Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭКТОПИЧЕСКИЕ РЕНАЛЬНЫЕ «ОБОНЯТЕЛЬНЫЕ» РЕЦЕПТОРЫ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-32-36

Полный текст:

Аннотация

К настоящему времени в различных структурно-функциональных отделах почки обнаружена экспрессия как самих «обонятельных» рецепторов (OR), так и компонентов обонятельной сигнальной системы: «обонятельной» аденилатциклазы (AC3) и «обонятельного» G-белка (Golf). В почках человека экспрессировано, по крайней мере, 13 генов различных «обонятельных» рецепторов, исключая псевдогены. Было обнаружено, что «обонятельные» рецепторы Olfr 78, Gpr41, Gpr43 , OR51E1, OR11H7 играют роль в регуляции артериального давления в ответ на изменение концентрации короткоцепочечных жирных кислот в крови, большая часть из которых продуцируются кишечной микробиотой. Показана роль AC3 и Golf в секреции ренина, контроле СКФ, а также в предрасположенности к ожирению. Предполагается, что «обонятельный» рецептор Olfr1393 участвует в реабсорбции глюкозы в проксимальном канальце почек, являясь модулятором функции котранспортера натрия-глюкозы в почечном проксимальном канальце – Sglt1, на долю которого приходится реабсорбция 3–10 % глюкозы. Приводятся гипотезы о связи дефектов «обонятельных» сигнальных компонентов с развитием патологических синдромов, таких как заболевания почек и цилиопатии, представленные синдромами Барде–Бидля (Bardet–Biedl), Жубера (Joubert) и Меккеля (Meckel), а также ассоциированного с приемом вальпроата синдрома Фанкони. Изучение «обонятельных» сигнальных компонентов в структуре почки, а также их роли как в физиологических функциях, так и в развитии почечной патологии, создает научный базис, который будет полезен не только нефрологам и фармакологам, но и клиницистам других специальностей с точки зрения разработки новых фармакологических подходов с целью таргетного воздействия на обнаруженные дефекты.

Для цитирования:


Минеев В.Н., Пфейфер A.A. ЭКТОПИЧЕСКИЕ РЕНАЛЬНЫЕ «ОБОНЯТЕЛЬНЫЕ» РЕЦЕПТОРЫ. Нефрология. 2019;23(1):32-36. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-32-36

For citation:


Mineev V.N., Pfeyfer A.A. ECTOPIC RENAL “OLFACTORY” RECEPTORS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):32-36. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-32-36

How does your kidney smell?... [1]

ВВЕДЕНИЕ

«Как Ваши почки ощущают запах?» - та­кой вопрос вынесен в заголовок одной из статей Jennifer L. Pluznick [1], руководителя лаборатории физиологии почек в Школе медицины Универси­тета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), в которой занимаются сен­сорными биологическими системами в нефроло­гии, в частности, сигнальными системами, опо­средующими обоняние.

Наш интерес пульмонологов, астмологов, за­нимающихся коморбидной патологией (сочета­нием бронхиальной астмы и хронической болез­ни почек [2]), к проблеме возможного патогене­тического участия эктопических обонятельных рецепторов в нефрологии связан с теми новыми, необычными фактами об обнаружении иных эк­топических нейросенсорных рецепторов и сиг­нальных систем, прежде всего, вкусовых рецеп­торов к горькому вкусу [3] и сладкому вкусу [4] в респираторной системе.

Данный обзор основан на материалах иссле­дований эктопической обонятельной сигнальной системы, прежде всего, экспериментального ха­рактера, однако понимание новых молекулярно­клеточных, физиологических механизмов регуля­ции почечной функции может открыть новые пер­спективы как для диагностики, так и для новых лечебных подходов.

К настоящему времени в различных структурно-функциональных отделах почки об­наружена экспрессия как самих обонятельных ре­цепторов (OR), так и компонентов обонятельной сигнальной системы: обонятельной аденилатциклазы (AC3) и обонятельного G-белка [5].

Известно, что Ors представляют собой G-белковые рецепторы (GPCR), которые обра­зуют наиболее известное суперсемейство генов в геноме человека. Их экспрессия была впервые описана в обонятельном эпителии [6]. Позднее были открыты экстраназальные локализации обо­нятельных рецепторов в несенсорных тканях, хотя их функции не вполне понятны, но есть и ис­ключения. Так, в частности, было выявлено, что подвижность сперматозоидов человека зависит от экспрессии обонятельных рецепторов (hOR 17-4), что определяет их химическую коммуникацию с яйцеклеткой и создает научный базис для управ­ления фертильностью [7].

