Роль фактора роста фибробластов-23 в патогенезе нарушений обмена фосфора при нефропатиях у детей

ВВЕДЕНИЕ. Фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) - фосфатурический гормон, синтезируемый остеоцитами и играющий важную роль в патогенезе некоторых гипофосфатемических состояний. ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ было изучение влияния FGF-23 на состояние минерального обмена при отдельных нефропатиях у детей. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 87 детей от 7 мес до 17 лет 10 мес. Уровень интактного FGF-23 был измерен методом иммуноферментного анализа (ELISA) у детей с гипофосфатемическим рахитом (n=15), синдромом Фанкони (n=9), хронической болезнью почек 3-5 стадии (n=35), стероидным остеопорозом (n=10) и у детей, не имеющих нефропатий (n=18). У детей с нефропатиями измерены биохимические показатели фосфорного обмена в крови и моче. РЕЗУЛЬТАТЫ. В группе сравнения уровень FGF-23 составил 22,92 пг/мл (5,91-54,37), 5 детей исключены из анализа в связи с уровнем FGF-23 ниже границы определения (<5 пг/мл). У детей во всех группах получен достоверно повышенный уровень FGF-23 относительно группы сравнения: при гипофосфатемическом рахите 73,11 пг/ мл (40,08-125,71), p<0,01, при синдроме Фанкони - 141,56 пг/мл (34,27-302,64), p<0,01, при хронической болезни почек 613,71 (20,15-6230,77), p<0,01, при остеопорозе - 106,65 (61,64-147,74), p<0,01. У детей с ХБП 3-5 стадии выявлена достоверная корреляция FGF-23 с СКФ (по формуле Шварца), r=-0,678, p<0,01. У детей с синдромом Фанкони на фоне терапии фосфатами и витамином D выявлены высокий уровень FGF-23 и его корреляция с сывороточным фосфором при сохраняющейся гипофосфатемии r=0,843, p<0,05. ВЫВОДЫ. Результаты свидетельствуют о вовлечении FGF-23 в патогенез минеральных нарушений при различных нефропатиях. У детей, как и у взрослых, FGF-23 повышается по мере прогрессирования ХБП, достигая максимума при ХБП 5 стадии.

фактор роста фибробластов 23, гипофосфатемичесий рахит, синдром Фанкони, остеопороз, хроническая болезнь почек, дети

1. Lanzano L., Lei T., Okamura K et al. Differential modulation of the molecular dynamics of the type IIa and IIc sodium phosphate cotransporters by parathyroid hormone. Am J Physiol Cell Physiol 2011;850-861

2. Brenner & Rector’s the kidney / [edited by] Maarten W. Taal [et al.]. - 9th ed. Taal., 239-246

3. Neuman W. Bone material and calcification mechanisms. Fundamental and Clinical Bone Physiology 1980; 83-107

4. Quarles L.D. Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation. J Clin Invest 2008 Dec;118(12):3820-3828 doi: 10.1172/JCI36479. Epub 2008 Dec 1

5. Penido M.G., Alon U.S. Phosphate homeostasis and its role in bone health. Pediatr Nephro. 2012 Nov;27(11):2039-2048

6. Kocelak P., Olszanecka-Glinianowicz M., Chudek J. Fibroblast growth factor 23 - structure., function and role in kidney diseases. Adv Clin Exp Med 2012; 21(3): 391-401

7. Rowe P.S. Regulation of bone-renal mineral and energy metabolism: the PHEX., FGF-23., DMP1., MEPE ASARM pathway. Crit RevEukaryot Gene Expr 2012; 22(1):61-86

8. Amatschek S., Haller M., Oberbauer R. Renal phosphate handling in human - what can we learn from hereditary hypophos-phataemias? Eur J Clin Invest 2010 40(6): 552-560

9. Saito T., Fukumoto S. Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) and Disorders of Phosphate Metabolism. Int J Pediatr Endocrinol 2009;2009:496514

10. Weber TJ et al. Serum FGF-23 levels in normal and disordered phosphorus homeostasis. J Bone Miner Res 2003; 18(7): 1227-1234

11. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 15 (4): 11-20

12. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004 Mar;19(3):429-435. Epub 2003 Dec 29

13. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int 2012; 82: 737-747

14. Gattineni J., Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 (FGF-23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr Nephrol 2010 Apr; 25(4):591-601

