Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЯДЕРНЫЙ ФАКТОР ГЕПАТОЦИТОВ 1β (HNF1β)–АССОЦИИРОВАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108

Полный текст:

Аннотация

Ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF1β) – ассоциированное заболевание, представляет собой редкое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное мутациями в гене HNF1β, кодирующим протеин-ядерный фактор гепатоцитов 1β. HNF1β является основным транскрипционным фактором, оказывающим влияние на развитие почек, половых путей, поджелудочной железы, печени, паращитовидных желез в период онтогенеза. Почечные проявления заболевания или HNF1β – ассоциированная нефропатия может быть представлена: врожденными аномалиями развития почек и мочевыводящих путей; поликистозом почек; тубулярными нарушениями. Внепочечными проявлениями HNF1β – ассоциированного заболевания могут быть: сахарный диабет взрослого типа у молодых тип 5 (MODY5); гипоплазия поджелудочной железы с или без экзокринной недостаточности; холестаз в неонатальном периоде; асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов; различные пороки развития половой системы, а также неврологическая симптоматика. Мультисистемность поражения при HNF1β-ассоциированном заболевании крайне затрудняет клиническую верификацию диагноза. В настоящей статье мы приводим клиническое наблюдение за пациентом, у которого первыми клиническими проявлениями HNF1β-ассоциированного заболевания были УЗ-изменения почек (гиперэхогенные почки?), выявленные еще в период внутриутробного развития, а в первые дни жизни, по данным УЗИ, диагностирован поликистоз почек. Уже на первом году жизни у ребенка имело место снижение функции почек, развился синдром Фанкони в виде глюкозурии, низкомолекулярной протеинурии, гипофосфатемии, аминоацидурии, гиперурикозурии, а также повышение экскреции с мочой магния. К трем годам, по данным УЗИ, кроме поликистоза почек с увеличением размеров кист в динамике, был диагностирован двусторонний медуллярный нефрокальциноз 1 степени; а также наблюдались непостоянное асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов, гиперпаратиреоз, остеопороз. Учитывая широкий спектр клинической симптоматики, верифицировать диагноз удалось только благодаря результатам молекулярно-генетического исследования, выявившего не описанную ранее гетерозиготную мутацию в 4 экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A). Выявленная мутация была валидирована секвенированием по Сенгеру. У родителей ребенка секвенирование по Сенгеру не выявило мутации chr17:36091813C>T, что позволило предположить появление мутации у ребенка de novo.

Для цитирования:


Папиж С.В., Пирузиева О.Р. ЯДЕРНЫЙ ФАКТОР ГЕПАТОЦИТОВ 1β (HNF1β)–АССОЦИИРОВАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ). Нефрология. 2019;23(2):100-108. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108

For citation:


Papizh S.V., Piruzieva O.R. THE NUCLEAR FACTOR OF HEPATOCYTES 1β (HNF1β)–ASSOCIATED DISEASE. CLINIC, DIAGNOSTIC, TREATMENT (LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATION). Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(2):100-108. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108

Ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF1P) - ас­социированное заболевание, характеризующее­ся мультисистемным поражением с аутосомно- доминантным типом наследования. Ген HNF1β впервые был картирован Y. Horikawa и соавт. у больного с сахарным диабетом взрослого типа, у молодых людей или MODY тип 5 [1]. MODY включает в себя группу различных генетически детерминированных расстройств, характери­зующихся ранним дебютом сахарного диабета (в среднем до 25 лет) и дисфункцией β-клеток под­желудочной железы. В 1998 г. H. Hishigori и соавт. впервые была описана мутация в гене HNF1β у членов одной семьи с поликистозом почек, протеинурией и снижением экскреторной функции почек, которые предшествовали развитию сахар­ного диабета в данной семье [2]. Учитывая соче­танное поражение поджелудочной железы и почек у больных с мутациями в гене HNF1β, в 2001 году было предложено именовать данное заболева­ние как синдром поликистоза почек и сахарного диабета (OMIM 137920) [3]. Однако в последнее время, учитывая мультисистемность поражения и вариабельность клинической симптоматики даже внутри одной семьи, предложено рассматривать симптомокомплекс, ассоциированный с мутация­ми в гене HNF1β, как HNF1β – ассоциированное заболевание [4–6].

HNF 1β является транскрипционным факто­ром, который играет решающую роль в процес­се онтогенеза в виде непосредственного участия в дифференцировке висцеральной энтодермы из первичной энтодермы [7]. Ранняя экспрессия HNF 1β наблюдается в почках, печени, желчных протоках, тимусе, поджелудочной железе, поло­вых путях, легких и кишечнике [8].