В геноме млекопитающих (мышей) кодируется около 1000 обонятельных рецепторов, а у человека - примерно 350 рецепторов, с помощью которых воз­можно различать огромное количество запахов [1, 5, 8]. При этом в почках человека экспрессировано, по-крайней мере, 13 генов различных обонятельных рецепторов, исключая псевдогены (таблица) [1].

В обонятельных сенсорных нейронах связывание одоранта с OR приводит к активации цАМФопосредованного сигнального пути. Обонятельный специфический G-белок Gαolf активируется после конформационного изменения рецептора и, в свою очередь, активирует аденилатциклазу 3 (AC3), которая преобразует АТФ в цАМФ. Образование цАМФ приводит к открытию каналов, регулируемых циклическими нуклеотидами (CNG), и притоку ионов Са2+ в сенсорный нейрон [9]. Оба компонента AC3 и Golf являются обязательными составляющими обонятельной сигнальной системы, о чем свидетельствует тот факт, что мышей, у которых отсутствует AC3 или Golf, лишены способности к восприятию запаха [5, 8].

Рассмотрим известные к настоящему време­ни физиологические функции обонятельной сиг­нальной системы, относящейся к почкам.

При проведении ряда исследований [1, 5, 8] удалось обнаружить, что компоненты сигнальной системы AC3 и Golf экспрессируются в почках мы­шей, что было показано как на уровне мРНК, так и на уровне белков, и обнаруживаются совмест­но в дистальных почечных канальцах, начальной части собирательной трубочки и клетках macula densa, которые модулируют скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

 

Таблица / Table

Идентифицированные обонятельные рецепторы (Ors) в почках человека (модифицировано из [1])

Identified olfactorial receptors (Ors) in human kidneys (modification [1])

OR

Метод об­наружения

Лиганды

OR10A2

RNA-seq

-

OR1L8

RNA-seq

-

OR2A1

RNA-seq

-

OR2A42

RNA-seq

-

OR2A7

RNA-seq

-

OR2AG1

RNA-seq

амил бутират (амиловый эфир масляной кислоты)

OR2T10

RNA-seq

мальтил изобутират, коричный альдегид (cinnamaldehyde), ванилин, терпинилацетат, α-дамаскон

OR51E1

RNA-seq

метиловый эфир валериановой кислоты, валериановая кисло­та, изовалериановая кислота

OR51I1

RNA-seq

-

OR51I2

RNA-seq

-

OR56B1

RNA-seq

-

OR9A4

RNA-seq

-

OR51E2 (ортолог ре­цептора мы­шей Olfr78)

RNA-seq

пропионат, ацетат, β-ионон стероидные гормоны

Примечание. RNA-seq - секвенирование РНК.

 

СКФ значительно снижается у группы мышей, лишенных AC3, что, по мнению авторов [1, 8], указывает на то, что AC3 участвует в регуляции СКФ. Кроме этого, в группе мышей, лишенных АС3, выявляли значительно сниженный уровень ренина в плазме, а также предрасположенность к ожирению по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, авторы исследований [1, 5, 8] де­лают вывод, что ключевые компоненты обоняния, обнаруженные в дистальном отделе нефрона, могут играть сенсорную роль в клетках macula densa для модуляции как секреции ренина, так и СКФ.

Идентификация рецептора Olfr78 (ранее, кста­ти, считавшегося орфанным), как нового рецеп­тора к короткоцепочечным жирным кислотам, и выявление его локализации как в афферентной артериоле, так и в стенках малых резистивных сосудов [10], привело к формированию новой ги­потезы, которая постулирует, что рецептор Olfr78 может играть роль в регуляции артериального давления посредством взаимодействия с коротко­цепочечными жирными кислотами [1, 8-12].

С другой стороны - было выявлено парадок­сальное явление, когда рецептор к короткоцепо­чечным жирным кислотам Olfr78 опосредует по­вышение артериального давления при активации пропионатом (эндогенный метаболит кишечной микробиоты), а другие рецепторы к короткоце­почечным жирным кислотам, а именно, Gpr41 и Gpr43 - антигипертензивный эффект при актива­ции тем же лигандом [1, 12].

