ЭКТОПИЧЕСКИЕ РЕНАЛЬНЫЕ «ОБОНЯТЕЛЬНЫЕ» РЕЦЕПТОРЫ

How does your kidney smell?... [1]

ВВЕДЕНИЕ

«Как Ваши почки ощущают запах?» - та­кой вопрос вынесен в заголовок одной из статей Jennifer L. Pluznick [1], руководителя лаборатории физиологии почек в Школе медицины Универси­тета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), в которой занимаются сен­сорными биологическими системами в нефроло­гии, в частности, сигнальными системами, опо­средующими обоняние.

Наш интерес пульмонологов, астмологов, за­нимающихся коморбидной патологией (сочета­нием бронхиальной астмы и хронической болез­ни почек [2]), к проблеме возможного патогене­тического участия эктопических обонятельных рецепторов в нефрологии связан с теми новыми, необычными фактами об обнаружении иных эк­топических нейросенсорных рецепторов и сиг­нальных систем, прежде всего, вкусовых рецеп­торов к горькому вкусу [3] и сладкому вкусу [4] в респираторной системе.

Данный обзор основан на материалах иссле­дований эктопической обонятельной сигнальной системы, прежде всего, экспериментального ха­рактера, однако понимание новых молекулярно­клеточных, физиологических механизмов регуля­ции почечной функции может открыть новые пер­спективы как для диагностики, так и для новых лечебных подходов.

К настоящему времени в различных структурно-функциональных отделах почки об­наружена экспрессия как самих обонятельных ре­цепторов (OR), так и компонентов обонятельной сигнальной системы: обонятельной аденилатциклазы (AC3) и обонятельного G-белка [5].

Известно, что Ors представляют собой G-белковые рецепторы (GPCR), которые обра­зуют наиболее известное суперсемейство генов в геноме человека. Их экспрессия была впервые описана в обонятельном эпителии [6]. Позднее были открыты экстраназальные локализации обо­нятельных рецепторов в несенсорных тканях, хотя их функции не вполне понятны, но есть и ис­ключения. Так, в частности, было выявлено, что подвижность сперматозоидов человека зависит от экспрессии обонятельных рецепторов (hOR 17-4), что определяет их химическую коммуникацию с яйцеклеткой и создает научный базис для управ­ления фертильностью [7].

В геноме млекопитающих (мышей) кодируется около 1000 обонятельных рецепторов, а у человека - примерно 350 рецепторов, с помощью которых воз­можно различать огромное количество запахов [1, 5, 8]. При этом в почках человека экспрессировано, по-крайней мере, 13 генов различных обонятельных рецепторов, исключая псевдогены (таблица) [1].

В обонятельных сенсорных нейронах связывание одоранта с OR приводит к активации цАМФопосредованного сигнального пути. Обонятельный специфический G-белок Gα_olf активируется после конформационного изменения рецептора и, в свою очередь, активирует аденилатциклазу 3 (AC3), которая преобразует АТФ в цАМФ. Образование цАМФ приводит к открытию каналов, регулируемых циклическими нуклеотидами (CNG), и притоку ионов Са²⁺ в сенсорный нейрон [9]. Оба компонента AC3 и G_olf являются обязательными составляющими обонятельной сигнальной системы, о чем свидетельствует тот факт, что мышей, у которых отсутствует AC3 или G_olf, лишены способности к восприятию запаха [5, 8].

Рассмотрим известные к настоящему време­ни физиологические функции обонятельной сиг­нальной системы, относящейся к почкам.

При проведении ряда исследований [1, 5, 8] удалось обнаружить, что компоненты сигнальной системы AC3 и G_olf экспрессируются в почках мы­шей, что было показано как на уровне мРНК, так и на уровне белков, и обнаруживаются совмест­но в дистальных почечных канальцах, начальной части собирательной трубочки и клетках macula densa, которые модулируют скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

СКФ значительно снижается у группы мышей, лишенных AC3, что, по мнению авторов [1, 8], указывает на то, что AC3 участвует в регуляции СКФ. Кроме этого, в группе мышей, лишенных АС3, выявляли значительно сниженный уровень ренина в плазме, а также предрасположенность к ожирению по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, авторы исследований [1, 5, 8] де­лают вывод, что ключевые компоненты обоняния, обнаруженные в дистальном отделе нефрона, могут играть сенсорную роль в клетках macula densa для модуляции как секреции ренина, так и СКФ.