Мутации в гене HNF1β наиболее часто приво­дят к разнообразным поражениям почек, мочевы­водящих путей, и связано это с аномальным раз­витием нефрона. В процессе онтогенеза HNF 1β экспрессирован в мезонефральных протоках, дающих начало собирательным трубочкам, по­чечной лоханке, мочеточникам, а также метанеф- рической мезенхиме, ответственной за форми­рование большей части нефрона. В эксперимен­тальных исследованиях инактивация HNF^ у мышей приводила к дефектному формированию S-образных зачатков (определяющих дифферен- цировку почечных клубочков и канальцев), в ре­зультате чего наблюдались увеличение капсулы Боумена и дисгенезия почечных канальцев [9]. Кроме непосредственного участия в онтогенезе, ген HNF1β ингибирует экспрессию ряда генов, ответственных за развитие поликистоза почек (рис. 1). Экспериментальные исследования у мы­шей, нокаутированных по HNF1β, продемонстри­ровали ингибирование экспрессии гена PKHD1 с индукцией образования почечных кист [10].

Именно благодаря участию HNF 1β в процес­се онтогенеза и регулировании экспрессии генов, ответственных за кистозную трансформацию по­чек, наблюдается высокая вариабельность почеч­ных нарушений у пациентов с мутациями в гене HNF1β.

Клинически HNF1β-ассоциированная нефро­патия может быть представлена (рис. 2):

  • Двусторонними гиперэхогенными почками с нормальным или незначительно увеличенным размером при УЗИ плода в период антенатально­го развития.
  • Поликистозом почек (включая кистозную дисплазию и мультикистоз почек).
  • Аномалией развития почек (агенезия, гипо­плазия, удвоение почек, подковообразная почка и др.).
  • Изолированным двусторонним или односто­ронним гидронефрозом и мегауретером.
  • Аномалией собирательной системы почек [11].

Кроме того, HNF1β-ассоциированная нефропа­тия может протекать с тубулярными нарушениями (повышение экскреции магния с мочой с развитием гипомагниемии, гипокальциурия, нарушение экскреции с мочой уратов с ранним развити

ем гипомагниемии, гипокальциурия, нарушение экскреции с мочой уратов с ранним развитием гиперурикоземии и подагры, изолированная глюкозурия, синдром Фанкони и др.) [6].

 

Рис. 1. Гены, регулируемые транскрипционным фактором HNF1β [6].

Figure 1. Target genes regulated by the HNF1β transcription factor [6].

 

 

Рис. 2. Клинические проявления HNF1 β - ассоциированного заболевания [6]. МВП - мочевыводящие пути.

Figure 2. Clinical features of HNF^ - associated disease [6].

 

HNF1 β-ассоциированная нефропатия носит прогрессирующий характер со снижением выде­лительной функции почек в детском или молодом возрасте. По данным исследования L. Heidet и со­авт., в которое были включены 75 пациентов с му­тациями в гене HNF1β, большинство из них были детьми, снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 имело место у 24 % пациентов [12]. Исследование S. Faguer и соавт. среди взрослых пациентов с данной патологией выявило хроническую по­чечную недостаточность (ХПН) уже в 92 % на­блюдений в возрасте до 35 лет, при этом медиана снижения рСКФ составила 2,35 мл/мин/год [13]. Темпы прогрессирования заболевания не связа­ны с типом выявленных мутаций у пациентов с HNF1β-ассоциированной нефропатией [12, 13].

Экстраренальным проявлением HNF1 β-ассоциированного заболевания (рис. 2) в первую очередь является сахарный диабет взрослого типа у молодых (MODY5). Считается, что HNF1β игра­ет ключевую роль в раннем развитии и дифферен- цировке поджелудочной железы, регулирует экс­прессию генов HNF4A и SLC2A2, кодирующих основные белки поджелудочной железы [11]. Му­тации в гене HNF1β могут приводить не только к дисфункции β-клеток, но и к атрофии, экзокринной дисфункции поджелудочной железы [14]. Ди­абет при HNF1 β-ассоциированном заболевании развивается обычно в молодом возрасте, однако сроки дебюта могут варьировать от периода новорожденности до среднего возраста. Это наглядно продемонстрировали результаты исследований в детской и взрослой популяциях с мутациями в гене HNF1β: сахарный диабет у детей имел место в 5,3 % случаев [12], тогда как у взрослых был диагностирован уже у 48 % пациентов [13].

