Preview

Нефрология

Расширенный поиск

МЕСТО ЭТЕЛКАЛЬЦЕТИДА В ЛЕЧЕНИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ ГЕМОДИАЛИЗОМ: ОБЗОР ТЕКУЩИХ ДАННЫХ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-84-95

Полный текст:

Аннотация

Вторичный гиперпаратиреоз – часто встречающееся тяжелое осложнение на поздних стадиях хронической болезни почек. Его клинические последствия включают внеклеточную кальцификацию сосудов и клапанов, изменения костного метаболизма, приводящие к остеодистрофии, повышенный риск развития сердечно-сосудистых катастроф и смертности. Кальцимиметики являются краеугольным камнем терапии, направленной на снижение уровня паратиреоидного гормона. Это подтверждают обновленные рекомендации KDIGO 2017 года, посвященные диагностики и лечению нарушений минерального и костного обмена при хронической болезни почек. Кальцимиметики, в отличие от кальцитриола или других активаторов рецептора витамина D, снижают уровень паратиреоидного гормона без повышения концентраций кальция в сыворотке, фосфора или FGF23. Этелкальцетид является новым кальцимиметиком второго поколения, одобренным для лечения у взрослых пациентов, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом. В то время как кальцимиметик первого поколения цинакалцет назначают для перорального приема один раз в день, этелкальцетид вводится внутривенно трижды в неделю в конце сеанса гемодиализа. Помимо улучшения приверженности к лечению, этелкальцетид оказался более эффективным в снижении уровня паратиреоидного гормона по сравнению с цинакалцетом, имея при этом сопоставимый профиль безопасности. Надежда уменьшить неблагоприятные проявления со стороны органов желудочно-кишечного тракта при внутривенном введении препарата не оправдалась – этелкальцетид достоверно не уменьшал указанные проявления в сравнении с цинакалцетом. Высокая приверженность к лечению, отчетливое снижение уровня паратиреоидного гормона, фосфора и FGF23 могут послужить основой для будущего крупного рандомизированного контролируемого исследования, которое бы продемонстрировало, что улучшение контроля лабораторных показателей вторичного гиперпаратиреоза при применении этелкальцетида у диализных пациентов приводит к улучшению сердечно-сосудистой и общей выживаемости, а также – к улучшению качества жизни.

Для цитирования:


Фридл К., Цитт Э. МЕСТО ЭТЕЛКАЛЬЦЕТИДА В ЛЕЧЕНИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ ГЕМОДИАЛИЗОМ: ОБЗОР ТЕКУЩИХ ДАННЫХ. Нефрология. 2019;23(1):84-95. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-84-95

For citation:


Friedl С., Zitt E. ROLE OF ETELCALCETIDE IN THE MANAGEMENT OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IN HEMODIALYSIS PATIENTS: A REVIEW ON CURRENT DATA AND PLACE IN THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):84-95. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-84-95

ВВЕДЕНИЕ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) является распространенной проблемой у диализных паци­ентов. Это осложнение хронической болезни по­чек (ХБП) возникает в результате нарушений ме­таболизма кальция (Са), фосфора (Р) и витамина D (VD). ВГПТ вызывает кальцификацию сосудов и мягких тканей, приводит к нарушениям мине­рального обмена. Сочетание указанных наруше­ний минерального и костного обменов и пораже­ния сердечно-сосудистой системы в настоящее время известно под термином «минеральные и костные нарушения при ХБП» (МКН-ХБП).

В клиническом аспекте ВГПТ вызывает сосуди­стую кальцификацию, кальцификацию клапанов сердца, а также изменения костного обмена, при­водящие к почечной остеодистрофии [1]. Кроме того, в крупных международных обсервационных исследованиях обнаружена независимая корреля­ция между увеличением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и смертностью как общей, так и сердечно-сосудистой, особенно при ПТГ> 600 пг/ мл [2, 3]. Высокий уровень FGF23 при ВГПТ не­зависимо связан с развитием гипертрофии левого желудочка [4], сердечно-сосудистыми катастро­фами [5] и преждевременной смертью [6]. МКН- ХБП также являются фактором риска развития очень редкой, но крайне тяжелой кальцификации и тромботической артериопатии - кальцифилаксии [7] и приводят к снижению качества жизни, связанного со здоровьем. Указанные клинические последствия являются показаниями для лечения ВГПТ.

В этой статье мы кратко обобщим данные о патогенезе ВГПТ, сделав акцент на основные молекулярные регуляторы, на которые нацелено действие кальцимиметиков, коснемся аспектов лечения ВГПТ с учетом обновленных практиче­ских рекомендаций KDIGO по МКН-ХБП, про­анализируем данные, полученные по перораль- ному применению кальцимиметика первого по­коления - цинакалцета, в том числе в отношении приверженности к лечению, и, наконец, опишем доклинические и клинические данные нового кальцимиметика второго поколения для внутри­венного введения - этелкальцетида.

Патогенез ВГПТ при ХБП

ВГПТ обычно развивается на 3-й стадии ХБП при снижении скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2. ВГПТ страдают почти все диализные пациенты [8, 9]. ВГПТ характеризует­ся нормальным или слегка сниженным уровнем Са в сыворотке, начальной нормофосфатемией с последующей гиперфосфатемией, низкой концен­трацией 1,25(OH)2D3 (кальцитриол), нарастанием уровня FGF23, снижением плазменного Klotho и развитием почечной остеодистрофии [9,10]. Эти изменения вызывают гиперплазию клеток паращитовидных желез (ПЩЖ), обусловливая усиление синтеза и секреции ПТГ [11]. Сниже­ние экскреции Р почками приводит к временно­му увеличению его концентрации в сыворотке и одновременно с этим - к снижению концентрации ионизированного Са. На противодействие этим изменениям направлено повышение уровня ПТГ, который корректирует минеральный обмен - сни­жает реабсорбцию в канальцах Р и увеличивает - Са [12]. Кроме того, FGF23, являясь фосфатонином, независимо от ПТГ снижает реабсорбцию Р канальцами, что ведет к снижению его концентра­ции в сыворотке. Для полной активности и акти­вации его рецепторов FGFR1 и FGFR3 требуется наличие корецептора Klotho [13]. В отличие от FGF23 экспрессия Klotho в канальцах и концен­трация его в плазме уменьшаются по мере сниже­ния функции почек [14]. ПТГ стимулирует секре­цию FGF23 как непосредственно, так и косвенно. Последнее осуществляется путем усиления син­теза кальцитриола в ответ на индуцированную ПТГ активацию 1 α-гидроксилазы в канальцах [15-17]. С другой стороны - FGF23 снижает се­крецию ПТГ, хотя уменьшение экспрессии Klotho и FGFR1 на гиперплазированных клетках паращитовидных желез приводит к ослаблению это­го эффекта [18, 19]. Ключевыми молекулярными регуляторами функции паращитовидных желез, в том числе секреции ПТГ, являются кальций- чувствительный рецептор (CaSR) на поверхности клеток и ядерный рецептор витамина D (VDR). Снижение концентрации ионизированного Са в сыворотке быстро стимулирует секрецию предва­рительно синтезированного ПТГ. В то же время, длительная гипокальциемия увеличивает синтез ПТГ, вызывая гиперплазию клеток ПЩЖ [20]. Активация VDR редуцирует транскрипцию ПТГ, тогда как снижение кальцитриола стимулирует синтез ПТГ [21].

