МЕСТО ЭТЕЛКАЛЬЦЕТИДА В ЛЕЧЕНИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ ГЕМОДИАЛИЗОМ: ОБЗОР ТЕКУЩИХ ДАННЫХ

ВВЕДЕНИЕ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) является распространенной проблемой у диализных паци­ентов. Это осложнение хронической болезни по­чек (ХБП) возникает в результате нарушений ме­таболизма кальция (Са), фосфора (Р) и витамина D (VD). ВГПТ вызывает кальцификацию сосудов и мягких тканей, приводит к нарушениям мине­рального обмена. Сочетание указанных наруше­ний минерального и костного обменов и пораже­ния сердечно-сосудистой системы в настоящее время известно под термином «минеральные и костные нарушения при ХБП» (МКН-ХБП).

В клиническом аспекте ВГПТ вызывает сосуди­стую кальцификацию, кальцификацию клапанов сердца, а также изменения костного обмена, при­водящие к почечной остеодистрофии [1]. Кроме того, в крупных международных обсервационных исследованиях обнаружена независимая корреля­ция между увеличением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и смертностью как общей, так и сердечно-сосудистой, особенно при ПТГ> 600 пг/ мл [2, 3]. Высокий уровень FGF23 при ВГПТ не­зависимо связан с развитием гипертрофии левого желудочка [4], сердечно-сосудистыми катастро­фами [5] и преждевременной смертью [6]. МКН- ХБП также являются фактором риска развития очень редкой, но крайне тяжелой кальцификации и тромботической артериопатии - кальцифилаксии [7] и приводят к снижению качества жизни, связанного со здоровьем. Указанные клинические последствия являются показаниями для лечения ВГПТ.

В этой статье мы кратко обобщим данные о патогенезе ВГПТ, сделав акцент на основные молекулярные регуляторы, на которые нацелено действие кальцимиметиков, коснемся аспектов лечения ВГПТ с учетом обновленных практиче­ских рекомендаций KDIGO по МКН-ХБП, про­анализируем данные, полученные по перораль- ному применению кальцимиметика первого по­коления - цинакалцета, в том числе в отношении приверженности к лечению, и, наконец, опишем доклинические и клинические данные нового кальцимиметика второго поколения для внутри­венного введения - этелкальцетида.

Патогенез ВГПТ при ХБП

ВГПТ обычно развивается на 3-й стадии ХБП при снижении скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м². ВГПТ страдают почти все диализные пациенты [8, 9]. ВГПТ характеризует­ся нормальным или слегка сниженным уровнем Са в сыворотке, начальной нормофосфатемией с последующей гиперфосфатемией, низкой концен­трацией 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол), нарастанием уровня FGF23, снижением плазменного Klotho и развитием почечной остеодистрофии [9,10]. Эти изменения вызывают гиперплазию клеток паращитовидных желез (ПЩЖ), обусловливая усиление синтеза и секреции ПТГ [11]. Сниже­ние экскреции Р почками приводит к временно­му увеличению его концентрации в сыворотке и одновременно с этим - к снижению концентрации ионизированного Са. На противодействие этим изменениям направлено повышение уровня ПТГ, который корректирует минеральный обмен - сни­жает реабсорбцию в канальцах Р и увеличивает - Са [12]. Кроме того, FGF23, являясь фосфатонином, независимо от ПТГ снижает реабсорбцию Р канальцами, что ведет к снижению его концентра­ции в сыворотке. Для полной активности и акти­вации его рецепторов FGFR1 и FGFR3 требуется наличие корецептора Klotho [13]. В отличие от FGF23 экспрессия Klotho в канальцах и концен­трация его в плазме уменьшаются по мере сниже­ния функции почек [14]. ПТГ стимулирует секре­цию FGF23 как непосредственно, так и косвенно. Последнее осуществляется путем усиления син­теза кальцитриола в ответ на индуцированную ПТГ активацию 1 α-гидроксилазы в канальцах [15-17]. С другой стороны - FGF23 снижает се­крецию ПТГ, хотя уменьшение экспрессии Klotho и FGFR1 на гиперплазированных клетках паращитовидных желез приводит к ослаблению это­го эффекта [18, 19]. Ключевыми молекулярными регуляторами функции паращитовидных желез, в том числе секреции ПТГ, являются кальций- чувствительный рецептор (CaSR) на поверхности клеток и ядерный рецептор витамина D (VDR). Снижение концентрации ионизированного Са в сыворотке быстро стимулирует секрецию предва­рительно синтезированного ПТГ. В то же время, длительная гипокальциемия увеличивает синтез ПТГ, вызывая гиперплазию клеток ПЩЖ [20]. Активация VDR редуцирует транскрипцию ПТГ, тогда как снижение кальцитриола стимулирует синтез ПТГ [21].