Врожденные аномалии развития половой си­стемы также являются нередкими проявлениями HNF1 β-ассоциированного заболевания (до 43 % во взрослой популяции) [13]. Пороки развития являются результатом аплазии или неправильного слияния Мюллеровых протоков, что приводит к врожденным аномалиям матки, верхних отделов влагалища. Гипоспадия и другие аномалии редко описаны у мужчин с мутациями в гене HNF1β [6].

До настоящего момента нет данных о молеку­лярных и патогенетических механизмах, посред­ством которых развивается поражение печени и желчевыводящих путей у пациентов с HNF1 β- ассоциированным заболеванием. У новорожден­ных и детей раннего возраста с данной патоло­гией возможно развитие холестаза, тогда как в старшем возрасте наблюдается повышение уров­ня печеночных ферментов без признаков заболе­вания печени или печеночной недостаточности [15, 16]. Биопсия печени у пациентов с асимпто- матическим повышением печеночных ферментов демонстрирует отсутствие изменений ткани пече­ни [16].

Повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), зачастую неадекватное к уровню экскре­торной функции почек, также может быть одним из проявлений HNF1 β-ассоциированного забо­левания [17]. В норме HNF^ ингибирует транс­крипцию гена PTH (кодирующего синтез ПТГ), выступая в роли транскрипционного супрессо­ра продукции ПТГ. При наличии мутаций в гене HNF1β, супрессорное действие на транскрипцию PTH снижается, что приводит к повышению про­дукции ПТГ с ранним развитием гиперпаратиреоза [17].

Неврологические расстройства, такие как аутизм, эпилепсия, когнитивные наруше­ния, также могут быть проявлениями HNF 1β- ассоциированного заболевания. В исследовании C. Loirat и соавт. у детей с мутациями в гене HNF1β аутизм и когнитивные нарушения имели место в 5,7 % случаев, что превышает частоту вы­явления данной патологии в общей педиатриче­ской популяции [18]. Неврологические расстрой­ства чаще встречаются у пациентов с HNF 1β- ассоциированным заболеванием при наличии крупных делеций, затрагивающих не только HNF1β, но и прилегающие к нему гены, в связи с чем обсуждается вопрос о том, является ли невро­логическая симптоматика частью спектра HNF1β- ассоциированного заболевания или следствием влияния прилегающих генов [18, 19].

Клиническая диагностика HNF 1β- ассоциированного заболевания бывает крайне за­труднительна и требует мультидисциплинарного подхода в связи с гетерогенностью клинической симптоматики у пациентов с данной патологи­ей, в том числе в разных возрастных группах. В детском возрасте наиболее часто имеет место HNF1β-ассоциированная нефропатия в виде по- ликистоза почек и/или различных врожденных аномалий развития почек и мочевыводящих пу­тей [12]. У взрослых пациентов заболевание представлено поликистозом почек, сахарным диабетом, гипомагниемией и снижением функции почек, что еще более затрудняет дифференциаль­ный диагноз, наталкивая нефрологов на мысли об аутосомно-доминантной поликистозной болезни, диабетической нефропатии и др. [13]. И только результаты молекулярно-генетического исследо­вания с выявлением мутаций в гене HNF1β позво­ляют верифицировать HNF1β-ассоциированное заболевание. Учитывая разнообразие клиниче­ской симптоматики, обсуждается вопрос о том, каким же пациентам необходимо рекомендовать проведение молекулярно-генетического иссле­дования для исключения мутаций в гене HNF1β. S. Faguer и соавт. в качестве скрининга пациентов с подозрением на HNF1β-ассоциированное заболевание было предложено количественно оценивать наличие различных клинических про­явлений заболевания [отягощенность семейного анамнеза; гиперэхогенные почки в период анте­натального развития; врожденные аномалии раз­вития почек и мочевыводящих путей; поликистоз, мультикистоз почек; наличие электролитных на­рушений (гипомагниемия, гипокалиемия); пода­гра; поражения поджелудочной железы, половых органов, печени]. Наличие у пациента 8 баллов и более (чувствительность 98 %, специфичность 41,1 %, прогностическое значение более 98 %) яв­ляется основанием для проведения молекулярно­генетического исследования для исключения му­таций в гене HNF1β [20].