15. Tilman B Drüeke., Klotho., FGF-23., and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? Kidney Int 2010; 78: 1057-1060

16. Lee HS., Kim SY, Kwak MJ et al. A novel de novo mutation within PHEX gene in a young girl with hypophosphatemic rickets and review of literature. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2014 Mar; 19(1):36-41

17. Shimada T., Muto T., Urakawa I et al. Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo. Endocrinology 2002;143:3179-3182

18. Levy-Litan V., Hershkovitz E., Avizov L et al. Autosomal-recessive hypophosphatemic rickets is associated with an inactivation mutation in the ENPP1 gene. Am J Hum Genet 2010; 86(2):273-278

19. Feng JQ., Ward LM., Liu S et al. Loss of DMP1 causes rickets and osteomalacia and identifies a role for osteocytes in mineral metabolism. Nat Genet 2006; 38:1310-1315

20. Feng JQ., Clinkenbeardb EL., Yuanc B et al. Osteocyte regulation of phosphate homeostasis and bone mineralization underlies the pathophysiology of the heritable disorders of rickets and osteomalacia. Bone 2013 June; 54(2): 213-221

21. Mackenzie NC., Zhu D., Milne EM et al. Altered bone development and an increase in FGF-23 expression in Enpp1(-/-) mice. PLoS One 2012; 7(2):e32177

22. Wang X., Wang S., Li C et al. Inactivation of a novel FGF-23 regulator., FAM20C., leads to hypophosphatemic rickets in mice. PLoS Genet 2012; 8(5):e1002708

23. Sahay M., Sahay R. Renal rickets-practical approach. Indian J Endocrinol Metab 2013 Oct; 17(Suppl1): S35-S44

24. Carpenter TO., Imel YA., Holm IA et al. A Clinician’s guide to x-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011 July; 26(7): 1381-1388

25. Liang G., Katz LD., Insogna KL et al. Survey of the enthe-sopathy of Xlinked hypophosphatemia and its characterization in Hyp mice. Calcif Tiss Int 2009; 85:235-246

26. Паян К.А., Савенкова Н.Д., Левиашвили Ж.Г., Левиашвили Н.Г. Окуло-церебро-ренальный синдром Лоу у детей. Росс вестн перинатол и педиатрии 1998; (4):39-43

27. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство, ЛитТера, 2011; 220-236

28. Bastepe M, Jüppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phosphate regulation. RevEndocr Metab Disord 2008 Jun; 9(2):171-180

29. White KE, Hum JM, Econs MJ. Hypophosphatemic rickets: revealing novel control points for phosphate homeostasis. Curr Osteoporos Rep 2014 Sep;12(3):252-262

30. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nat Clin Pract Nephrol 2006 Mar;2(3):136-148

31. Verge CF, Lam A, Simpson JM et al. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N Engl J Med 1991; 325:1843-1848

32. Novais E, Stevens PM. Hypophosphatemic rickets: the role of hemiepiphsiodesis. J Pediatr Orthop 2006;26:238-244

33. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005 Jul; 16(7):2205-2215

34. Pereira RC, Juppner H, Azucena-Serrano CE et al. Patterns of FGF-23, DMP1, and MEPE expression in patients with chronic kidney disease, Bone 2009; Dec; 45(6): 1161-1168

35. Brossard JH, Lepage R, Cardinal H et al. Influence of glomerular filtration rate on non-(1-84) parathyroid hormone detected by intact PTH assays. Clin Chem 2000; 46: 697-703

36. Siomou E, Stefanidis CJ. FGF-23 in children with CKD: a new player in the development of CKD-mineral and bone disorder. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 4259-4262

37. Sinha MD, Turner C, Dalton RN et al. Investigating FGF-23 concentrations and its relationship with declining renal function in paediatric patients with pre-dialysis CKD Stages 3-5. Nephrol Dial Transplant 2012 Dec; 27(12):4361-4368

38. van Husen M, Fischer AK, Lehnhardt A et al. Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78: 200-206

39. Endo I, Fukumoto S, Ozono K et al. Clinical usefulness of measurement of fibroblast growth factor 23 (FGF-23) in hypophosphatemic patients: proposal of diagnostic criteria using FGF-23 measurement. Bone 2008 Jun;42(6):1235-1239