Предполагается, что противоположные эф­фекты, которые опосредуют рецептор Olfr78 и рецепторы Gpr41 и Gpr43, обеспечивают тонкую регуляторную настройку артериального давле­ния (рассмотрена детально в [8]), в частности при изменении биомассы микробиоты при при­менении антибиотиков [10]. Так, интересно, что некоторые авторы [10] подчеркивают, что «cross- talk» между кишечной микробиотой и ренально- кардиоваскулярной системой создает уникальный механизм патогенеза и лечебного подхода при ар­териальной гипертензии. Так, рецепторы Olfr78 и Gpr41, Gpr43 осуществляют свое влияние че­рез различные G-белки: рецептор Olfr78 - через Gas с последующим подъемом уровня цАМФ, а рецепторы Gpr41 и Gpr43 - через Gai с последую­щим снижением уровня цАМФ [10]. О.М. Драп- киной и А.Н. Кабуровой в своей статье «Кишеч­ная микробиота - новый спутник на маршруте сердечно-сосудистых заболеваний: неожиданные роли старых соседей» подчеркивают, «...что стра­тегия влияния метаболизма микрофлоры успешно протестирована только в отношении уремических токсинов на мышиных моделях с почечной недо­статочностью» [13].

Еще один интересный аспект исследований взаимосвязи кишечной микробиоты и обонятель­ных рецепторов в почках - исследования плазмен­ного уровня ренина. Показано, что мыши с выклю­ченными (-) Olfr78 рецепторами, получавшие стан­дартную диету, богатую растительными полисаха­ридами, имели значительно более низкие уровни ренина в плазме по сравнению с мышами дикого типа, которые получали аналогичное питание [10].

В 2016 году ученые из Германии впервые об­наружили в почечной ткани человека OR и обо­нятельные сигнальные компоненты [14]. Так, рецепторы OR51E1 и OR11H7, оба из которых активируются изовалериановой кислотой, экс­прессируются в HK-2 клеточной линии прокси­мальных канальцев почек человека [14]. Авторы [14] выявили транзиторное увеличение содержа­ния внутриклеточного Ca2+, когда к клеткам HK-2 добавляли изовалериановую и 4-метилвалериано- вую кислоту. Кроме этого, важно, что была выяв­лена совместная локализация рецептора OR51E1 и канонических обонятельных сигнальных компо­нентов Gaolf и AC3. Авторы [14] выдвигают пред­положение, что OR51E1 человека, по аналогии с Olfr078 мышей, оказывает влияние на регуляцию артериального давления in vivo.

Интересно, что увеличение концентрации вну­триклеточного Ca2+ может непосредственно ак­тивировать киназу Aurora A (AurA) посредством связывания кальмодулина (CaM), что сопряжено, как показано [14], с развитием поликистозного заболевания почек. Отметим, что, как известно, киназа Aurora ассоциирована с микротрубочками во время движения хромосом и их сегрегации, что может приводить к нарушению механизма кон­троля пролиферации почечного эпителия.

В результате проведенных исследований в лаборатории физиологии почек, руководимой Jennifer L. Pluznick [15], выяснилось, что еще один из обонятельных рецепторов, Olfr1393, ло­кализуется в почечном проксимальном канальце. Известно, что реабсорбция глюкозы осуществля­ется двумя ко-транспортерами натрия-глюкозы в почечном проксимальном канальце - Sglt2 [16] и Sglt1 [17]. На долю Sglt2 приходится более 90 % реабсорбированной глюкозы, тогда как с участи­ем Sglt1 реабсорбируется 3-10 %. Было показано, что мыши с выключенными (-) Olfr1393 имеют эугликемическую глюкозурию. Авторы [15] пред­полагают, что умеренная глюкозурия, наблюдае­мая у мышей с одновременно выключенными (-) Sglt1 и (-) Olfr1393, указывает на то, что рецептор Olfr1393 служит модулятором функции Sglt1. Роль рецептора Olfr1393 заключается в том, чтобы ре­гулировать заключительную стадию реабсорбции почечной глюкозы посредством Sglt1 [15].

Учитывая тот факт, что ингибиторы Sglt в на­стоящее время используются в клинической прак­тике у пациентов с сахарным диабетом [18, 19], идентификация нового регулятора Sglt1, а имен­но, почечного обонятельного рецептора Olfr1393, перспективна, по мнению авторов [15], в плане контроля уровня глюкозы в крови.

 

Рисунок. Возможное участие ренальных обонятельных рецепторов в физиологии и патофизиологии почек (детали см. в тексте).

Figure. Possible participation of renal olfactorial receptors in kidneys physiology and pathophysiology (details in text).

