗУЛЬТАТЫ. Статус носителей болезни Дента 1-го (n=7) и 2-го (n=2) типов был подтвержден у всех обследованных мам пробандов. Превалирующими клиническими проявлениями болезни Дента у мам пациентов являлись снижение реабсорбции фосфатов, гипофосфатемия, медуллярный нефрокальциноз и прогрессирование в хроническую болезнь почек 2 стадии. Реже наблюдались низкомолекулярная протеинурия и гиперкальциурия. Полный фенотип болезни Дента выявлен у 2 женщин – двоюродных сестер, носителей болезни Дента 1-го типа. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У мам мальчиков с болезнью Дента установлена фенотипическая вариабельность клинических проявлений Х-сцепленной тубулопатии, что может быть следствием транслокации или инактивации Х-хромосомы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости диагностического обследования матерей мальчиков с болезнью Дента с целью определения фенотипа и своевременной профилактики прогрессирования заболевания в хроническую почечную недостаточность.

1. Dent CE, Friedman M. Hypercalciuric rickets associated with renal tubular damage. Arch Dis Childh 1964;39:240–249

2. Hoopes RR, Raja KM, Koich A et al. Evidence for genetic heterogeneity in Dent's disease. Kidney Int 2004;65:1615–1620

3. Lloyd SE, Gunther W, Pearce SH et al. Characterisation of renal chloride channel, CLCN5, mutations in hypercalciuric nephrolithiasis (kidney stones) disorders. Hum Mol Genet 1997; 6:1233–1239

4. Hoopes RR, Shrimpton AE, Knohl SJ et al. Dent disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet 2005;76:260–267

5. Anglani F, D'Angelo A, Bertizzolo LM et al. Nephrolithiasis, kidney failure and bone disorders in Dent disease patients with and without CLCN5 mutations. Springerplus 2015;4:492

6. Devuyst O, Thakker RV. Dent’s disease. Orphanet J Rare Dis 2010;14;5:28

7. Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I et al. Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol 2017;49(11):2005–2017

8. Berkel Yv, Ludwig M, Wijk JAE, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol 2017;32:1851–1859

9. Claverie-Martín F, Ramos-Trujillo E, García-Nieto V. Dent's disease: clinical features and molecular basis. Pediatr Nephrol 2011;26(5):693–704

10. Ludwig M, Utsch B, Balluch B et al. Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations. Pediatr Nephrol 2006;21:1241–1250

11. Bökenkamp A, Böckenhauer D, Cheong HI et al. Dent-2 disease: a mild variant of Lowe syndrome. J Pediatr 2009; 155(1): 94–99

12. Smith AJ. Characterization of Dent's disease mutations of CLC-5 reveals a correlation between functional and cell biological consequences and protein structure. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296: 390–397

13. Reinhart SC, Norden AG, Lapsley M. et al. Characterization of carrier females and affected males with X-linked recessive nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol 1995;5:1451–1461

14. Scheinman SJ. X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: Clinical syndromes and chloride channel mutations. Kidney Int 1998; 53:3–17

15. Norden AG, Scheinman SJ, Deschodt-Lanckman MM et al. Tubular proteinuria defined by a study of Dent's (CLCN5 mutation) and other tubular diseases. Kidney Int 2000;57(1):240–249

16. Edvardsson VO, Goldfarb DS, Lieske JC et al. Hereditary causes of kidney stones and chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2013;28(10):1923–1942

17. Foley KF, Boccuzzi L. Urine Calcium: Laboratory Measurement and Clinical Utility. Lab Medicine 2010;41:683–686

18. Prie D, Ravery V, Boccon-Gibod L, Friedlander G. Frequency of renal phosphate leak among patients with calcium nephrolithiasis. Kidney Int 2001;60:272–276

19. Payne RB. Renal tubular reabsorption of phosphate (TmP/GFR): indications and interpretation. Ann Clin Biochem 1998; 35:201–206

20. Manghat P. Phosphate homeostasis and disorders. Ann Clin Biochem 2014;51:631–656

21. Ronnefarth G, Misselwitz J, members of the Arbeitsgemeinschaft for Padiatrische Nephrologie. Nephrocalcinosis in children: a retrospective survey. Pediatr Nephrol 2000; 14:1016–1021

22. Levey AS, Stevens LA. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions. Am J Kidney Dis 2010;55(4):622–627

23. Schwartz GJ, Work DF. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. J Am Soc Nephrol 2009; 4(11): 1832–643

24. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:1–266

25. Sekine T, Nozu K, Iyengar R. et al. OCRL1 Mutations in patients with Dent disease phenotype in Japan. Pediatr Nephrol 2007; 22: 975–980

26. Wrong OM, Norden AG, Feest TG. Dent's disease; a familial proximal renal tubular syndrome with low-molecular-weight proteinuria, hypercalciuria, nephrocalcinosis, metabolic bone disease, progressive renal failure and a marked male predominance. Q J Med 1994;87:473–493

27. Lyon MF. Sex chromatin and gene action in the mammalian X chromosome. Am J Hum Genet 1962;14:135–148 28. Lyon MF. Chromosomal and subchromosomal inactivation. Ann Rev Genet 1968;2:31–52