Повышенный уровень Р уменьшает актив­ность 1 α-гидроксилазы в канальцах и снижает синтез кальцитриола [22]. Кроме того, он стиму­лирует продукцию ПТГ независимо от измене­ний концентраций кальция и кальцитриола [23] и непосредственно увеличивает пролиферацию паратиреоидных клеток [24], что обусловлено ре­гуляцией CaSR и VDR по принципу отрицатель­ной обратной связи [25]. Низкие концентрации Са и Р в сыворотке, высокий уровень ПТГ стиму­лируют 1 α-гидроксилазу, увеличивая продукцию кальцитриола, тогда как FGF23 и кальцитриол сами снижают активность фермента [26]. По мере прогрессирования ВГПТ на гиперплазированных клетках ПЩЖ уменьшается экспрессия CaSR, VDR и FGFR1 [18, 19, 27, 28]. Это обстоятельство способствует развитию тяжелого ВГПТ.

Лечение ВГПТ: рекомендации KDIGO - МКН-ХБП 2017

Текущие методы лечения ВГПТ включают в себя: снижение Р, употребляемого с пищей, осо­бенно - ограничение потребления обработанных пищевых продуктов, содержащих фосфатные до­бавки, и предпочтение белкам растительного про­исхождения; применение фосфат-связывающих препаратов; ингибирование синтеза и секреции ПТГ путем добавления кальцитриола или других активаторов VDR (VDRAs), или использования кальцимиметиков; наконец, выполнение парати- реоидэктомии является основным вариантом ле­чения в рефрактерных к медикаментозной тера­пии случаях. Неизменным в недавно обновленных клинических рекомендациях KDIGO МКН-ХБП остается целевой уровень ПТГ для диализных пациентов - от 2 до 9 верхних границ норм, при­нятых в конкретной лаборатории для определения ПТГ. У этих пациентов для достижения целевого диапазона можно использовать кальцимиметики, VDRAs или комбинацию этих препаратов [29]. Ни один подход не является предпочтительным по сравнению с другим (уровень доказательности 2В). До настоящего времени не было проведено проспективных рандомизированных контроли­руемых клинических исследований (РКИ), ука­зывающих на преимущество применения фосфат- связывающих препаратов или VDRAs в лечении пациентов и исходов, за исключением улучшения течения патологии костной ткани при примене­нии альфакальцидола [30]. В отличие от VDRAs, которые, как правило, увеличивают уровень в сы­воротке Са, Р, FGF23, одновременно снижая ПТГ, кальцимиметик первого поколения цинакалцет эффективно снижает ПТГ без увеличения содер­жания Са, Р или FGF23 [31, 32]. Его применение улучшает биохимические параметры ВГПТ. При этом значительно большее количество пациентов достигает рекомендуемых целевых значений ПТГ в сравнении с пациентами, получавшими лечение кальцитриолом или другим VDRA [33, 34]. При­менение цинакалцета эффективно и у пациентов с рецидивирующим или персистирующим тече­нием ВГПТ после выполненной паратиреоидэктомии [35]. Экспериментальные работы показали, что кальцитриол и парикальцитол индуцируют кальцификацию аорты и мягких тканей у уреми­ческих крыс, тогда как монотерапия цинакалцетом не приводила к появлению указанных кальци­фикаций. Кроме того, при применении цинакалцета в сочетании с этими VDRAs регистрировали уменьшение степени выраженности кальцифика­ции [36].

Опыт применения кальцимиметика перво­го поколения - цинакалцета

Цинакалцет является первым кальцимимети- ком, одобренным для лечения ВГПТ у взрослых пациентов, получающих заместительную почеч­ную терапию (ЗПТ) гемодиализом (ГД). Препа­рат доступен в свободной продаже с 2004 года в США, с 2005 - в странах Европы и с 2008 - в Япо­нии. Цинакалцет, являясь аллостерическим моду­лятором, увеличивает чувствительность CaSR к внеклеточному ионизированному Са, приводя та­ким образом к снижению синтеза и секреции ПТГ [37]. Препарат принимается внутрь один раз в день. Начальная доза - 30 мг/сут. Для достижения целевого уровня ПТГ возможно увеличить дозу до максимальной - 180 мг/сут однократно [31].

В исследовании ADVANCE было выявлено за­медление прогрессирования кальцификации ко­ронарных артерий и аортального клапана у диа­лизных пациентов со средней-тяжелой степенью ВГПТ и имеющих сосудистую или клапанную кальцификацию достоверно спустя 52 нед лече­ния цинакалцетом в сочетании с низкими доза­ми VDRA при сравнении с применением только VDRA в разных дозировках при оценке шкалы объема кальцьфикации (calcium volume score), но без достижения статистически значимых разли­чий при оценке по шкале Агатстона (p=0,07) [38]. По результатам последующего анализа данных этого же исследования значительное замедление прогрессирования сердечно-сосудистой кальци­фикации было продемонстрировано и при оценке по шкале Агатстона [39]. В крупном рандомизи­рованном плацебоконтролируемом (РКИ) двой­ном слепом исследовании EVOLVE, включив­шем 3883 пациента, показано, что пациенты, по­лучавшие цинакалцет, демонстрировали лучший контроль течения ВГПТ и имели меньший риск развития тяжелого ВГПТ в сравнении с группой плацебо [40]. Однако при анализе в соответствии с исходно назначенным лечением применение цинакалцета не выявило достоверного преиму­щества при оценке нескорректированных первич­ных комбинированных конечных точек (время до смерти или до появления первого нефатального сердечно-сосудистого события, включая инфаркт миокарда, госпитализацию в связи с развитием нестабильной стенокардии, сердечной недоста­точности и окклюзией периферических артерий) [41]. При коррекции по базовым характеристи­кам и несоблюдению режима лечения формаль­но было продемонтрировано значимое снижение достижения первичной комбинированной конеч­ной точки [41]. Кроме того, дальнейшие зара­нее заданные вторичные анализы исследования EVOLVE выявили достоверное снижение риска необходимости выполнения паратиреоидэктомии [40] или развития кальцифилаксии [42] при ис­пользовании цинакалцета.

Что касается метаболизма костной ткани и ги­стологических данных, цинакалцет привел к сни­жению гистоморфометрических маркеров метабо­лизма костной ткани через 6-12 мес его примене­ния у 77 диализных пациентов с гистологически доказанным высоким костным обменом. Как пра­вило, при его применении улучшались гистологи­ческие данные в целом, причем большинство па­циентов имели среднюю степень ассоциированной с ВГПТ болезни костей или смешанную уремиче­скую остеодистрофию, также значительно увели­чивалась доля пациентов с нормальной гистологи­ей костной ткани (от 0 пациентов в начале исследо­вания до 20 пациентов через 12 мес) [43].