Повышенный уровень Р уменьшает актив­ность 1 α-гидроксилазы в канальцах и снижает синтез кальцитриола [22]. Кроме того, он стиму­лирует продукцию ПТГ независимо от измене­ний концентраций кальция и кальцитриола [23] и непосредственно увеличивает пролиферацию паратиреоидных клеток [24], что обусловлено ре­гуляцией CaSR и VDR по принципу отрицатель­ной обратной связи [25]. Низкие концентрации Са и Р в сыворотке, высокий уровень ПТГ стиму­лируют 1 α-гидроксилазу, увеличивая продукцию кальцитриола, тогда как FGF23 и кальцитриол сами снижают активность фермента [26]. По мере прогрессирования ВГПТ на гиперплазированных клетках ПЩЖ уменьшается экспрессия CaSR, VDR и FGFR1 [18, 19, 27, 28]. Это обстоятельство способствует развитию тяжелого ВГПТ.

Лечение ВГПТ: рекомендации KDIGO - МКН-ХБП 2017

Текущие методы лечения ВГПТ включают в себя: снижение Р, употребляемого с пищей, осо­бенно - ограничение потребления обработанных пищевых продуктов, содержащих фосфатные до­бавки, и предпочтение белкам растительного про­исхождения; применение фосфат-связывающих препаратов; ингибирование синтеза и секреции ПТГ путем добавления кальцитриола или других активаторов VDR (VDRAs), или использования кальцимиметиков; наконец, выполнение парати- реоидэктомии является основным вариантом ле­чения в рефрактерных к медикаментозной тера­пии случаях. Неизменным в недавно обновленных клинических рекомендациях KDIGO МКН-ХБП остается целевой уровень ПТГ для диализных пациентов - от 2 до 9 верхних границ норм, при­нятых в конкретной лаборатории для определения ПТГ. У этих пациентов для достижения целевого диапазона можно использовать кальцимиметики, VDRAs или комбинацию этих препаратов [29]. Ни один подход не является предпочтительным по сравнению с другим (уровень доказательности 2В). До настоящего времени не было проведено проспективных рандомизированных контроли­руемых клинических исследований (РКИ), ука­зывающих на преимущество применения фосфат- связывающих препаратов или VDRAs в лечении пациентов и исходов, за исключением улучшения течения патологии костной ткани при примене­нии альфакальцидола [30]. В отличие от VDRAs, которые, как правило, увеличивают уровень в сы­воротке Са, Р, FGF23, одновременно снижая ПТГ, кальцимиметик первого поколения цинакалцет эффективно снижает ПТГ без увеличения содер­жания Са, Р или FGF23 [31, 32]. Его применение улучшает биохимические параметры ВГПТ. При этом значительно большее количество пациентов достигает рекомендуемых целевых значений ПТГ в сравнении с пациентами, получавшими лечение кальцитриолом или другим VDRA [33, 34]. При­менение цинакалцета эффективно и у пациентов с рецидивирующим или персистирующим тече­нием ВГПТ после выполненной паратиреоидэктомии [35]. Экспериментальные работы показали, что кальцитриол и парикальцитол индуцируют кальцификацию аорты и мягких тканей у уреми­ческих крыс, тогда как монотерапия цинакалцетом не приводила к появлению указанных кальци­фикаций. Кроме того, при применении цинакалцета в сочетании с этими VDRAs регистрировали уменьшение степени выраженности кальцифика­ции [36].

Опыт применения кальцимиметика перво­го поколения - цинакалцета

Цинакалцет является первым кальцимимети- ком, одобренным для лечения ВГПТ у взрослых пациентов, получающих заместительную почеч­ную терапию (ЗПТ) гемодиализом (ГД). Препа­рат доступен в свободной продаже с 2004 года в США, с 2005 - в странах Европы и с 2008 - в Япо­нии. Цинакалцет, являясь аллостерическим моду­лятором, увеличивает чувствительность CaSR к внеклеточному ионизированному Са, приводя та­ким образом к снижению синтеза и секреции ПТГ [37]. Препарат принимается внутрь один раз в день. Начальная доза - 30 мг/сут. Для достижения целевого уровня ПТГ возможно увеличить дозу до максимальной - 180 мг/сут однократно [31].