В 1997 г. была получена полная информация о структуре гена HNF1β, который картирован на длинном плече 17 хромосомы в положении 21.3 (17q21.3), содержит 9 экзонов [1]. В настоящее время описано 239 различных мутаций (The Hu­man Gene Mutation Database URL: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=HNF1B). У более чем половины пациентов выявляется крупная делеция (около 1.3 Mb), захватывающая, кроме HNF1β, еще 14 прилегающих генов. Кроме того, описаны небольшие делеции, инсерции, мис- сенс- и нонсенс-мутации, а также мутации нару­шения сайта сплайсинга и др. В более чем 60 % случаев мутации в гене HNF1β выявляются de novo [6, 12]. Результаты исследования L. Heided и соавт. продемонстрировали тенденцию к бо­лее частому выявлению крупных делеций гена HNF1β у пациентов с гиперэхогенными почками, по данным УЗИ, в период антенатального разви­тия и в первые месяцы жизни, а также у пациен­тов с быстрыми темпами снижения экскреторной функции почек [12]. Однако до настоящего вре­мя не получено убедительных данных за наличие генотип-фенотипических ассоциаций у пациен­тов с HNF1β-ассоциированным заболеванием.

Приводим клиническое наблюдение за паци­ентом с HNF1β-ассоциированным заболевани­ем, у которого клиническая картина заболевания была представлена поликистозом почек, медул­лярным нефрокальцинозом, синдромом Фанкони, снижением функции почек, гиперпаратиреозом и асимптоматическим повышением печеночных ферментов. Разнообразие клинической симпто­матики потребовало широкого дифференциально­диагностического поиска, а верификация заболе­вания стала возможной только благодаря резуль­татам клинического секвенирования экзома.

Описание случая

Мальчик А.М., 2 лет, поступил в отделение не­фрологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельти- щева для дообследования в связи с выявленным по результатам УЗИ поликистозом почек и прогрессиру­ющим снижением функции почек. Наследственность по патологии органов мочевой системы отягощена: у мамы и бабушки по линии матери аномалия органов мочевой системы в виде удвоения почек, у дедушки по линии отца - поликистоз почек. Ребенок от 1-й бере­менности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на 20-й неделе гестации, от 1-х физиологических родов с нормальными масса-ростовыми показателями [масса 3260 г (50 %о), длина 50 см (50 %о)]. По результатам УЗ-исследования плода в III триместре беременности были выявлены изменения, расцененные как дисплазия почек. На 5-е сутки жизни, по данным УЗИ, выявлены множественные кисты почек, в биохимическом анали­зе крови отмечалось повышение креатинина крови до 99 мкмоль/л со снижением экскреторной функции по­чек до 20 мл/мин/1,73 м2 (норма 26-86 мл/мин/1,73 м2).

Учитывая выявленные изменения при рождении, в дальнейшем с 3-го месяцев и до 2 лет ребенок на­блюдался нефрологом по месту жительства. По ре­зультатам динамического наблюдения с проведением УЗ-исследования у ребенка сохранялись множествен­ные кисты почек размером до 0,9χ0,5 см с кальцина- тами. Сохранялось повышение креатинина крови до 81 мкмоль/л со снижение рСКФ до 27,6 мл/мин/1,73 м2. В биохимическом анализе крови имели место непосто­янная гипофосфатемия, повышение активности ще­лочной фосфатазы (ЩФ) до 1430 МЕ/л, умеренное по­вышение АСТ до 54-82 МЕ/л (норма до 40). Мочевой синдром был представлен минимальной протеинурией (0,033-0,23 г/л), глюкозурией (0,5-5,0 ммоль/л), непо­стоянной абактериальной лейкоцитурией, неселектив­ной аминоацидурией.

При первичном обследовании мальчика в от­делении нефрологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева в возрасте 2 лет: психомоторное раз­витие ребенка соответствовало возрасту, физическое развитие среднее гармоничное (50-75 % по росту, 50 % по массе), при осмотре кожных покровов гипо- и гиперпигментных пятен не выявлено. Отмечалась умеренная вальгусная деформация нижних конечно­стей. Показатели АД при разовых измерениях соот­ветствовали 75 % в соответствии с полом, возрастом и ростом ребенка. Полиурии, полидипсии не наблюда­лось (диурез 900 мл/м2).