Нельзя дать однозначного ответа на вопрос о том, влияет ли цинакалцет на качество жизни, связанное со здоровьем по оценке пациентов. В комбинированном анализе результатов трех ана­логично разработанных РКИ III фазы, в которых участвовало в общей сложности 1136 пациентов (665 - получали цинакалцет, 471 - контрольная группа), связанное со здоровьем качество жизни незначительно улучшалось по данным опросника Medical Outcomes Study Short Form, включающего 36 пунктов оценки физического состояния, интен­сивности боли и общего состояния здоровья [44]. Систематический обзор, посвященный влиянию цинакалцета на качество жизни пациентов с тер­минальной стадией ХБП и ВГПТ и включивший два обсервационных и одно рандомизированное исследования на основе EVOLVE, не выявил зна­чительного изменения качества жизни по сравне­нию с исходным уровнем [45]. На связанное со здоровьем качество жизни влияют многие фак­торы, и до сих пор трудно оценить истинную и единственную пользу от конкретного вмешатель­ства. Более того, большинство РКИ, в которых этот показатель является вторичной конечной точкой, не имеют достаточной мощности для вы­явления небольших или умеренных различий по этому параметру.

Приверженность к лечению пероральным цинакалцетом

Несмотря на улучшение контроля течения ВГПТ с использование цинакалцета в сочетании с другими опциями или без них, низкая привер­женность к лечению остается сложной задачей и может ухудшить долгосрочный контроль ВГПТ. По данным литературы, низкая приверженность к лечению варьирует от 45,6 до 71 % [46-48]. Y. Gincherman и соавт. исследовали частоту при­верженности к цинакалцету при повторном назна­чении препарата у 79 гемодиализных пациентов и выявили, что индекс использования препарата в течение 1 года >80 % (индикатор постоянного применения препарата) был достигнут только в 29 % случаев [46]. Авторы предположили, что бо­лее низкая приверженность к лечению обусловле­на высокой частотой развития побочных эффектов со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее частыми из них являются тош­нота и рвота. В РКИ, проведенном G.A. Block и соавт., тошнота зарегистрирована у 32 % пациен­тов, получавших цинакалцет, в сравнении с 19 % в группе плацебо (p<0,001) [31]. Эти результаты соответствовали данным, полученным J.S. Lind- berg и соавт. в другом РКИ (30 % против 22 %) [49]. В обоих исследованиях частота появления рвоты была выше в группе цинакалцета в сравне­нии с плацебо (30 % против 16 % и 23 % против 12 % соответственно) [31, 49]. В обсервационных исследованиях в рутинной клинической практике частота побочных эффектов со стороны органов ЖКТ при применении цинакалцета была ниже, чем в РКИ. В наблюдательном исследовании ECHO, включавшем 1865 пациентов, получаю­щих ЗПТ ГД, при применении препарата тошнота регистрировалась у 5 %, рвота - у 3 % [50]. Ча­стота прекращения лечения из-за указанных по­бочных эффектов составила <5 % в исследовании G.A. Block и соавт. [31] и 3 % в исследовании ECHO [50]. Следовательно, отсутствие высокой приверженности к лечению не может быть объяс­нено только его побочными эффектами.

Экономические аспекты также могут способ­ствовать плохой приверженности к лечению. В ретроспективном исследовании Park и соавт. про­анализировали данные более 11 700 пациентов, получающих ЗПТ ГД в США в рамках програм­мы Medicare. Только 35 % из этих больных были привержены к лечению цинакалцетом (индекс ис­пользования препарата >80 %). Кроме того, заре­гистрированы различия в отношении привержен­ности к лечению между медикаментами, являю­щимися специфичными для диализа, и остальны­ми препаратами. К последним - приверженность была более высокой. Эти различия могут быть связаны с различной стоимостью препаратов, ко­торая существенно выше у первых [48].

Еще одним возможным объяснением отсут­ствия высокой приверженности к лечению цина- калцетом может быть высокая пероральная лекар­ственная нагрузка у пациентов, получающих ЗПТ ГД. Chiu и соавт. показали, что среднее ежеднев­ное число таблеток у таких пациентов составля­ет 19, а четверть - получают более 25 таблеток в день. Препараты для коррекции ВГПТ составляли примерно половину из этого количества [51]. По­скольку последствия отсутствия приверженности к лечению ВГПТ не сразу замечаются пациентом, можно предположить, что указанное обстоятель­ство может быть еще одной причиной более низ­кой приверженности к лечению цинакалцетом в сравнении с другими препаратами. Важно отме­тить, что в ретроспективном исследовании с уча­стием 4923 пациентов, получающих ЗПТ ГД, бо­лее высокая приверженность была связана с эко­номией на этапе стационарного лечения средств в размере 4000-8900 долл. США/пациент/год [47]. Таким образом, лучшая приверженность к лече­нию может влиять не только на здоровье пациен­тов, но и иметь экономические последствия.

Учитывая тот факт, что плохое долгосрочное соблюдение назначенного лечения является рас­пространенной проблемой у диализных пациен­тов [52, 53] и связано с более высокой заболева­емостью и смертностью, а также с повышением стоимости лечения [54], стратегии по улучшению соблюдения режима лечения имеют особое значе­ние. Одной из стратегий повышения привержен­ности к лечению может быть внутривенное введе­ние препаратов во время или после ГД. Такой под­ход стал возможен с появлением этелкальцетида. Надежда избежать появления побочных эффектов со стороны органов ЖКТ и улучшить привержен­ность к лечению за счет внутривенного введения была движущей силой в разработке кальцимиме- тика второго поколения - этелкальцетида, кото­рый подробно описан в следующих разделах.

Механизм действия этелкальцетида и до­клинические данные

Этелкальцетид («Парсабив»; «Parsabiv», «Am­gen, Thousand Oaks», CA, USA), ранее известный как AMG416 или велкальцетид (velcalcetide) - но­вый кальцимиметик второго поколения, который был одобрен для лечения ВГПТ у взрослых па­циентов, получающих ЗПТ ГД, в ноябре 2016 г. в странах Европы, в декабре 2016 г. - в Японии и в феврале 2017 г. - в США. Этелкальцетид - это небольшой пептид, содержащий 8 аминокислот, с молекулярной массой 1,048 Да. Белок приводит к длительной аллостерической активации CaSR путем формирования ковалентных дисульфидных связей между D-цистеином этелкальцетида и цистеина 482 экстрацеллюлярного домена CaSR [55].

Подобно цинакалцету этелкальцетид приводит к быстрому и дозозависимому снижению уров­ней ПТГ (максимальная редукция в течение 2 ч у здоровых людей; спустя примерно 30 мин у диа­лизных пациентов), Са, Р и FGF23. Но в отличие от цинакалцета этелкальцетид может активиро­вать CaSR при отсутствии кальция, показывая тем самым свое дополнительное действие в качестве его прямого агониста. Однако примерно в 30 раз больше лиганда необходимо для получения тако­го же ответа, который наблюдается при наличии Са. Профиль фармакокинетики этелкальцетида у пациентов с ХБП отличается от такового у цина- калцета. Этелкальцетид практически полностью удаляется почками при клубочковой фильтрации. Исходя из этого, его период полувыведения из плазмы значительно возрастает при сниженной функции почек, при этом короткий эффективный период полувыведения у пациентов с терминаль­ной ХБП составляет 3-5 дней. У диализных паци­ентов однократная внутривенная доза препарата может снижать уровень ПТГ в течение 72 ч. Такой длинный период полувыведения позволяет на­значать препарат внутривенно три раза в неделю в конце сеанса ГД. При назначении однократной внутривенной дозы 60 % вещества элиминиру­ется во время диализа (четырехчасовой диализ три раза в неделю), 3 % - с мочой, 6 % - с калом, 31 % - с помощью неспецифических механиз­мов. Этелкальцетид устойчив к ферментативной деградации протеазами и не взаимодействует с цитохромом Р450. Вещество подвергается био­трансформации путем дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с образованием обратимых конъюгатов с альбумином и белками. Эти конъю­гаты не удалаяются во время диализа, поскольку имеют молекулярную массу 67 кДа. В присут­ствии L-цистеина обратный дисульфидный об­мен преобразует этелкальцетид, при этом прямая реакция формирования конъюгата быстрее, чем обратная [56]. В табл. 1 представлен обзор ключе­вых отличий между кальцимиметиками первого и второго поколений.