В исследовании ADVANCE было выявлено за­медление прогрессирования кальцификации ко­ронарных артерий и аортального клапана у диа­лизных пациентов со средней-тяжелой степенью ВГПТ и имеющих сосудистую или клапанную кальцификацию достоверно спустя 52 нед лече­ния цинакалцетом в сочетании с низкими доза­ми VDRA при сравнении с применением только VDRA в разных дозировках при оценке шкалы объема кальцьфикации (calcium volume score), но без достижения статистически значимых разли­чий при оценке по шкале Агатстона (p=0,07) [38]. По результатам последующего анализа данных этого же исследования значительное замедление прогрессирования сердечно-сосудистой кальци­фикации было продемонстрировано и при оценке по шкале Агатстона [39]. В крупном рандомизи­рованном плацебоконтролируемом (РКИ) двой­ном слепом исследовании EVOLVE, включив­шем 3883 пациента, показано, что пациенты, по­лучавшие цинакалцет, демонстрировали лучший контроль течения ВГПТ и имели меньший риск развития тяжелого ВГПТ в сравнении с группой плацебо [40]. Однако при анализе в соответствии с исходно назначенным лечением применение цинакалцета не выявило достоверного преиму­щества при оценке нескорректированных первич­ных комбинированных конечных точек (время до смерти или до появления первого нефатального сердечно-сосудистого события, включая инфаркт миокарда, госпитализацию в связи с развитием нестабильной стенокардии, сердечной недоста­точности и окклюзией периферических артерий) [41]. При коррекции по базовым характеристи­кам и несоблюдению режима лечения формаль­но было продемонтрировано значимое снижение достижения первичной комбинированной конеч­ной точки [41]. Кроме того, дальнейшие зара­нее заданные вторичные анализы исследования EVOLVE выявили достоверное снижение риска необходимости выполнения паратиреоидэктомии [40] или развития кальцифилаксии [42] при ис­пользовании цинакалцета.

Что касается метаболизма костной ткани и ги­стологических данных, цинакалцет привел к сни­жению гистоморфометрических маркеров метабо­лизма костной ткани через 6-12 мес его примене­ния у 77 диализных пациентов с гистологически доказанным высоким костным обменом. Как пра­вило, при его применении улучшались гистологи­ческие данные в целом, причем большинство па­циентов имели среднюю степень ассоциированной с ВГПТ болезни костей или смешанную уремиче­скую остеодистрофию, также значительно увели­чивалась доля пациентов с нормальной гистологи­ей костной ткани (от 0 пациентов в начале исследо­вания до 20 пациентов через 12 мес) [43].

Нельзя дать однозначного ответа на вопрос о том, влияет ли цинакалцет на качество жизни, связанное со здоровьем по оценке пациентов. В комбинированном анализе результатов трех ана­логично разработанных РКИ III фазы, в которых участвовало в общей сложности 1136 пациентов (665 - получали цинакалцет, 471 - контрольная группа), связанное со здоровьем качество жизни незначительно улучшалось по данным опросника Medical Outcomes Study Short Form, включающего 36 пунктов оценки физического состояния, интен­сивности боли и общего состояния здоровья [44]. Систематический обзор, посвященный влиянию цинакалцета на качество жизни пациентов с тер­минальной стадией ХБП и ВГПТ и включивший два обсервационных и одно рандомизированное исследования на основе EVOLVE, не выявил зна­чительного изменения качества жизни по сравне­нию с исходным уровнем [45]. На связанное со здоровьем качество жизни влияют многие фак­торы, и до сих пор трудно оценить истинную и единственную пользу от конкретного вмешатель­ства. Более того, большинство РКИ, в которых этот показатель является вторичной конечной точкой, не имеют достаточной мощности для вы­явления небольших или умеренных различий по этому параметру.