При исследовании в клиническом анализе крови па­тологии выявлено не было. Кислотно-основное состоя­ние крови было в пределах нормы. В биохимическом анализе крови выявлено непостоянное повышение мочевины (7,8-9,8 ммоль/л) и уровня печеночных фер­ментов (АСТ 43 ммоль/л), активности щелочной фос- фатазы (836-873 МЕ/л); непостоянное снижение мо­чевой кислоты (0,15-0,17 ммоль/л). Фильтрационная функция почек была снижена (креатинин 91 мкмоль/л, рСКФ 35,3 мл/мин/1,73) и соответствовала ХБП 3Б стадии.

При исследовании гормонального профиля крови было выявлено повышение паратгормона (101,3 пг/ мл при норма 16-62), гормоны щитовидной железы в норме (тиреотропный гормон 2,41 мкМЕ/мл), мета­болиты витамина D - 25 гидроксихолекальциферол и 1,25 дигидрокси-холекальциферол были в пределах ре- ференсных значений (21,23 нг/мл при норме 14-60 и 38,01 пг/мл при норме 16-65 соответственно).

Мочевой синдром был представлен непостоянной глюкозурией (до 1,7 ммоль/л), умеренной абактери- альной лейкоцитурией. Впервые у ребенка было диа­гностировано повышение β2-микроглобулина мочи (25560 нг/мл при норме до 300).

По результатам биохимического анализа мочи было выявлено снижение максимальной реабсорб­ции фосфора (TmP/GFR 0,79-0,99 ммоль/л при норме 1,15-2,44), повышение фракционной экскреции уратов (34,6-47,7 % при норме менее 10), что в совокупности с низкомолекулярной протеинурией и глюкозурией свидетельствовало о наличии у ребенка синдрома Фан- кони. Также у ребенка имело место повышение фрак­ционной экскреции с мочой магния (8 % при норме ме­нее 5 %) при нормальном уровне магния крови.

При УЗИ органов брюшной полости выявлено уве­личение размеров печени и повышение эхогенности паренхимы поджелудочной железы.

УЗ-исследование почек демонстрировало асимме­трия размеров (правая почка 6,7x4,0х3,2 см, левая поч­ка 6,0x3,4x3,0 см), при этом размеры почек соответ­ствовали средним значениям с поправкой на поверх­ность тела ребенка (правая почка 75 %о, левая почка 25 %). В корковом и медуллярном слое были выявлены множественные кисты размером до 0,6х0,7 см и гипе- рэхогенные включения до 0,15 см.

По данным рентгенологического исследования трубчатых костей, имел место умеренный остеопороз со снижением индекса Бернар да-Лаваля до 0,38 при норме 0,48±0,09.

В рамках дифференциально-диагностического по­иска ребенку с синдромом Фанкони и поликистозом почек для исключения заболеваний, ассоциированных с глазными изменениями, была проведена электроре- тинография - патологических изменений выявлено не было. При офтальмоскопии в поляризующем свете - отложений кристаллов не наблюдалось.

Несмотря на широкий спектр имевшихся у ребенка клинико-лабораторных изменений (рахитоподобные изменения скелета, синдром Фанкони, поликистоз по­чек, двусторонний медуллярный нефрокальциноз, сни­жение экскреторной функции почек, умеренный остеопороз), верифицировать диагноз на первом этапе не удалось. Мальчик наблюдался с диагнозом «Синдром Фанкони, Поликистоз почек недифференцированный». Рекомендован был повышенный питьевой режим (бо­лее 1500 мл/м2/сут), с антикристаллобразующей целью блемарен под контролем рН мочи и нефропротективная терапия эналаприлом в дозе 0,1 мк/кг/сут.

Учитывая снижение экскреторной функции почек у ребенка, с целью планирования тактики заместитель­ной почечной терапии мальчик был консультирован трансплантологом - рекомендована вакцинация по схеме готовящихся к трансплантации, а также обсле­дование ближайших родственников для определения потенциальных доноров для родственной трансплан­тации почки. В дальнейшем по месту жительства ребе­нок начал вакцинацию под наблюдением иммунолога по индивидуальному графику.