 

Таблица 1 / Table 1

Отличия кальцимиметиков первого и второго поколений

Differences between first- and second-generation calcimimetics

Показатель

Цинакалцет

Этелкальцетид

Класс

Кальцимиметик второго типа первого поколения

Малая органическая молекула

Кальцимиметик второго типа второго

поколения

Октапептид

Молекулярная формула

C22H23F3N

C38H73N21O10S2

Молекулярная масса

394 Да

1048 Да

Механизм взаимодействия с кальций- чувствительным рецептором

Аллостерический модулятор

Аллостерический модулятор и прямой агонист

Место взаимодействия с кальций- чувствительным рецептором

Трансмембранный домен

Экстрацеллюлярный домен

Путь введения

Перорально один раз в день

Внутривенно три раза в неделю в конце сеанса гемодиализа

Помимо своих биохимических эффектов на минеральный и костный метаболизм, этелкальцетид также подавляет пролиферацию паратирео- идных клеток и увеличивает экспрессию CaSR, VDR и FGFR1 в клетках ПЩЖ в эксперименте с уремическими моделями грызунов [57]. Несмотря на такой же эффект в отношении снижения ПТГ, лечение этелкальцетидом значимо уменьшает со­держание кальция в аорте и предотвращает каль­цификацию средней оболочки аорты у уремиче­ских крыс с ВГПТ, в то время как парикальцитол не оказывал таких благоприятных эффектов [58]. Эти эффекты могут быть обусловлены прямым действием на сосудистый эндотелий [59] или гладкомышечные клетки [60], экспрессирующие CaSR или влияющая на FGF23-зависимый путь. Более того, данные экспериментальных иссле­дований на животных демонстрируют первое доказательство того, что этелкальцетид может оказывать позитивное действие при ренальной остеодистрофии. У нефрэктомированных крыс с установленным ВГПТ этелкальцетид уменьшал выраженность пористости кортикального слоя кости, ассоциированной с ВГПТ, дефектов мине­рализации и фиброза костного мозга и улучшал прочность кости [61].

Результаты клинических исследований

Эффективность и безопасность применения этелкальцетида в лечении ВГПТ у пациентов, по­лучающих ЗПТ ГД, была показана в нескольких РКИ [62-66]. K.J. Martin и соавт. в перекрестном исследовании II фазы с однократным введением препарата изучали эффективность его примене­ния у 28 пациентов [66]. Участники исследования были разделены на 5 групп и получили либо одну внутривенную (в/в) инъекцию препарата (5, 10, 20, 40, 60 мг), либо плацебо. Применение этелкальцетида хорошо переносилось и приводило к дозозависимому снижению уровня ПТГ. Кроме того, использование препарата в дозе 10 мг и бо­лее приводило к дозозависимому снижению кон­центрации в сыворотке FGF23 и Са, что, в свою очередь, влекло за собой уменьшение выраженно­сти междиализной гиперфосфатемии в сравнении с плацебо.

В 2015 году G. Bell и соавт. сообщили о ре­зультатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого ис­следования II фазы с эскалацией дозы [62]. Ука­занное исследование включало 78 пациентов, по­лучающих ЗПТ ГД, с исходным уровнем ПТГ > 350 пг/мл. Участники были разделены на 3 груп­пы: пациенты 1-й группы получали 5 мг этел- кальцетида или плацебо 3 раза в неделю в конце каждого сеанса ГД на протяжении 2 нед; паци­енты 2-й и 3-й групп - этелкальцетид, 5 и 10 мг соответственно либо плацебо - в течение 4 нед. Первичной конечной точкой для 2-й и 3-й груп­пы являлась доля больных со снижением уровня ПТГ от исходного. У всех пациентов, получав­ших этелкальцетид, через 4 нед достигнуто до­стоверное снижение уровня ПТГ от исходного: на 49,4 % - при применении 10 мг и на 33,0 % - при дозе 5 мг. Снижение уровня ПТГ на 30 % и более от базального зарегистрировано в 76,2 % случаев при применении этелкальцетида, в сравнении с плацебо - 9,5 % (p<0,0001). Введение препарата также приводило к снижению концентрации в сы­воротке FGF23 и Са. Около 40 % участников ис­следования сообщили по крайней мере об одном нежелательном явлении (НЯ), связанном с прово­димым лечением. При этом частота НЯ не зависе­ла от дозы препарата, и ни один пациент не пре­кратил участие в исследовании из-за возникших НЯ.

G.A. Block и соавт. провели параллельно 2 рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследования III фазы, вклю­чивших в 6 странах суммарно 1023 диализных пациента с умеренным или тяжелым ВГПТ (уро­вень ПТГ> 400 пг/мл) [64]. В дополнении к тра­диционной терапии ВГПТ участники получали на протяжении 26 нед в конце каждого сеанса ГД либо этелкальцетид, либо плацебо. Первичной конечной точкой являлось количество пациентов, достигших снижения уровня ПТГ на 30 % и бо­лее от исходного в течение фазы оценки эффек­тивности (с 20-й по 27-ю недели). Начальная доза препарата составляла 5 мг и корректировалась в ходе исследования до максимальной 15 мг в со­ответствии с уровнями ПТГ и Са. Первое иссле­дование включало 508 пациентов, из которых 254 были рандомизированы в группу этелкальцетида (медиана однократной дозы 7,1 мг). Во второе исследование вошли 515 больных, из которых этелкальцетид получали 255 в средней дозе 5 мг. В обоих исследованиях пациенты, получавшие препарат, достоверно чаще достигали первичной конечной точки в сравнении с плацебо: 74,0 % против 8,3 % (р<0,001) и 75,3 % против 9,6 % (р<0,001) соответственно. Кроме того, в группах этелкальцетида большее количество пациентов достигли уровня ПТГ< 300 пг/мл (49,6 % против 5,1 % и 53,3 % против 4,6 %, р<0,001). Концен­трация Са в сыворотке значительно снижалась в группе этелкальцетида, при этом доля пациен­тов, получавших дополнительно препараты Са, Са-содержащие фосфат-связывающие препараты или VDRAs, увеличивалась. Установлено также, что концентрации Ca в диализате у пациентов группы этелкальцетида были выше. Развитие Са-снижающего эффекта регистрировалось на ранних сроках и достигало максимума к 10-12-й неделе. В группе этелкальцетида регистрирова­лось также снижение концентраций в сыворотке Р и FGF23. НЯ чаще развивались в группе этел­кальцетида, основные из них: диарея (10,7 % про­тив 8,6 %), тошнота (10,7 % против 6,2 %), рвота (8,9 % против 5,1 %) и симптоматическое сниже­ние скорректированного уровня сывороточного кальция ниже 8,3 мг/дл (2,07 ммоль/л, примечание Редакции) (7,0 % против 0,2 %).