Приверженность к лечению пероральным цинакалцетом

Несмотря на улучшение контроля течения ВГПТ с использование цинакалцета в сочетании с другими опциями или без них, низкая привер­женность к лечению остается сложной задачей и может ухудшить долгосрочный контроль ВГПТ. По данным литературы, низкая приверженность к лечению варьирует от 45,6 до 71 % [46-48]. Y. Gincherman и соавт. исследовали частоту при­верженности к цинакалцету при повторном назна­чении препарата у 79 гемодиализных пациентов и выявили, что индекс использования препарата в течение 1 года >80 % (индикатор постоянного применения препарата) был достигнут только в 29 % случаев [46]. Авторы предположили, что бо­лее низкая приверженность к лечению обусловле­на высокой частотой развития побочных эффектов со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее частыми из них являются тош­нота и рвота. В РКИ, проведенном G.A. Block и соавт., тошнота зарегистрирована у 32 % пациен­тов, получавших цинакалцет, в сравнении с 19 % в группе плацебо (p<0,001) [31]. Эти результаты соответствовали данным, полученным J.S. Lind- berg и соавт. в другом РКИ (30 % против 22 %) [49]. В обоих исследованиях частота появления рвоты была выше в группе цинакалцета в сравне­нии с плацебо (30 % против 16 % и 23 % против 12 % соответственно) [31, 49]. В обсервационных исследованиях в рутинной клинической практике частота побочных эффектов со стороны органов ЖКТ при применении цинакалцета была ниже, чем в РКИ. В наблюдательном исследовании ECHO, включавшем 1865 пациентов, получаю­щих ЗПТ ГД, при применении препарата тошнота регистрировалась у 5 %, рвота - у 3 % [50]. Ча­стота прекращения лечения из-за указанных по­бочных эффектов составила <5 % в исследовании G.A. Block и соавт. [31] и 3 % в исследовании ECHO [50]. Следовательно, отсутствие высокой приверженности к лечению не может быть объяс­нено только его побочными эффектами.

Экономические аспекты также могут способ­ствовать плохой приверженности к лечению. В ретроспективном исследовании Park и соавт. про­анализировали данные более 11 700 пациентов, получающих ЗПТ ГД в США в рамках програм­мы Medicare. Только 35 % из этих больных были привержены к лечению цинакалцетом (индекс ис­пользования препарата >80 %). Кроме того, заре­гистрированы различия в отношении привержен­ности к лечению между медикаментами, являю­щимися специфичными для диализа, и остальны­ми препаратами. К последним - приверженность была более высокой. Эти различия могут быть связаны с различной стоимостью препаратов, ко­торая существенно выше у первых [48].

Еще одним возможным объяснением отсут­ствия высокой приверженности к лечению цина- калцетом может быть высокая пероральная лекар­ственная нагрузка у пациентов, получающих ЗПТ ГД. Chiu и соавт. показали, что среднее ежеднев­ное число таблеток у таких пациентов составля­ет 19, а четверть - получают более 25 таблеток в день. Препараты для коррекции ВГПТ составляли примерно половину из этого количества [51]. По­скольку последствия отсутствия приверженности к лечению ВГПТ не сразу замечаются пациентом, можно предположить, что указанное обстоятель­ство может быть еще одной причиной более низ­кой приверженности к лечению цинакалцетом в сравнении с другими препаратами. Важно отме­тить, что в ретроспективном исследовании с уча­стием 4923 пациентов, получающих ЗПТ ГД, бо­лее высокая приверженность была связана с эко­номией на этапе стационарного лечения средств в размере 4000-8900 долл. США/пациент/год [47]. Таким образом, лучшая приверженность к лече­нию может влиять не только на здоровье пациен­тов, но и иметь экономические последствия.

Учитывая тот факт, что плохое долгосрочное соблюдение назначенного лечения является рас­пространенной проблемой у диализных пациен­тов [52, 53] и связано с более высокой заболева­емостью и смертностью, а также с повышением стоимости лечения [54], стратегии по улучшению соблюдения режима лечения имеют особое значе­ние. Одной из стратегий повышения привержен­ности к лечению может быть внутривенное введе­ние препаратов во время или после ГД. Такой под­ход стал возможен с появлением этелкальцетида. Надежда избежать появления побочных эффектов со стороны органов ЖКТ и улучшить привержен­ность к лечению за счет внутривенного введения была движущей силой в разработке кальцимиме- тика второго поколения - этелкальцетида, кото­рый подробно описан в следующих разделах.

Механизм действия этелкальцетида и до­клинические данные

Этелкальцетид («Парсабив»; «Parsabiv», «Am­gen, Thousand Oaks», CA, USA), ранее известный как AMG416 или велкальцетид (velcalcetide) - но­вый кальцимиметик второго поколения, который был одобрен для лечения ВГПТ у взрослых па­циентов, получающих ЗПТ ГД, в ноябре 2016 г. в странах Европы, в декабре 2016 г. - в Японии и в феврале 2017 г. - в США. Этелкальцетид - это небольшой пептид, содержащий 8 аминокислот, с молекулярной массой 1,048 Да. Белок приводит к длительной аллостерической активации CaSR путем формирования ковалентных дисульфидных связей между D-цистеином этелкальцетида и цистеина 482 экстрацеллюлярного домена CaSR [55].