 

Представляет интерес с клинической точки зрения исследование возможного участия обоня­тельного рецептора в развитии ряда патологиче­ских синдромов. Так, известно, что у пациентов, получавших вальпроат в качестве противоэпи- лептического препарата, развивался синдром Фанкони [20], при котором повреждаются по­чечные проксимальные канальцы, что приводит к чрезмерной экскреции аминокислот, фосфатов, глюкозы, бикарбоната и мочевой кислоты с мочой. На возможное участие обонятельного рецептора Olfr691 указывает тот факт, что удалось осуществить у мышей амплификацию Olfr691 в кольце­вой ДНК, выделенной из сегмента S1 и S3 проксимального канальца [21].

Также любопытны и интерес­ны данные с точки зрения воз­можного участия обонятельных рецепторов в развитии почечной патологии о том, что некоторые цилиопатии, такие как синдром Барде-Бидля (Bardet-Biedl) и син­дромы Жубера (Joubert) и Мекке- ля (Meckel) [5], связаны с обоня­тельным дефицитом. В частности, при синдроме Барде-Бидля соче­таются патология носа (аносмия), почек (кисты), а также ожирение [5]. При этом авторы [5] предпо­лагают, что в качестве единого ме­ханизма может быть дефект обонятельной аденилатциклазы 3, экспрессируемой в почках.

На рисунке суммированы основные данные о возможной регуляторной роли эктопических ренальных компонентов обонятельной сигнальной системы.

Напрашивается вопрос, есть ли нарушения обоняния в области канонических рецепторов в носу при ХБП? На сегодняшний день ответ за­ключается в том, что гипоосмия или аносмия на­блюдаются лишь при тяжелых стадиях ХБП, это выявлено в целом ряде исследований [22-24].

Весьма интересно исследование [24], в кото­ром приводятся данные об обонятельном дефи­ците (термин, используемый в литературе для описания снижения чувствительности к запахам), который наиболее часто встречается у пациентов с ХБП С5д. Данная работа интересна, пожалуй, еще и тем, что в ней была сделана первая успеш­ная попытка лечения обонятельного дефицита у диализных больных путем введения 20 мкг тео- филлина интраназально 1 раз в день в каждую ноздрю в течение 6 нед. Снижение обонятельно­го дефицита у данной категории больных авторы связывают со свойствами теофиллина как инги­битора фермента фосфодиэстеразы, катализирую­щей гидролиз цАМФ. Думается, что это вполне логичный эффект, учитывая опосредование влия­ния одорантов на обонятельную сигнальную си­стему повышением уровня цАМФ. Нельзя, кста­ти, не сказать о том, что системное применение теофиллина в нефрологии в составе комплексной терапии обсуждается давно и, в частности, у боль­ных при трансплантации почек [25].

Нет пока клинических исследований, где бы со­поставляли чувствительность канонических и эк­топических обонятельных почечных рецепторов. Во всяком случае, изучение обонятельных сиг­нальных компонентов в структуре почки, а также их роли как в физиологических функциях, так и в развитии почечной патологии, создает научный ба­зис, который будет полезен не только нефрологам и фармакологам, но и клиницистам других специаль­ностей с точки зрения разработки новых фармако­логических препаратов с целью таргетного воздей­ствия на обнаруженные дефекты.

Список литературы

1. Shepard BD, Pluznick JL. How does your kidney smell? Emerging roles for olfactory receptors in renal function. Pediatr Nephrol 2016;31(5): 715–723

2. Минеев ВН, Васильева ТС, Деев ДМ. Существует ли риск развития хронической болезни почек у пациентов с бронхиальной астмой? Нефрология 2017;21(4): 40–47 [Mineev VN, Vasiljeva TS, Deev DM. Is there any risk of developing chronic kidney disease in patients with bronchial asthma? Nephrology (Saint-Petersburg) 2017;21(4):40–47]

3. Минеев ВН, Супранович ИЮ, Кузикова АА. Порог чувствительности к горькому вкусу при бронхиальной астме. Клин мед 2017; 95(9): 843–846 [Mineev VN, Supranovich IU, Kuzikova AA. Threshold of sensitivity to bitter taste in bronchial asthma. Clin med 2017; 95(9): 843–846]

4. Минеев ВН, Брюханова ПВ, Кокшарова ДЕ. Экстраоральные вкусовые рецепторы к сладкому вкусу в респираторной системе. Медицинский академический журнал 2018; 18(1): 27–33 [Mineev VN, Bruhanova PV, Koksharova DE. Extraoral receptors to sweet taste in respiratory system. Medical academic journal 2018; 18(1): 27–33]