Недавно M. Fukagawa и соавт. сообщили о результатах еще одного многоцентрового ран­домизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования III фазы в па­раллельных группах [65]. Исследование было проведено в Японии и включило 155 пациентов, получающих ЗПТ ГД, с уровнем ПТГ> 300 пг/мл. Пациенты, рандомизированные в группу иссле­дуемого препарата, получали этелкальцетид три раза в неделю в конце каждого сеанса гемодиа­лиза. Начальная доза препарата составила 5 мг и могла титроваться в соответствии с уровнями ПТГ и Са 1 раз в 4 нед и варьировала от 2,5 до 15 мг на протяжении 12 нед. В конце исследования средняя доза препарата составила 7,8 мг. Первич­ной конечной точкой явилось достижение к 85-му дню лечения уровня ПТГ от 60 до 240 пг/мл, диа­пазон, рекомендованный Японским диализным обществом как целевой. Пациенты, рандомизиро­ванные в группу этелкальцетида, чаще достига­ли указанной первичной конечной точки (59,0 % против 1,3 %). Также в группе этелкальцетида 76,9 % участников достигли снижения уровня ПТГ на 30 % и более от исходного против 5,2 % в группе плацебо. Кроме того, применение этого кальцимиметика приводило к снижению в сыво­ротке содержания Са, Р и FGF23. НЯ, связанные с применением исследуемого препарата, были заре­гистрированы в 19,2 % случае в сравнении с 3,9 % плацебо.

G.A. Block и соавт. сравнивали эффективность и безопасность применения этелкальцетида с цинакалцетом в прямом сравнительном РКИ III фазы, включившем 683 диализных пациентов с умеренным или тяжелым течением ВГПТ (ПТГ> 500 пг/мл) [63]. Пациенты, рандомизированные в группу этелкальцетида (340 человек), в течение 26 нед получали препарат 3 раза в неделю в/в в конце каждого сеанса ГД и перорально плацебо. Пациенты контрольной группы ежедневно полу­чали перорально цинакалцет и трижды в неделю плацебо в/в в конце каждого сеанса ГД. Стартовая доза этелкальцетида составила 5 мг, цинакалцета - 30 мг/сут. Изменение доз препаратов осуществля­ли каждые 4 нед в течение первых 4 мес, ориен­тируясь на целевой уровень ПТГ 100-300 пг/мл, измеренный в центральной лаборатории: шаг ти­трования этелкальцетида 2,5-5 мг (интервал доз - 2,5-15 мг) и 30 мг для цинакалцета (интервал доз - 30-180 мг). Первичной конечной точкой этого рандомизированного двойного слепого исследо­вания с двумя плацебо считали количество паци­ентов, достигших снижения уровня ПТГ на 30 % и более от исходного в течение фазы оценки эф­фективности (с 20-й по 27-ю недели). Основными вторичными конечными точками были превосход­ство в достижении биохимических конечных то­чек (снижение уровня ПТГ более чем на 50 и 30 % от исходного); среднее число дней в неделю, в ко­торые пациентами были зафиксированы тошнота или рвота (оценивали в течение первых 8 нед). Медиана дозы этелкальцетида составила 15,0 мг в неделю, цинакалцета - 51,4 мг в день. Этелкаль- цетид не уступал цинакалцету в снижении уровня ПТГ и показал превосходство в достижении не­скольких конечных точек. Так, доля пациентов, достигших снижения уровня ПТГ более чем 30 % от исходного, в группе этелкальцетида составила 68,2 % в сравнении с 57,7 % в группе цинакалцета (p=0,004). Значительно большее число пациентов в группе этелкальцетида достигло снижения уров­ня ПТГ более чем на 50 % от исходного (52,4 % против 40,2 %, p=0,001). Кроме того, доля паци­ентов с уменьшением концентрации в сыворотке FGF23 более чем на 30 % была выше в группе этелкальцетида (74,4 % против 57,5 %, р<0,0001). При применении этого препарата регистрирова­лось более значительное снижение концентраций Са и Р в сыворотке в сравнении с цинакалцетом. В обеих группах увеличивалось число пациен­тов, получающих дополнительно препараты Са, Са-содержащие фосфат-связывающие препараты или VDRAs, а также число случаев использова­ния более высоких концентраций Ca в диализате. Между группами приема этелкальцетида и цинакалцета не было достоверных различий по часто­те развития побочных эффектов в виде тошноты и/или рвоты. Таким образом, развитие указанных побочных эффектов является не следствием мест­ного воздействия кальцимиметиков, а системным эффектом, опосредованным активацией CaSR вне ПЩЖ. Общая безопасность и переносимость были одинаковыми в обеих группах (табл. 2).

Как и было предсказано в ходе исследований фазы II, применение этелкальцетида часто сопро­вождалось снижением концентрации Са в сыво­ротке (общего Са, скорректированного на альбу­мин), отражая бессимптомную гипокальциемию в исследованиях III фазы. Неудивительно, что сни­жение концентрации Са в сыворотке ниже 8,3 мг/ дл (2,07 ммоль/л) являлось наиболее частым НЯ. Гипокальциемия с клиническими проявлениями регистрировалась у 6,7-7,2 % пациентов, получав­ших этелкальцетид в плацебо-контролируемых исследованиях (0-0,4 % в группах плацебо) и у 5 % пациентов в прямом сравнении с цинакалцетом (2,3 %). Клиническое значение гипокальцие- мии, связанной с применением кальцимиметиков, остается неясным, поскольку гипокальциемия редко проявляется клиническими симптомами [31, 50]. Согласно практическим рекомендациям KDIGO по коррекции МКН-ХБП от 2017 года, бо­лее не следует стремиться к сохранению концен­трации Са в сыворотке в пределах референсных значений у пациентов, получающих ЗПТ ГД. Ско­рее, наоборот, предлагается избегать гиперкальциемии и поддерживать бессимптомную гипокальциемию, связанную с применением кальцимиметиков с целью предотвращения избыточной нагрузки кальцием у таких пациентов [29]. Этот подход подтверждается недавно проведенным ре­троспективным анализом исследования EVOLVE, в котором обнаружено развитие тяжелой гипокальциемии: общий уровень Са в сыворотке <7,5 мг/дл (1,87 ммоль/л) в течение первых 16 нед по­сле начала применения цинакалцета у 18,4 % па­циентов против 4,4 % в группе плацебо [67]. Это событие не зависело от дозы препарата, но было связано с более высокими исходными значениями уровня ПТГ, что отражало повышенную вероят­ность развития гипокальциемии с увеличением степени тяжести течения ВГПТ. У большинства пациентов гипокальциемия разрешалась в тече­ние 14 дней без модификации лечения ВГПТ, а именно: снижения дозы или прекращения приема цинакалцета, начала терапии или увеличением дозы VDRAs, старта применения Ca-содержащих фосфат-связывающих препаратов. Необходимы дальнейшие исследования для определения влия­ния этелкальцетида на состояние сосудов и ко­стей с учетом его гипокальциемического эффекта и связанных с ним изменений в терапии VDRAs или суплементации Ca. Тем не менее, по наше­му мнению, в соответствии с исследованиями III фазы концентрация общего кальция, скоррек­тированного на альбумин, в сыворотке перед на­чалом применения этелкальцетида должна быть >8,3 мг/дл (2,07 ммоль/л).