Подобно цинакалцету этелкальцетид приводит к быстрому и дозозависимому снижению уров­ней ПТГ (максимальная редукция в течение 2 ч у здоровых людей; спустя примерно 30 мин у диа­лизных пациентов), Са, Р и FGF23. Но в отличие от цинакалцета этелкальцетид может активиро­вать CaSR при отсутствии кальция, показывая тем самым свое дополнительное действие в качестве его прямого агониста. Однако примерно в 30 раз больше лиганда необходимо для получения тако­го же ответа, который наблюдается при наличии Са. Профиль фармакокинетики этелкальцетида у пациентов с ХБП отличается от такового у цина- калцета. Этелкальцетид практически полностью удаляется почками при клубочковой фильтрации. Исходя из этого, его период полувыведения из плазмы значительно возрастает при сниженной функции почек, при этом короткий эффективный период полувыведения у пациентов с терминаль­ной ХБП составляет 3-5 дней. У диализных паци­ентов однократная внутривенная доза препарата может снижать уровень ПТГ в течение 72 ч. Такой длинный период полувыведения позволяет на­значать препарат внутривенно три раза в неделю в конце сеанса ГД. При назначении однократной внутривенной дозы 60 % вещества элиминиру­ется во время диализа (четырехчасовой диализ три раза в неделю), 3 % - с мочой, 6 % - с калом, 31 % - с помощью неспецифических механиз­мов. Этелкальцетид устойчив к ферментативной деградации протеазами и не взаимодействует с цитохромом Р450. Вещество подвергается био­трансформации путем дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с образованием обратимых конъюгатов с альбумином и белками. Эти конъю­гаты не удалаяются во время диализа, поскольку имеют молекулярную массу 67 кДа. В присут­ствии L-цистеина обратный дисульфидный об­мен преобразует этелкальцетид, при этом прямая реакция формирования конъюгата быстрее, чем обратная [56]. В табл. 1 представлен обзор ключе­вых отличий между кальцимиметиками первого и второго поколений.

Помимо своих биохимических эффектов на минеральный и костный метаболизм, этелкальцетид также подавляет пролиферацию паратирео- идных клеток и увеличивает экспрессию CaSR, VDR и FGFR1 в клетках ПЩЖ в эксперименте с уремическими моделями грызунов [57]. Несмотря на такой же эффект в отношении снижения ПТГ, лечение этелкальцетидом значимо уменьшает со­держание кальция в аорте и предотвращает каль­цификацию средней оболочки аорты у уремиче­ских крыс с ВГПТ, в то время как парикальцитол не оказывал таких благоприятных эффектов [58]. Эти эффекты могут быть обусловлены прямым действием на сосудистый эндотелий [59] или гладкомышечные клетки [60], экспрессирующие CaSR или влияющая на FGF23-зависимый путь. Более того, данные экспериментальных иссле­дований на животных демонстрируют первое доказательство того, что этелкальцетид может оказывать позитивное действие при ренальной остеодистрофии. У нефрэктомированных крыс с установленным ВГПТ этелкальцетид уменьшал выраженность пористости кортикального слоя кости, ассоциированной с ВГПТ, дефектов мине­рализации и фиброза костного мозга и улучшал прочность кости [61].

Результаты клинических исследований

Эффективность и безопасность применения этелкальцетида в лечении ВГПТ у пациентов, по­лучающих ЗПТ ГД, была показана в нескольких РКИ [62-66]. K.J. Martin и соавт. в перекрестном исследовании II фазы с однократным введением препарата изучали эффективность его примене­ния у 28 пациентов [66]. Участники исследования были разделены на 5 групп и получили либо одну внутривенную (в/в) инъекцию препарата (5, 10, 20, 40, 60 мг), либо плацебо. Применение этелкальцетида хорошо переносилось и приводило к дозозависимому снижению уровня ПТГ. Кроме того, использование препарата в дозе 10 мг и бо­лее приводило к дозозависимому снижению кон­центрации в сыворотке FGF23 и Са, что, в свою очередь, влекло за собой уменьшение выраженно­сти междиализной гиперфосфатемии в сравнении с плацебо.