Идентификация рецептора Olfr78 (ранее, кста­ти, считавшегося орфанным), как нового рецеп­тора к короткоцепочечным жирным кислотам, и выявление его локализации как в афферентной артериоле, так и в стенках малых резистивных сосудов [10], привело к формированию новой ги­потезы, которая постулирует, что рецептор Olfr78 может играть роль в регуляции артериального давления посредством взаимодействия с коротко­цепочечными жирными кислотами [1, 8-12].

С другой стороны - было выявлено парадок­сальное явление, когда рецептор к короткоцепо­чечным жирным кислотам Olfr78 опосредует по­вышение артериального давления при активации пропионатом (эндогенный метаболит кишечной микробиоты), а другие рецепторы к короткоце­почечным жирным кислотам, а именно, Gpr41 и Gpr43 - антигипертензивный эффект при актива­ции тем же лигандом [1, 12].

Предполагается, что противоположные эф­фекты, которые опосредуют рецептор Olfr78 и рецепторы Gpr41 и Gpr43, обеспечивают тонкую регуляторную настройку артериального давле­ния (рассмотрена детально в [8]), в частности при изменении биомассы микробиоты при при­менении антибиотиков [10]. Так, интересно, что некоторые авторы [10] подчеркивают, что «cross- talk» между кишечной микробиотой и ренально- кардиоваскулярной системой создает уникальный механизм патогенеза и лечебного подхода при ар­териальной гипертензии. Так, рецепторы Olfr78 и Gpr41, Gpr43 осуществляют свое влияние че­рез различные G-белки: рецептор Olfr78 - через Gas с последующим подъемом уровня цАМФ, а рецепторы Gpr41 и Gpr43 - через Gai с последую­щим снижением уровня цАМФ [10]. О.М. Драп- киной и А.Н. Кабуровой в своей статье «Кишеч­ная микробиота - новый спутник на маршруте сердечно-сосудистых заболеваний: неожиданные роли старых соседей» подчеркивают, «...что стра­тегия влияния метаболизма микрофлоры успешно протестирована только в отношении уремических токсинов на мышиных моделях с почечной недо­статочностью» [13].

Еще один интересный аспект исследований взаимосвязи кишечной микробиоты и обонятель­ных рецепторов в почках - исследования плазмен­ного уровня ренина. Показано, что мыши с выклю­ченными (-) Olfr78 рецепторами, получавшие стан­дартную диету, богатую растительными полисаха­ридами, имели значительно более низкие уровни ренина в плазме по сравнению с мышами дикого типа, которые получали аналогичное питание [10].

В 2016 году ученые из Германии впервые об­наружили в почечной ткани человека OR и обо­нятельные сигнальные компоненты [14]. Так, рецепторы OR51E1 и OR11H7, оба из которых активируются изовалериановой кислотой, экс­прессируются в HK-2 клеточной линии прокси­мальных канальцев почек человека [14]. Авторы [14] выявили транзиторное увеличение содержа­ния внутриклеточного Ca²⁺, когда к клеткам HK-2 добавляли изовалериановую и 4-метилвалериано- вую кислоту. Кроме этого, важно, что была выяв­лена совместная локализация рецептора OR51E1 и канонических обонятельных сигнальных компо­нентов Ga_olf и AC3. Авторы [14] выдвигают пред­положение, что OR51E1 человека, по аналогии с Olfr078 мышей, оказывает влияние на регуляцию артериального давления in vivo.

Интересно, что увеличение концентрации вну­триклеточного Ca²⁺ может непосредственно ак­тивировать киназу Aurora A (AurA) посредством связывания кальмодулина (CaM), что сопряжено, как показано [14], с развитием поликистозного заболевания почек. Отметим, что, как известно, киназа Aurora ассоциирована с микротрубочками во время движения хромосом и их сегрегации, что может приводить к нарушению механизма кон­троля пролиферации почечного эпителия.