В динамике наблюдения за ребенком в течение 1 года сохранялось непостоянное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ 20-47 МЕ/л), фосфор в крови на протяжении всего периода наблюдения был в пределах нормы при сохранении сниженной макси­мальной реабсорбции фосфатов с мочой (TmP/GFR 0,05-0,9 ммоль/л при норме 1,15-2,44). Глюкозурия носила непостоянный характер при нормальном уров­не глюкозы в крови (4,5-5,6 ммоль/л). Сохранялось непостоянное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови с повышением фракционной экскре­ции уратов с мочой (24-46 % при норме менее 10 %), умеренное повышение паратгормона (76-85 пг/мл при норма 16-62). Фильтрационная функция почек была снижена, однако без отрицательной динамики за весь период наблюдения (рСКФ 38,8 мл/мин/1,73 м2). По ре­зультатам УЗИ сохранялась асимметрия размеров по­чек без значимого изменения объема; нарастание раз­мера кист до 1,4х0,9 см, а также увеличение размеров кальцинатов с 0,15 до 0,3 см. По результатам клини­ческого секвенирования экзома была выявлена не опи­санная ранее гетерозиготная мутация в 4 экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A), которая является, вероятно, патогенной на основании программы предсказания патогенности вариантов in silico Polyphen2 (PolyPhen2-HDIV, PolyPhen2-HVAR). Выявленная мутация была валидирована секвенированием по Сенгеру. У родителей ребенка секвенирование по Сенгеру не выявило мутации chr17:36091813C>T, что позволило предположить появление мутации у ре­бенка de novo.

Таким образом, сочетание рахитоподобных измене­ний скелета, синдрома Фанкони, поликистоза почек с медуллярным нефрокальцинозом, снижение экскретор­ной функции почек, гиперпаратиреоз, непостоянное по­вышение активности печеночных ферментов, умерен­ный остеопороз и выявление мутации в гене HNF1b по­зволило нам диагностировать HNF1b-ассоциированное заболевание. Рекомендовано было продолжить про­водимую ранее терапию, направленную на ингибиро­вание кристаллообразования и нефропротективный эффект, а также, учитывая признаки остеопороза, к те­рапии были подключены альфакальцидол и регулятор кальций-фосфорного обмена остеогенон.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ведущими клиническими симптомами у наше­го пациента при поступлении были синдром Фанкони, поликистоз почек, двусторонний медулляр­ный нефрокальциноз и снижение функции почек, что требовало проведения широкого дифференци­ального поиска среди заболеваний, протекающих с данной симптоматикой.

На первом этапе дифференциально-диагности­ческий поиск проводился среди заболеваний, про­текающих с синдромом Фанкони. Учитывая от­сутствие изменений при офтальмоскопии, в том числе в поляризующем свете, а также нормальные темпы психомоторного развития, были исключе­ны такие заболевания, как нефропатический ци- стиноз, синдром Лоу. Нормогликемический про­филь, в том числе после приема фруктозы, отсут­ствие структурных и функциональных изменений печени позволило нам исключить целый ряд забо­леваний: врожденная непереносимость фрукто­зы, тирозинемия, галактоземия, гликогеноз, тип 1, синдром Фанкони-Бикеля, болезнь Вильсона- Коновалова. Учитывая то, что экскреция кальция с мочой была в пределах референсных значений, а снижение функции почек развилось в раннем возрасте, была исключена болезнь Дента, тип 1-2. Синдром ARC, клинически проявляющий­ся артрогриппозом и холестазом, был исключен в связи с отсутствием у ребенка перечисленной симптоматики.

Наличие поликистоза почек у ребенка также требовало широкого дифференциального поиска. Отсутствие поликистоза почек у родственников первой линии родства, кожных изменений, пора­жения головного мозга, сердца, а также сочета­ние с синдромом Фанкони и ранним снижением функции почек ставило под сомнение наличие у ребенка аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек, туберозного склероза, синдрома смежных PKD1/TSC генов, синдрома Хиппель-Линдау. Нормальные размеры и отсутствие ха­рактерных УЗ-изменений почек, а также призна­ков поражения печени позволило нам исключить аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь почек.

Тем не менее, разнообразие клинической сим­птоматики нашего пациента не позволило клини­чески исключить целый ряд заболеваний, проте­кающих с поликистозом почек: различные вари­анты нефронофтиза, HNF1β-ассоциированную нефропатию, медуллярную кистозную болезнь, тип 1 (MUC1), аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек, уромодулин-ассоциированную. И только результаты клиниче­ского секвенирования экзома, выявившие ранее не описанную гетерозиготную мутацию в 4-м экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A), позволили диагностировать у ребен­ка HNF1β-ассоциированное заболевание.

У родителей ребенка по результатам секвенирования по Сенгеру мутации chr17:36091813C>T в гене HNF1β выявлено не было, что позволило расценивать ее как возникшую de novo у ребенка, и соотносится с данными о частом возникновении мутаций de novo в когорте пациентов с HNF 1β- ассоциированным заболеванием [6, 12].