 

Таблица 2 / Table 2

Частота развития нежелательных явлений при прямом сравнении цинакалцета и этелкальцетида

Incidence of adverse events in head-to-head comparison between cinacalcet and etelcalcetide

Показатель

Цинакалцет (n=341) / n(%)

Этелкальцетид (n=338) / n(%)

Снижение кальция а

204 / 59,8

233 / 68,9

Гипокальцемия b

8 / 2,3

17 / 5

Мышечные спазмы

20 / 5,9

22 / 6,5

Боль в конечностях

14 / 4,1

17 / 5

Парестезии

6 / 1,8

7 / 2,1

Тошнота

77 / 22,6

62 / 18,3

Рвота

47 / 13,8

45 / 13,3

Диарея

35 / 10,3

21 / 6,2

Сердечная

недостаточность

2 /0,6

10 / 3

Смерть

6 / 1,8

9 / 2,7

Примечание. а Определялось как снижение уровня каль­ция, скорректированного на альбумин, менее 8,3 мг/дл (2,07 ммоль/л), требующее медицинского вмешательства;

b определялась как симптоматическое снижение уровня кальция, скорректированного на альбумин, менее 8,3 мг/дл (2,07 ммоль/л).

 

Таблица 3 / Table 3

Основные контролируемые исследования II и III фазы по этелкальцетиду

Summary of controlled etelcalcetide Phase ii and iii trials

Источник

Дизайн

Страна/регион

Число больных

Продолжи­тельность

Препарат сравне­ния

Схема применения этелкальцетида

Снижение ПТГ: этелкальцетид против препарата сравнения

Martin и со­авт. [66]

Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое мультицентровое

США

28 (всего):

12 (груп­пы 1-3), 16 (группы 4-5)

28 дней

Плаце­бо

Однократное введение препарата. Группы 1-3: перекрестный дизайн с двумя периодами с интервалами между дозами7-14дней: группа 1 - 5мг, груп­па 2 - 10 мг, группа 3 - 20 мг. Группы 4 и 5: рандомизация 1:1; группа 4-40 мг; группа 5 - 60 мг

Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем (~3 дня после при­менения): группаЗ - на 48,5 %; группа 4 - на 49,3 %; группа 5 - на 62,6 %

Bell и соавт. [62]

Двойное слепое рандо­мизированное плацебо­контролируемое, мультицентровое

США

78

2 нед (груп­па 1),

4 нед (груп­пы 2, 3)

Плаце­бо

Группа 1: 5 мгтрижды в неделю. Группа 2:10 мгтри раза в неделю. ГруппаЗ: 5 мг трижды в неделю

Среднее снижение от исходного уров­ня до периода эффективности: группа 2 на49,4% (р<0,05); группа3 на33,0 % (р<0,05)

Block и со­авт. [64]

Два параллельных рандоми­зированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования

США, Канада, страны Европы, Израиль, Россия, Австралия

1023: (ис­следование А - 508, ис­следование В-515)

26 нед

Плаце­бо

Начальная доза 5 мг трижды в неделю; титрование на 2,5 или 5 мг на 5-, 9-, 13-, 17-й неделе; максимальная доза 15 мг трижды в неделю

Доля пациентов, достигших снижения >30 %: исследование А - 74,0 % про­тив 8,3 % (р<0,001); исследование В - 75,3 % против 9,6 % (р<0,001)

Block и со­авт. [63]

Рандомизированное двойное слепое активно контролируемое с двойной маскировкой

США, Канада, страны Европы, Новая Зеландия

683

26 нед

Цинакалцет

Начальная доза этелкальцетида 5 мг трижды в неделю, титрование с шагом 2,5 или 5 мг в 5-, 9-, 13-, 17-ю недели, максимальная доза 15 мг. Стартовая доза цинакалцета 30 мг в день перо­рально, титрование с шагом 30 мг в 5-,9-, 13-, 17-ю недели, максимальная доза 180 мг/сут

Доля пациентов, достигших снижения >30 %: 68,2 % против 57,7 % (меньшая эффективность, р<0,001; большая эф­фективность, р=0,004)

Fukagawa и соавт. [65]

Мультицентровое рандоми­зированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах

Япония

155

12 нед

Плаце­бо

Начальная доза 5 мг трижды в неделю, титрование с 4-недельными интерва­лами, максимальная доза 15мг трижды в неделю

Доля пациентов, достигших целевого диапазона 60-240 пг/мл: 59,0 % против 1,3 % (р<0,001)

При смене цинакалцета на этелкальцетид необ­ходима пауза в применении препаратов не менее 7 дней. В табл. 3 кратко представлены основные характеристики опубликованных контролируе­мых исследований ЭК II и III фазы.

На сегодняшний день не проводилось кон­тролируемых исследований, непосредственно сравнивающих с плацебо этелкальцетид или цинакалцет, или паратиреоидэктомию в отношении твердых клинических конечных точек, таких как смерть, сердечно-сосудистые события, переломы и необходимость выполнения паратиреоидэктомии у пациентов с терминальной почечной не­достаточностью. То же самое справедливо и для паратиреоидэктомии, которая никогда не сравни­валась с кальцимиметиками в РКИ. Это делает анализ эффективности затрат более сложным. С ростом расходов на здравоохранение и ограничен­ными ресурсами такой анализ, ориентированный на экономическую и клиническую ценность кон­кретного лечения, становится все более важным.

Недавно была разработана модель для оцен­ки клинико-экономической эффективности этел- кальцетида в сравнении с цинакалцетом в течение жизни, без учета затрат на ГД [68]. В этой моде­ли долгосрочная эффективность этелкальцетида была экстраполирована из эффекта снижения уровня ПТГ в трех исследованиях III фазы (в сравнении с плацебо и цинакалцетом) [63, 64] и клинических данных исследования EVOLVE [41]. По сравнению с цинакалцетом, инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность» [стои­мость за год, скорректированная на качество жиз­ни (QALY)] для этелкальцетида составил € 1,355/ QALY, предполагая такую же еженедельную сто­имость цинакалцета; при недельной стоимости этелкальцетида на 15 % выше - € 24,521 / QALY и при стоимости на 30 % и более - € 47 687 / QALY. В определенной степени стоимость/результатив­ность применения этелкальцетида может варьи­ровать в разных странах в зависимости от затрат на лекарственные препараты, лечение, политики возмещения расходов и порога готовности к опла­те.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Этелкальцетид - новый кальцимиметик второ­го поколения - эффективно снижает уровень ПТГ, Р, Са, FGF23 у пациентов, получающих ЗПТ ГД, и имеет приемлемый профиль безопасности. В/в введение в конце сеанса ГД позволяет уменьшить общее количество принимаемых таблеток паци­ентом, обещает ликвидировать проблему привер­женности к лечению и, таким образом, позволит улучшить коррекцию ВГПТ. Ликвидация пробле­мы приверженности к лечению и лучшая коррек­ция ВГПТ могли бы создать основу для будущего крупного РКИ, которое бы смогло продемонстри­ровать, что улучшенный биохимический контроль минерального обмена при применении этелкальцетида дает преимущества в снижении частоты сердечно-сосудистых событий, выживаемости в целом и лучшего качества жизни для пациентов, получающих ЗПТ ГД.