В результате проведенных исследований в лаборатории физиологии почек, руководимой Jennifer L. Pluznick [15], выяснилось, что еще один из обонятельных рецепторов, Olfr1393, ло­кализуется в почечном проксимальном канальце. Известно, что реабсорбция глюкозы осуществля­ется двумя ко-транспортерами натрия-глюкозы в почечном проксимальном канальце - Sglt2 [16] и Sglt1 [17]. На долю Sglt2 приходится более 90 % реабсорбированной глюкозы, тогда как с участи­ем Sglt1 реабсорбируется 3-10 %. Было показано, что мыши с выключенными (-) Olfr1393 имеют эугликемическую глюкозурию. Авторы [15] пред­полагают, что умеренная глюкозурия, наблюдае­мая у мышей с одновременно выключенными (-) Sglt1 и (-) Olfr1393, указывает на то, что рецептор Olfr1393 служит модулятором функции Sglt1. Роль рецептора Olfr1393 заключается в том, чтобы ре­гулировать заключительную стадию реабсорбции почечной глюкозы посредством Sglt1 [15].

Учитывая тот факт, что ингибиторы Sglt в на­стоящее время используются в клинической прак­тике у пациентов с сахарным диабетом [18, 19], идентификация нового регулятора Sglt1, а имен­но, почечного обонятельного рецептора Olfr1393, перспективна, по мнению авторов [15], в плане контроля уровня глюкозы в крови.

Представляет интерес с клинической точки зрения исследование возможного участия обоня­тельного рецептора в развитии ряда патологиче­ских синдромов. Так, известно, что у пациентов, получавших вальпроат в качестве противоэпи- лептического препарата, развивался синдром Фанкони [20], при котором повреждаются по­чечные проксимальные канальцы, что приводит к чрезмерной экскреции аминокислот, фосфатов, глюкозы, бикарбоната и мочевой кислоты с мочой. На возможное участие обонятельного рецептора Olfr691 указывает тот факт, что удалось осуществить у мышей амплификацию Olfr691 в кольце­вой ДНК, выделенной из сегмента S1 и S3 проксимального канальца [21].

Также любопытны и интерес­ны данные с точки зрения воз­можного участия обонятельных рецепторов в развитии почечной патологии о том, что некоторые цилиопатии, такие как синдром Барде-Бидля (Bardet-Biedl) и син­дромы Жубера (Joubert) и Мекке- ля (Meckel) [5], связаны с обоня­тельным дефицитом. В частности, при синдроме Барде-Бидля соче­таются патология носа (аносмия), почек (кисты), а также ожирение [5]. При этом авторы [5] предпо­лагают, что в качестве единого ме­ханизма может быть дефект обонятельной аденилатциклазы 3, экспрессируемой в почках.

На рисунке суммированы основные данные о возможной регуляторной роли эктопических ренальных компонентов обонятельной сигнальной системы.

Напрашивается вопрос, есть ли нарушения обоняния в области канонических рецепторов в носу при ХБП? На сегодняшний день ответ за­ключается в том, что гипоосмия или аносмия на­блюдаются лишь при тяжелых стадиях ХБП, это выявлено в целом ряде исследований [22-24].

Весьма интересно исследование [24], в кото­ром приводятся данные об обонятельном дефи­ците (термин, используемый в литературе для описания снижения чувствительности к запахам), который наиболее часто встречается у пациентов с ХБП С5д. Данная работа интересна, пожалуй, еще и тем, что в ней была сделана первая успеш­ная попытка лечения обонятельного дефицита у диализных больных путем введения 20 мкг тео- филлина интраназально 1 раз в день в каждую ноздрю в течение 6 нед. Снижение обонятельно­го дефицита у данной категории больных авторы связывают со свойствами теофиллина как инги­битора фермента фосфодиэстеразы, катализирую­щей гидролиз цАМФ. Думается, что это вполне логичный эффект, учитывая опосредование влия­ния одорантов на обонятельную сигнальную си­стему повышением уровня цАМФ. Нельзя, кста­ти, не сказать о том, что системное применение теофиллина в нефрологии в составе комплексной терапии обсуждается давно и, в частности, у боль­ных при трансплантации почек [25].

Нет пока клинических исследований, где бы со­поставляли чувствительность канонических и эк­топических обонятельных почечных рецепторов. Во всяком случае, изучение обонятельных сиг­нальных компонентов в структуре почки, а также их роли как в физиологических функциях, так и в развитии почечной патологии, создает научный ба­зис, который будет полезен не только нефрологам и фармакологам, но и клиницистам других специаль­ностей с точки зрения разработки новых фармако­логических препаратов с целью таргетного воздей­ствия на обнаруженные дефекты.