Первым клиническим проявлением HNF 1β- ассоциированной нефропатии у нашего пациента было выявление, по данным УЗИ плода в III три­местре беременности, изменений, расцененных как «дисплазия почек», однако, скорее всего, это был синдром «гиперэхогенных почек», который является наиболее частым клиническим симпто­мом у детей с мутациями в гене HNF1β [12, 21]. Поликистоз почек, выявленный у мальчика на 5-е сутки жизни, также является одним из частых симптомов как в детской, так и во взрослой по­пуляции с данной патологией [12, 13]. В то вре­мя, как синдром Фанкони, который развился у ребенка на первом году жизни, является одним из редких проявлений HNF1β-ассоциированной нефропатии [13]. По данным S. Faguer и соавт., во взрослой когорте пациентов с мутациями в гене HNF1β синдром Фанкони имел место у 3,7 % па­циентов [13]. Патогенетические механизмы раз­вития синдрома Фанкони до настоящего момента не установлены.

Глюкозурия, которая у нашего пациента рас­сматривалась в рамках синдрома Фанкони, но так­же может носить изолированный характер, связа­на с ингибирующим влиянием HNF1β в процессе онтогенеза на транскрипцию гена GLUT2, коди­рующего глюкозный транспортер тип 2 - белок- переносчик глюкозы через клеточную мембрану в S1-сегменте проксимального отдела нефрона. Глюкозный транспортер тип 2 ответствен за ре­абсорбцию 90 % глюкозы, профильтровавшейся в первичную мочу, и в случае нарушения функ­ции данного транспортера происходит нарушение реабсорбции глюкозы с развитием глюкозурии на фоне нормогликемии [6].

Повышенная экскреция магния с мочой, кото­рая также имела место у ребенка, связана с HNF1β- обусловленным нарушением транскрипции гена FXYD2, кодирующего гамма-субъединицу Na+/ К+-АТФазы [5, 13]. Нарушение функции №+/К+- АТФазы приводит к снижению реабсорбции маг­ния с повышением его фракционной экскреции с мочой и последующим развитием гипомагниемии, которая наблюдается у более чем половины взрослых пациентов и несколько реже у детей с HNF1β-ассоциированным заболеванием [5, 13].

Нарушение реабсорбции уратов, наблюдав­шееся у нашего ребенка, является следствием ин­гибирующего влияния HNF 1β на транскрипцию гена UMOD. В экспериментальном исследовании нокаутированные по HNF1β мыши демонстриро­вали снижение экспрессии UMOD [22]. UMOD ко­дирует белок уромодулин - главный секреторный белок, вырабатываемый клетками, выстилающи­ми восходящую часть петли Генле и принимает непосредственное участие в реабсорбции уратов. Мутации в гене UMOD также связывают с разви­тием аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек или семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии, тип 1, клиниче­ские симптомы которой нередко присутствуют и у пациентов с HNF1β-ассоциированной нефропа­тией [6].

Экстраренальными проявлениями HNF 1β- ассоциированного заболевания у нашего паци­ента были непостоянное асимптоматическое по­вышение активности печеночных ферментов и гиперпаратиреоз. Учитывая снижение функции почек, развитие гиперпаратиреоза можно было бы рассматривать как осложнение ХПН, однако отсутствие кальций/фосфорных нарушений в сы­воротке крови, а также других осложнений ХБП позволяет думать о развитие гиперпаратиреоза вследствие снижения супрессорного влияния HNF1β на ген PTH с повышением продукции паратиреоидного гормона.

Лечение HNF1 β-ассоциированного заболева­ния в полной мере зависит от клинической сим­птоматики, представленной у конкретного паци­ента. При HNF1β-ассоциированной нефропатии с прогрессирующим снижением функции почек с нефропротективной целью возможно назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), однако убе­дительной доказательной базы по эффективности терапии иАПФ в отношении темпов прогрессиро­вания заболевания в настоящее время нет. Наше­му пациенту был рекомендован прием эналаприла в дозе 0,1 мг/кг/сут, на фоне чего в течение года наблюдения снижения экскреторной функции не отмечалось. Наличие у пациентов с HNF 1β- ассоциированным заболеванием гипомагниемии требует назначения препаратов магния, однако добиться нормализации уровня магния крови бы­вает крайне затруднительным [5]. Сахарный диа­бет в связи с нормальной эндогенной продукци­ей инсулина в дебюте заболевания, как правило, не требует проведения инсулинотерапии. Однако большинству пациентов с течением времени тре­буется назначение инсулина для поддержания гликемического профиля [23].