Список литературы

1. Moe S, Drüeke T, Cunningham J et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69(11):1945–1953. DOI: 10.1038/sj.ki.5000414

2. Floege J, Kim J, Ireland E et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011;26(6):1948–1955. DOI: 10.1093/ndt/gfq219

3. Tentori F, Wang M, Bieber BA et al. Recent changes in therapeutic approaches and association with outcomes among patients with secondary hyperparathyroidism on chronic hemodialysis: the DOPPS study. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10(1):98–109. DOI: 10.2215/CJN.12941213

4. Faul C, Amaral AP, Oskouei B et al. FGF23 induces left ven tricular hypertrophy. J Clin Invest 2011;121(11):4393–4408. DOI: 10.1172/JCI46122

5. Scialla JJ, Xie H, Rahman M et al. Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD. J Am Soc Nephrol 2014;25(2):349–360. DOI: 10.1681/ASN.2013050465

6. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008;359(6):584–592. DOI: 10.1056/NEJMoa0706130

7. Zitt E, Konig M, Vychytil A et al. Use of sodium thiosulphate in a multi-interventional setting for the treatment of calciphylaxis in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2013;28(5):1232–1240. DOI: 10.1093/ndt/gfs548

8. de Boer IH, Gorodetskaya I, Young B et al. The severity of secondary hyperparathyroidism in chronic renal insufficiency is GFR-dependent, race-dependent, and associated with cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2002;13(11):2762–2769

9. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1):31–38. DOI: 10.1038/sj.ki.5002009

10. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79(12):1370–1378. DOI: 10.1038/ki.2011.47

11. Cunningham J, Locatelli F, Rodriguez M. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(4):913–921. DOI: 10.2215/CJN.06040710

12. Slatopolsky E, Caglar S, Pennell JP et al. On the pathogenesis of hyperparathyroidism in chronic experimental renal insufficiency in the dog. J Clin Invest 1971;50(3):492–499. DOI: 10.1172/JCI106517

13. Kurosu H, Kuro OM. The Klotho gene family as a regulator of endocrine fibroblast growth factors. Mol Cell Endocrinol 2009;299(1):72–78. DOI: 10.1016/j.mce.2008.10.052

14. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. The emerging role of Klotho in clinical nephrology. Nephrol Dial Transplant 2012;27(7):2650– 2657. DOI: 10.1093/ndt/gfs160

15. Fan Y, Bi R, Densmore MJ et al. Parathyroid hormone 1 receptor is essential to induce FGF23 production and maintain systemic mineral ion homeostasis. FASEB J 2016;30(1):428–440. DOI: 10.1096/fj.15-278184

16. Lopez I, Rodriguez-Ortiz ME, Almaden Y et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor 23 in vivo. Kidney Int 2011;80(5):475–482. DOI: 10.1038/ki.2011.107

17. Meir T, Durlacher K, Pan Z et al. Parathyroid hormone activates the orphan nuclear receptor Nurr1 to induce FGF23 transcription. Kidney Int 2014;86(6):1106–1115. DOI: 10.1038/ki.2014.215

18. Canalejo R, Canalejo A, Martinez-Moreno JM et al. FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands. J Am Soc Nephrol 2010;21(7):1125–1135. DOI: 10.1681/ASN.2009040427

19. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J, Naveh-Many T. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int 2010;77(3):211–218. DOI: 10.1038/ki.2009.464

20. Silver J. Molecular mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 5):2–7

21. Friedl C, Zitt E. Vitamin D prohormone in the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:109–122. DOI: 10.2147/IJNRD.S97637

22. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int Suppl 1999;73:S14–S19

23. Almaden Y, Hernandez A, Torregrosa V et al. High phosphate level directly stimulates parathyroid hormone secretion and synthesis by human parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 1998;9(10):1845–1852

24. Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, Silver J. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats: the effects of calcium, phosphate, and vitamin D. J Clin Invest 1995;96(4):1786–1793. DOI: 10.1172/JCI118224

25. Nakajima K, Umino K, Azuma Y et al. Stimulating parathyroid cell proliferation and PTH release with phosphate in organ cultures obtained from patients with primary and secondary hyperparathyroidism for a prolonged period. J Bone Miner Metab 2009;27(2):224–233. DOI: 10.1007/s00774-008-0032-8

26. Bikle D. Vitamin D: production, metabolism, and mechanisms of action. In: de Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al., editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText; 2000

27. Gogusev J, Duchambon P, Hory B et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int 1997;51(1):328–336

28. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y et al. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest 1993;92(3):1436–1443. DOI: 10.1172/JCI116720

29. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P et al. Executive summary of the 2017 KDIGO chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) guideline update: what’s changed and why it matters. Kidney Int 2017;92(1):26–36. DOI: 10.1016/j.kint.2017.04.006

30. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 1995;310(6976):358–363

31. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J MedM2004;350(15):1516–1525. DOI: 10.1056/NEJMoa031633

32. Zitt E, Fouque D, Jacobson SH et al. Serum phosphorus reduction in dialysis patients treated with cinacalcet for secondary hyperparathyroidism results mainly from parathyroid hormone reduction. Clin Kidney J 2013;6(3):287–294. DOI: 10.1093/ckj/sft026

33. Li D, Shao L, Zhou H et al. The efficacy of cinacalcet combined with conventional therapy on bone and mineral metabolism in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism: a meta-analysis. Endocrine 2013;43(1):68–77. DOI: 10.1007/s12020-012-9711-2

34. Zhang Q, Li M, You L et al. Effects and safety of calcimimetics in end stage renal disease patients with secondary hyperparathyroidism: a meta-analysis. PLoS One 2012;7(10):e48070. DOI: 10.1371/journal.pone.0048070

35. Zitt E, Rix M, Torres PU et al. Effectiveness of cinacalcet in patients with recurrent/persistent secondary hyperparathyroidism following parathyroidectomy: results of the ECHO study. Nephrol Dial Transplant 2011;26(6):1956–1961. DOI: 10.1093/ndt/gfq641

36. Lopez I, Mendoza FJ, Aguilera-Tejero E et al. The effect of calcitriol, paricalcitol, and a calcimimetic on extraosseous calcifications in uremic rats. Kidney Int 2008;73(3):300–307. DOI: 10.1038/sj.ki.5002675

37. Nemeth EF, Heaton WH, Miller M et al. Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HCl. J Pharmacol Exp Ther 2004;308(2):627–635. DOI: 10.1124/jpet.103.057273

38. Raggi P, Chertow GM, Torres PU et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011;26(4):1327–1339. DOI: 10.1093/ndt/gfq725

39. Ureña-Torres PA, Floege J, Hawley CM et al. Protocol adherence and the progression of cardiovascular calcification in the ADVANCE study. Nephrol Dial Transplant 2013;28(1):146–152. DOI: 10.1093/ndt/gfs356

40. Parfrey PS, Chertow GM, Block GA et al. The clinical course of treated hyperparathyroidism among patients receiving hemodialysis and the effect of cinacalcet: the EVOLVE trial. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(12):4834–4844. DOI: 10.1210/jc.2013-2975

