К МЕХАНИЗМУ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ДОКСОРУБИЦИНА НА ПОЧКИ
Аннотация
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Механизмы токсического действия доксорубицина (ДОК) на почки остаются неясными, что послужило основанием для уточнения влияния ДОК на клетки с использованием в качестве клеточной эукариотической модели Saccharomyces cerevisiae. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. В исследовании использовался штамм S. cerevisiae YPH499. Инкубацию клеток с различными концентрациями доксорубицина проводили в течение 24 часов. Степень повреждения ДНК оценивали по активности гена рибонуклеотидредуктазы-3 (RNR3). Определяли концентрацию восстановленного глутатиона (ГSH), окисленного глутатиона (ГSSГ), содержание малонового диальдегида (МДА). РЕЗУЛЬТАТЫ. ДОК вызывал снижение клеточной пролиферации, приводил к росту концентрации ГSH, при этом отмечался достоверный рост концентрации ГSSГ, но выраженный в меньшей степени. В контрольных экспериментах отношение ГSH/ГSSГ было 7,33±0,28, тогда как в экспериментах с 10, 20, 30, 40, 50 мкМ ДОК отношение ГSH/ГSSГ составляло 7,52±1,08 (p>0,05); 5,51±0,46 (p<0,01); 6,38±2,39 (p>0,05); 5,19±0,63 (p<0,01) и 5,05±0,70 (р<0,01), соответственно. ДОК вызывал увеличение экспрессии гена RNR3.Содержание малонового диальдегида существенно не изменялось. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. При инкубации S. cerevisiae в среде, содержащей ДОК и глюкозу, увеличение ГSH, обусловленное экспрессией гена RNR3, компенсирует избыточное образование свободных радикалов и не ведет к свободно-радикальному повреждению биомолекул. В почках животных при введении ДОК не обеспечивается достаточной концентрации ГSH, и в этих условиях свободные радикалы индуцируют оксидативный стресс за счет редокс циклических реакций ДОК.
Ключевые слова
Об авторах
Ю. В. Саенко
Ульяновский государственный университет
Россия
Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедра терапии и профессиональных болезней, кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии медицинского факультета
Россия
Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедра терапии и профессиональных болезней, кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии медицинского факультета
А. М. Шутов
Ульяновский государственный университет
Россия
Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедра терапии и профессиональных болезней, кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии медицинского факультета
Россия
Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедра терапии и профессиональных болезней, кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии медицинского факультета
Р. Х. Мусина
Ульяновский государственный университет
Россия
Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедра терапии и профессиональных болезней, кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии медицинского факультета
Россия
Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедра терапии и профессиональных болезней, кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии медицинского факультета
Список литературы
1. Gewirts DA. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin. Biochem Pharmacol 1999;57:727-741
2. Саенко ЮВ, Шутов АМ, Напалкова СМ, Селиванова ОС. Эритропоэтин снижает проявления оксидативного стресса, индуцированного доксорубицином, в почках крыс. Нефрология 2005;9(2):96-100
3. Lu SC. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies. FASEB J 1999;13:1169-1183
4. Pinkus R, Weiner LM, Daniel V. Role of quinine-mediated generation of hydroxyl radicals in the induction of glutathione S-transferase gene expression. Biochemistry 1995;34: 81-88
5. Doroshow JH, Synold TW, Somlo G et al. Oxidative DNA base modifications in peripheral blood mononuclear cells of patients treated with high-dose infusion doxorubicin. Blood 2001; 97:2839–2845
6. Elledge SJ, Davis RW. Two genes differentially regulated in the cell cycle and by DNA-damaging agents encode alternative regulatory subunits of ribonucleotide reductase. Genes Dev 1990; 4:740–751
7. Miranda-Vizuete A, Rodri’guez-Ariza A, Toribio F, et al. The levels of ribonucleotide reductase, thioredoxin, glutaredoxin 1, and GSH are balanced in Escherichia coli K12. J Biol Chem 1996;271(32):19099–19103
8. Goffeau A, Barrell BG, Bussey B et al. Life with 6000 genes. Science 1996;274: 546–567
9. Buschini A, Poli P, Rossi C. Saccharomyces cerevisiae as an eukaryotic cell model to assess cytotoxicity and genotoxicity of three anticancer anthraquinones. Mutagenesis 2003;18:26-36
10. Berlin V, Brill JA, Trueheart J et al. Genetic screens and selections for cell and nuclear fusion mutants. Methods in Enzymology 1991;194:774-792
11. Gietz RD, Woods RA. Transformation of yeast by lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol method. Methods in Enzymology 2002;350: 87-96
12. Jia X, Xiao W. Compromised DNA repair enhances sensitivity of the yeast RNR3-LacZgenotoxicity testing system. Toxicological Science 2003;75:82-88
13. Guarente L. Yeast promoters and lacZ fusions designed to study expression of cloned genes in yeast. Methods Enzymol 1983;101:181–191
14. Baker MA, Cerniglia GJ, Zaman A. Microtiter plate assay for the measurement of glutathione and glutathione disulfide in large numbers of biological samples. Anal Biochem 1990;190:360-365
15. Jefferies H, Coster J, Khalil A et al. Glutathione ANZ. J Surg 2003;73:517-522
16. Kannan K, Jain SK. Oxidative stress and apoptosis. Pathophysiology 2000;7:153-163
17. Martinez-Salvado C, Eleno N, Morales AI et al. Gentamicin treatment induced simultaneous mesangial proliferation and apoptosis in rats. Kidney Int 2004:65:2161-2171
18. Rincon J, Romero M, Viera N et al. Increased oxidative stress and apoptosis in acute puromycin aminonucleoside nephrosis. Int J Exp Path 2004;85:25-33
19. Liu QY, Tan BK. Relationship between anti-oxidant activities and doxorubicin-induced lipid peroxidation in P388 tumour cells and heart and liver and mice. Clinical and experimental pharmacology and Physiology 2003;30:185-188
20. Liu QY, Tan BK. Dietary fish oil and vitamin E enhance doxorubicin effects in P388 tumor-bearing mice. Lipids 2002;37:549-556
21. Doroshow JH, Locker GY, Myers CE. Enzymatic defenses of the mouse heart against reactive oxygen metabolites: Alterations produced by doxorubicin. J Clin Invest 1980; 65:128-135
22. Powis G. Free radical formation by antitumor quinones. Free Rad Biol Med 1989;6:63-101
23. Toubeau G, Laurent G, Carlier MB et al.Tissue repair in rat kidney cortex after short treatment with aminoglycosides at low doses. Lab invest 1986;54:385-393
24. Arner ESJ, Holmgren A. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase. Eur J Biochem 2000; 267:6102-6109
25. Schafer QF, Buettiner GR. Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/ glutathione couple. Free Rad Biol Med 2001;30: 1191-1212
26. Klatt P, Lamas S. Regulation of protein function by S-glutathiolation in response to oxidative stress. Eur J Biochem 2000;267:4928-4944
Для цитирования:
Саенко Ю.В., Шутов А.М., Мусина Р.Х. К МЕХАНИЗМУ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ДОКСОРУБИЦИНА НА ПОЧКИ. Нефрология. 2006;10(4):72-76. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2006-10-4-72-76
For citation:
Saenko Yu.V., Shutov A.M., Musina R.K. ON THE MECHANISM OF TOXIC EFFECT OF DOXORUBICIN ON THE KIDNEYS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2006;10(4):72-76. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2006-10-4-72-76
Просмотров: 84
Послать статью по эл. почте 