5. Pluznick JL, Zou D-J, Zhang X et al. Functional expression of the olfactory signaling system in the kidney. PNAS 2009; 106(6): 2059–2064

6. Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell 1991;65: 175–187

7. Spehr M, Gisselmann G, Poplawski A et al. Identification of a testicular odorant receptor mediating human sperm chemotaxis. Science 2003;80: 2054–2058

8. Pluznick JL. Renal and cardiovascular sensory receptors and blood pressure regulation. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305: 439–444

9. Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2014;5(2): 202–207

10. Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110: 4410–4415

11. Pluznick JL. «Extra» sensory Perception: The role of Gpr receptors in the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 2014; 23(5): 507–512

12. Natarajan N, Pluznick JL. Olfaction in the kidney: ‘smelling’ gut microbial metabolites. Exp Physiol 2016;101(4): 478–481

13. Драпкина ОМ, Кабурова АН. Кишечная микробиота – новый спутник на маршруте сердечно-сосудистых заболеваний: неожиданные роли старых соседей. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(1): 66–71 [Drapkina OM, Kaburova AN. Gut microbiota – a new companion on the path of cardiovascular diseases progression: surprising roles of long-time neighbors. Rational pharmacotherapy in cardiology 2016;12(1): 66–71]

14. Kalbe B, Schlimm M, Wojcik S et al. Olfactory signaling components and olfactory receptors are expressed in tubule cells of the human kidney. Arch Biochem Biophys 2016;610: 8–15

15. Shepard BD, Cheval L, Peterlin Z et al. A renal olfactory receptor aids in kidney glucose handling. Sci Rep 2016;6:35215

16. Vallon V, Platt KA, Cunard R et al. SGLT2 mediates glucose reabsorption in the early proximal tubule. J Am Soc Nephrol 2011;22(1):104–112

17. Rieg T, Masuda T, Gerasimova M et al. Increase in SGLT1- mediated transport explains renal glucose reabsorption during genetic and pharmacological SGLT2 inhibition in euglycemia. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306(2): 188–193

18. De Nicola L, Gabbai FB, Liberti ME et al. Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy: targeting the renal tubule in diabetes. Am J Kidney Dis 2014; 64: 16–24

19. Whalen K, Miller S, Onge ES. The role of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Clin Ther 2015;37(6): 1150–1166

20. Endo A, Fujita Y, Fuchigami T et al. Fanconi syndrome caused by valproic acid. Pediatr Neurol 2010;42: 287–290

21. Rajkumar P, Aisenberg WH, Acres OW et al. Identification and characterization of novel renal sensory receptors. PLoS One 2014; 9(10): e111053

22. Corwin J. Olfactory identification in hemodialysis: Acute and chronic effects on discrimination and response bias. Neuropsychologia 1989;27: 513–522

23. Raff AC, Lieu S, Melamed ML et al. Relationship of impaired olfactory function in ESRD to malnutrition and retained uremic molecules. Am J Kidney 2008; 52(1):102–110

24. Nigwekar SU, Weiser JM, Kalim S et al. Characterization and correction of olfactory deficits in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2017;28(11):3395–3403

25. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Ending. Nephrology 2011;15(4): 70–92


Об авторах

В. Н. Минеев
Кафедра госпитальной терапии им. акад. М.В.Черноруцкого Научно-исследовательского института ревматологии и аллергологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Проф. Минеев Валерий Николаевич, д-р мед. наук

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 10. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра госпитальной терапии.

Тел.: 8(921)359-62-95 



A. A. Пфейфер
Кафедра госпитальной терапии им. акад. М.В.Черноруцкого Научно-исследовательского института ревматологии и аллергологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Пфейфер Александр Андреевич

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 10. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, студент VI курса лечебного факультета.

Тел.: 8(967)968-92-00 



Для цитирования:


Минеев В.Н., Пфейфер A.A. ЭКТОПИЧЕСКИЕ РЕНАЛЬНЫЕ «ОБОНЯТЕЛЬНЫЕ» РЕЦЕПТОРЫ. Нефрология. 2019;23(1):32-36. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-32-36

For citation:


Mineev V.N., Pfeyfer A.A. ECTOPIC RENAL “OLFACTORY” RECEPTORS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):32-36. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-32-36

Просмотров: 453


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)