41. EVOLVE Trial Investigators Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012;367(26):2482–2494

42. Floege J, Kubo Y, Floege A et al. The effect of cinacalcet on calcific uremic arteriolopathy events in patients receiving hemo dialysis: the EVOLVE trial. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10(5):800– 807. DOI: 10.2215/CJN.10221014

43. Behets GJ, Spasovski G, Sterling LR et al. Bone histomorphometry before and after long-term treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2015;87(4):846–856. DOI: 10.1038/ki.2014.349

44. Cunningham J, Danese M, Olson K et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005;68(4):1793–1800

45. van der Plas WY, Dulfer RR, Engelsman AF et al. Effect of parathyroidectomy and cinacalcet on quality of life in patients with end-stage renal disease-related hyperparathyroidism: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2017;32(11):1902–1908. DOI: 10.1093/ndt/gfx044

46. Gincherman Y, Moloney K, McKee C, Coyne DW. Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates in hemodialysis patients. Hemodial Int 2010;14(1):68–72. DOI: 10.1111/j.1542-4758.2009.00397.x

47. Lee A, Song X, Khan I et al. Association of cinacalcet adherence and costs in patients on dialysis. J Med Econ 2011;14(6):798–804. DOI: 10.3111/13696998.2011.627404

48. Park H, Rascati KL, Lawson KA et al. Adherence and persistence to prescribed medication therapy among Medicare part D beneficiaries on dialysis: comparisons of benefit type and benefit phase. J Manag Care Spec Pharm 2014;20(8):862–876

49. Lindberg JS, Culleton B, Wong G et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol 2005;16(3):800–807. DOI: 10.1681/ASN.2004060512

50. Ureña P, Jacobson SH, Zitt E et al. Cinacalcet and achievement of the NKF/K-DOQI recommended target values for bone and mineral metabolism in real-world clinical practice: the ECHO observational study. Nephrol Dial Transplant 2009;24(9):2852–2859. DOI: 10.1093/ndt/gfp144

51. Chiu YW, Teitelbaum I, Misra M et al. Pill burden, adherence, hyperphosphatemia, and quality of life in maintenance dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(6):1089–1096. DOI: 10.2215/CJN.00290109

52. Burnier M, Pruijm M, Wuerzner G, Santschi V. Drug adherence in chronic kidney diseases and dialysis. Nephrol Dial Transplant 2015;30(1):39–44. DOI: 10.1093/ndt/gfu015

53. Ghimire S, Castelino RL, Lioufas NM et al. Nonadherence to medication therapy in haemodialysis patients: a systematic review. PLoS One 2015;10(12):e0144119. DOI: 10.1371/journal.pone.0144119

54. Loghman-Adham M. Medication noncompliance in patients with chronic disease: issues in dialysis and renal transplantation. Am J Manag Care 2003;9(2):155–171

55. Alexander ST, Hunter T, Walter S et al. Critical cysteine residues in both the calcium-sensing receptor and the allosteric activator AMG 416 underlie the mechanism of action. Mol Pharmacol 2015;88(5):853–865. DOI: 10.1124/mol.115.098392

56. Wu B, Melhem M, Subramanian R et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of etelcalcetide, a novel calcimimetic for treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease on hemodialysis. J Clin Pharmacol 2018 Mar 13; Epub. DOI: 10.1002/jcph.1090

57. Walter S, Baruch A, Dong J et al. Pharmacology of AMG 416 (velcalcetide), a novel peptide agonist of the calcium-sensing receptor, for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients. J Pharmacol Exp Ther 2013;346(2):229– 240. DOI: 10.1124/jpet.113.204834

58. Yu L, Tomlinson JE, Alexander ST et al. Etelcalcetide, a novel calcimimetic, prevents vascular calcification in a rat model of renal insufficiency with secondary hyperparathyroidism. Calcif Tissue Int 2017;101(6):641–653. DOI: 10.1007/s00223-017-0319-7

59. Ziegelstein RC, Xiong Y, He C, Hu Q. Expression of a functional extracellular calcium-sensing receptor in human aortic endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2006;342(1):153–163. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.01.135

60. Smajilovic S, Hansen JL, Christoffersen TE et al. Extracellular calcium sensing in rat aortic vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 2006;348(4):1215–1223. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.07.192

61. Li X, Yu L, Asuncion F et al. Etelcalcetide (AMG 416), a peptide agonist of the calcium-sensing receptor, preserved cortical bone structure and bone strength in subtotal nephrectomized rats with established secondary hyperparathyroidism. Bone 2017;105:163–172. DOI: 10.1016/j.bone.2017.08.026

62. Bell G, Huang S, Martin KJ, Block GA. A randomized, double-blind, phase 2 study evaluating the safety and efficacy of AMG 416 for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Curr Med Res Opin 2015;31(5):943–952. DOI: 10.1185/03007995.2015.1031731

63. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S et al. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: a randomized clinical trial. JAMA 2017;317(2):156–164. DOI: 10.1001/jama.2016.19468

64. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA 2017;317(2):146–155. DOI: 10.1001/jama.2016.19456

65. Fukagawa M, Yokoyama K, Shigematsu T et al. A phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of etelcalcetide (ONO-5163/AMG 416), a novel intravenous calcimimetic, for secondary hyperparathyroidism in Japanese haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2017;32(10):1723–1730. DOI: 10.1093/ndt/gfw408

66. Martin KJ, Pickthorn K, Huang S et al. AMG 416 (velcalcetide) is a novel peptide for the treatment of secondary hyperparathyroidism in a single-dose study in hemodialysis patients. Kidney Int 2014;85(1):191–197. DOI: 10.1038/ki.2013.289

67. Floege J, Tsirtsonis K, Iles J et al. Incidence, predictors and therapeutic consequences of hypocalcemia in patients treated with cinacalcet in the EVOLVE trial. Kidney Int 2018 Mar 7; Epub. DOI: 10.1016/j.kint.2017.12.014

68. Stollenwerk B, Iannazzo S, Akehurst R et al. A decisionanalytic model to assess the cost-effectiveness of etelcalcetide vs. cinacalcet. Pharmacoeconomics 2018;36(5):603–612. DOI: 10.1007/s40273-017-0605-2


Об авторах

К. Фридл
Клиника внутренних болезней, отделение клинической нефрологии, Медицинский университет Граца
Австрия


Э. Цитт
Клиника внутренних болезней III, клиника нефрологии и диализа, Фельдкирхская академическая учебная больница, Фельдкирх
Австрия

Цитт Эмануэль. Клиника внутренних болезней III, клиника нефрологии и диализа, Фельдкирхская академическая учебная больница, 47 Carinagasse, Фельдкирх 6800, Австрия.

Тел: +43 5522 303 2700.

Факс: +43 5522 303 7506.



Для цитирования:


Фридл К., Цитт Э. МЕСТО ЭТЕЛКАЛЬЦЕТИДА В ЛЕЧЕНИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ ГЕМОДИАЛИЗОМ: ОБЗОР ТЕКУЩИХ ДАННЫХ. Нефрология. 2019;23(1):84-95. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-84-95

For citation:


Friedl С., Zitt E. ROLE OF ETELCALCETIDE IN THE MANAGEMENT OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IN HEMODIALYSIS PATIENTS: A REVIEW ON CURRENT DATA AND PLACE IN THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):84-95. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-84-95

Просмотров: 361


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)