В 2015 году G. Bell и соавт. сообщили о ре­зультатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого ис­следования II фазы с эскалацией дозы [62]. Ука­занное исследование включало 78 пациентов, по­лучающих ЗПТ ГД, с исходным уровнем ПТГ > 350 пг/мл. Участники были разделены на 3 груп­пы: пациенты 1-й группы получали 5 мг этел- кальцетида или плацебо 3 раза в неделю в конце каждого сеанса ГД на протяжении 2 нед; паци­енты 2-й и 3-й групп - этелкальцетид, 5 и 10 мг соответственно либо плацебо - в течение 4 нед. Первичной конечной точкой для 2-й и 3-й груп­пы являлась доля больных со снижением уровня ПТГ от исходного. У всех пациентов, получав­ших этелкальцетид, через 4 нед достигнуто до­стоверное снижение уровня ПТГ от исходного: на 49,4 % - при применении 10 мг и на 33,0 % - при дозе 5 мг. Снижение уровня ПТГ на 30 % и более от базального зарегистрировано в 76,2 % случаев при применении этелкальцетида, в сравнении с плацебо - 9,5 % (p<0,0001). Введение препарата также приводило к снижению концентрации в сы­воротке FGF23 и Са. Около 40 % участников ис­следования сообщили по крайней мере об одном нежелательном явлении (НЯ), связанном с прово­димым лечением. При этом частота НЯ не зависе­ла от дозы препарата, и ни один пациент не пре­кратил участие в исследовании из-за возникших НЯ.

G.A. Block и соавт. провели параллельно 2 рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследования III фазы, вклю­чивших в 6 странах суммарно 1023 диализных пациента с умеренным или тяжелым ВГПТ (уро­вень ПТГ> 400 пг/мл) [64]. В дополнении к тра­диционной терапии ВГПТ участники получали на протяжении 26 нед в конце каждого сеанса ГД либо этелкальцетид, либо плацебо. Первичной конечной точкой являлось количество пациентов, достигших снижения уровня ПТГ на 30 % и бо­лее от исходного в течение фазы оценки эффек­тивности (с 20-й по 27-ю недели). Начальная доза препарата составляла 5 мг и корректировалась в ходе исследования до максимальной 15 мг в со­ответствии с уровнями ПТГ и Са. Первое иссле­дование включало 508 пациентов, из которых 254 были рандомизированы в группу этелкальцетида (медиана однократной дозы 7,1 мг). Во второе исследование вошли 515 больных, из которых этелкальцетид получали 255 в средней дозе 5 мг. В обоих исследованиях пациенты, получавшие препарат, достоверно чаще достигали первичной конечной точки в сравнении с плацебо: 74,0 % против 8,3 % (р<0,001) и 75,3 % против 9,6 % (р<0,001) соответственно. Кроме того, в группах этелкальцетида большее количество пациентов достигли уровня ПТГ< 300 пг/мл (49,6 % против 5,1 % и 53,3 % против 4,6 %, р<0,001). Концен­трация Са в сыворотке значительно снижалась в группе этелкальцетида, при этом доля пациен­тов, получавших дополнительно препараты Са, Са-содержащие фосфат-связывающие препараты или VDRAs, увеличивалась. Установлено также, что концентрации Ca в диализате у пациентов группы этелкальцетида были выше. Развитие Са-снижающего эффекта регистрировалось на ранних сроках и достигало максимума к 10-12-й неделе. В группе этелкальцетида регистрирова­лось также снижение концентраций в сыворотке Р и FGF23. НЯ чаще развивались в группе этел­кальцетида, основные из них: диарея (10,7 % про­тив 8,6 %), тошнота (10,7 % против 6,2 %), рвота (8,9 % против 5,1 %) и симптоматическое сниже­ние скорректированного уровня сывороточного кальция ниже 8,3 мг/дл (2,07 ммоль/л, примечание Редакции) (7,0 % против 0,2 %).

Недавно M. Fukagawa и соавт. сообщили о результатах еще одного многоцентрового ран­домизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования III фазы в па­раллельных группах [65]. Исследование было проведено в Японии и включило 155 пациентов, получающих ЗПТ ГД, с уровнем ПТГ> 300 пг/мл. Пациенты, рандомизированные в группу иссле­дуемого препарата, получали этелкальцетид три раза в неделю в конце каждого сеанса гемодиа­лиза. Начальная доза препарата составила 5 мг и могла титроваться в соответствии с уровнями ПТГ и Са 1 раз в 4 нед и варьировала от 2,5 до 15 мг на протяжении 12 нед. В конце исследования средняя доза препарата составила 7,8 мг. Первич­ной конечной точкой явилось достижение к 85-му дню лечения уровня ПТГ от 60 до 240 пг/мл, диа­пазон, рекомендованный Японским диализным обществом как целевой. Пациенты, рандомизиро­ванные в группу этелкальцетида, чаще достига­ли указанной первичной конечной точки (59,0 % против 1,3 %). Также в группе этелкальцетида 76,9 % участников достигли снижения уровня ПТГ на 30 % и более от исходного против 5,2 % в группе плацебо. Кроме того, применение этого кальцимиметика приводило к снижению в сыво­ротке содержания Са, Р и FGF23. НЯ, связанные с применением исследуемого препарата, были заре­гистрированы в 19,2 % случае в сравнении с 3,9 % плацебо.

G.A. Block и соавт. сравнивали эффективность и безопасность применения этелкальцетида с цинакалцетом в прямом сравнительном РКИ III фазы, включившем 683 диализных пациентов с умеренным или тяжелым течением ВГПТ (ПТГ> 500 пг/мл) [63]. Пациенты, рандомизированные в группу этелкальцетида (340 человек), в течение 26 нед получали препарат 3 раза в неделю в/в в конце каждого сеанса ГД и перорально плацебо. Пациенты контрольной группы ежедневно полу­чали перорально цинакалцет и трижды в неделю плацебо в/в в конце каждого сеанса ГД. Стартовая доза этелкальцетида составила 5 мг, цинакалцета - 30 мг/сут. Изменение доз препаратов осуществля­ли каждые 4 нед в течение первых 4 мес, ориен­тируясь на целевой уровень ПТГ 100-300 пг/мл, измеренный в центральной лаборатории: шаг ти­трования этелкальцетида 2,5-5 мг (интервал доз - 2,5-15 мг) и 30 мг для цинакалцета (интервал доз - 30-180 мг). Первичной конечной точкой этого рандомизированного двойного слепого исследо­вания с двумя плацебо считали количество паци­ентов, достигших снижения уровня ПТГ на 30 % и более от исходного в течение фазы оценки эф­фективности (с 20-й по 27-ю недели). Основными вторичными конечными точками были превосход­ство в достижении биохимических конечных то­чек (снижение уровня ПТГ более чем на 50 и 30 % от исходного); среднее число дней в неделю, в ко­торые пациентами были зафиксированы тошнота или рвота (оценивали в течение первых 8 нед). Медиана дозы этелкальцетида составила 15,0 мг в неделю, цинакалцета - 51,4 мг в день. Этелкаль- цетид не уступал цинакалцету в снижении уровня ПТГ и показал превосходство в достижении не­скольких конечных точек. Так, доля пациентов, достигших снижения уровня ПТГ более чем 30 % от исходного, в группе этелкальцетида составила 68,2 % в сравнении с 57,7 % в группе цинакалцета (p=0,004). Значительно большее число пациентов в группе этелкальцетида достигло снижения уров­ня ПТГ более чем на 50 % от исходного (52,4 % против 40,2 %, p=0,001). Кроме того, доля паци­ентов с уменьшением концентрации в сыворотке FGF23 более чем на 30 % была выше в группе этелкальцетида (74,4 % против 57,5 %, р<0,0001). При применении этого препарата регистрирова­лось более значительное снижение концентраций Са и Р в сыворотке в сравнении с цинакалцетом. В обеих группах увеличивалось число пациен­тов, получающих дополнительно препараты Са, Са-содержащие фосфат-связывающие препараты или VDRAs, а также число случаев использова­ния более высоких концентраций Ca в диализате. Между группами приема этелкальцетида и цинакалцета не было достоверных различий по часто­те развития побочных эффектов в виде тошноты и/или рвоты. Таким образом, развитие указанных побочных эффектов является не следствием мест­ного воздействия кальцимиметиков, а системным эффектом, опосредованным активацией CaSR вне ПЩЖ. Общая безопасность и переносимость были одинаковыми в обеих группах (табл. 2).

Как и было предсказано в ходе исследований фазы II, применение этелкальцетида часто сопро­вождалось снижением концентрации Са в сыво­ротке (общего Са, скорректированного на альбу­мин), отражая бессимптомную гипокальциемию в исследованиях III фазы. Неудивительно, что сни­жение концентрации Са в сыворотке ниже 8,3 мг/ дл (2,07 ммоль/л) являлось наиболее частым НЯ. Гипокальциемия с клиническими проявлениями регистрировалась у 6,7-7,2 % пациентов, получав­ших этелкальцетид в плацебо-контролируемых исследованиях (0-0,4 % в группах плацебо) и у 5 % пациентов в прямом сравнении с цинакалцетом (2,3 %). Клиническое значение гипокальцие- мии, связанной с применением кальцимиметиков, остается неясным, поскольку гипокальциемия редко проявляется клиническими симптомами [31, 50]. Согласно практическим рекомендациям KDIGO по коррекции МКН-ХБП от 2017 года, бо­лее не следует стремиться к сохранению концен­трации Са в сыворотке в пределах референсных значений у пациентов, получающих ЗПТ ГД. Ско­рее, наоборот, предлагается избегать гиперкальциемии и поддерживать бессимптомную гипокальциемию, связанную с применением кальцимиметиков с целью предотвращения избыточной нагрузки кальцием у таких пациентов [29]. Этот подход подтверждается недавно проведенным ре­троспективным анализом исследования EVOLVE, в котором обнаружено развитие тяжелой гипокальциемии: общий уровень Са в сыворотке <7,5 мг/дл (1,87 ммоль/л) в течение первых 16 нед по­сле начала применения цинакалцета у 18,4 % па­циентов против 4,4 % в группе плацебо [67]. Это событие не зависело от дозы препарата, но было связано с более высокими исходными значениями уровня ПТГ, что отражало повышенную вероят­ность развития гипокальциемии с увеличением степени тяжести течения ВГПТ. У большинства пациентов гипокальциемия разрешалась в тече­ние 14 дней без модификации лечения ВГПТ, а именно: снижения дозы или прекращения приема цинакалцета, начала терапии или увеличением дозы VDRAs, старта применения Ca-содержащих фосфат-связывающих препаратов. Необходимы дальнейшие исследования для определения влия­ния этелкальцетида на состояние сосудов и ко­стей с учетом его гипокальциемического эффекта и связанных с ним изменений в терапии VDRAs или суплементации Ca. Тем не менее, по наше­му мнению, в соответствии с исследованиями III фазы концентрация общего кальция, скоррек­тированного на альбумин, в сыворотке перед на­чалом применения этелкальцетида должна быть >8,3 мг/дл (2,07 ммоль/л).

При смене цинакалцета на этелкальцетид необ­ходима пауза в применении препаратов не менее 7 дней. В табл. 3 кратко представлены основные характеристики опубликованных контролируе­мых исследований ЭК II и III фазы.

На сегодняшний день не проводилось кон­тролируемых исследований, непосредственно сравнивающих с плацебо этелкальцетид или цинакалцет, или паратиреоидэктомию в отношении твердых клинических конечных точек, таких как смерть, сердечно-сосудистые события, переломы и необходимость выполнения паратиреоидэктомии у пациентов с терминальной почечной не­достаточностью. То же самое справедливо и для паратиреоидэктомии, которая никогда не сравни­валась с кальцимиметиками в РКИ. Это делает анализ эффективности затрат более сложным. С ростом расходов на здравоохранение и ограничен­ными ресурсами такой анализ, ориентированный на экономическую и клиническую ценность кон­кретного лечения, становится все более важным.

Недавно была разработана модель для оцен­ки клинико-экономической эффективности этел- кальцетида в сравнении с цинакалцетом в течение жизни, без учета затрат на ГД [68]. В этой моде­ли долгосрочная эффективность этелкальцетида была экстраполирована из эффекта снижения уровня ПТГ в трех исследованиях III фазы (в сравнении с плацебо и цинакалцетом) [63, 64] и клинических данных исследования EVOLVE [41]. По сравнению с цинакалцетом, инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность» [стои­мость за год, скорректированная на качество жиз­ни (QALY)] для этелкальцетида составил € 1,355/ QALY, предполагая такую же еженедельную сто­имость цинакалцета; при недельной стоимости этелкальцетида на 15 % выше - € 24,521 / QALY и при стоимости на 30 % и более - € 47 687 / QALY. В определенной степени стоимость/результатив­ность применения этелкальцетида может варьи­ровать в разных странах в зависимости от затрат на лекарственные препараты, лечение, политики возмещения расходов и порога готовности к опла­те.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Этелкальцетид - новый кальцимиметик второ­го поколения - эффективно снижает уровень ПТГ, Р, Са, FGF23 у пациентов, получающих ЗПТ ГД, и имеет приемлемый профиль безопасности. В/в введение в конце сеанса ГД позволяет уменьшить общее количество принимаемых таблеток паци­ентом, обещает ликвидировать проблему привер­женности к лечению и, таким образом, позволит улучшить коррекцию ВГПТ. Ликвидация пробле­мы приверженности к лечению и лучшая коррек­ция ВГПТ могли бы создать основу для будущего крупного РКИ, которое бы смогло продемонстри­ровать, что улучшенный биохимический контроль минерального обмена при применении этелкальцетида дает преимущества в снижении частоты сердечно-сосудистых событий, выживаемости в целом и лучшего качества жизни для пациентов, получающих ЗПТ ГД.