Прогноз течения HNF1β-ассоциированного за­болевания в полной мере зависит от темпов сни­жения функции почек. У нашего пациента в воз­расте 3 лет имеет место ХБП 3Б стадии, и даже в случае медленных темпов снижения экскретор­ной функции почек развитие терминальной ста­дии ХПН возможно уже в подростковом возрас­те. Отягощающим фактором в отношении темпов прогрессирования заболевания у этого ребенка яв­ляется сочетание поликистоза почек и двусторон­него медуллярного нефрокальциноза. Прогресси­рование гиперпаратиреоза и проявлений синдро­ма Фанкони может способствовать усугублению костных изменений, ведущих к инвалидизации. Кроме того, наличие повышенной экскреции маг­ния и уратов с мочой свидетельствует об угрозе развития у ребенка гипомагниемии и подагры.

Представленное клиническое наблюдение де­монстрирует трудности дифференциальной диа­гностики HNF1 β-ассоциированного заболевания в связи с мультисистемностью поражения и необ­ходимость ранней диагностики заболевания с про­ведением молекулярно-генетического исследова­ния с целью своевременного назначения терапии, превенции осложнений и медико-генетического консультирования семьи.

Список литературы

1. Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, Furuta H et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 1997;17:384–385. Doi: 10.1038/ng1297-384

2. Nishigori H, Yamada S, Kohama T et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998;47(8):1354–1355. Doi: 10.2337/diab.47.8.1354

3. Bingham C, Bulman MP, Ellard S et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene are associated with familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease. Am J Hum Genet 2001;68: 219–224. Doi: 10.1086/316945

4. Edghill E L, Bingham C, Ellard S, Hattersley A T. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1b and their related phenotypes. J Med Genet 2006;43:84–90. Doi: 10.1136/jmg.2005.032854

5. Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA et al. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1123–1131. Doi:10.1681/ ASN.2008060633

6. Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1b–Associated Kidney Disease: More than Renal Cysts and Diabetes. J Am Soc Nephrol 2016;27:345–353. Doi: 10.1681/ASN.2015050544

7. Barbacci E, Chalkiadaki A, Masdeu C. et al. HNF1β/TCF2 mutations impair transactivation potential through altered coregulatory recruitment. Hum Mol Genet 2004;13:3139–3149. Doi: 10.1093/hmg/ddh338

8. Reber M, Cereghini S. Variant hepatocyte nuclear factor 1 expression in the mouse genital tract. Mech Dev 2001;100(1):75–78. Doi: 10.1016/S0925-4773(00)00493-7

9. Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. Hepatocyte nuclear factor 1b controls nephron tubular development. Development 2013;140:886–896. Doi: 10.1242/dev.086546

10. Hiesberger T, Shao X, Gourley E et al. Role of the hepatocyte nuclear factor-1beta (HNF-1beta) C-terminal domain in Pkhd1 (ARPKD) gene transcription and renal cystogenesis. J Biol Chem 2005;280:10578–10586. Doi: 10.1074/jbc.M414121200

11. Clissold RL, Fulford J, Hudson M et al. Exocrine pancreatic dysfunction is common in hepatocyte nuclear factor 1β-associated renal disease and can be symptomatic. Clin Kidney J 2018;11(4):453–458. Doi: 10.1093/ckj/sfx150

12. Heidet L, Decramer S, Pawtowski A et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6):1079–1090. Doi: 10.2215/CJN.06810909

13. Faguer S, Decramer S, Chassaing N et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int 2011;80(7):768–776. Doi: 10.1038/ki.2011.225

14. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT et al. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol 2015;11(2):102–112. Doi: 10.1038/ nrneph.2014.232

15. Kettunen JLT, Parviainen H, Miettinen PJ et al. Biliary Anomalies in Patients With HNF1B Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(6):2075–2082. Doi: 10.1210/jc.2017-00061

16. Kotalova R, Dusatkova P, Cinek O et al. Hepatic phenotypes of HNF1B gene mutations: A case of neonatal cholestasis requiring portoenterostomy and literature review. World J Gastroenterol 2015;21:2550–2557. Doi: 10.3748/wjg.v21.i8.2550

17. Ferrè S, Bongers EM, Sonneveld R et al. Early development of hyperparathyroidism due to loss of PTH transcriptional repression in patients with HNF1β mutations? J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4089–4096. Doi: 10.1210/jc.2012-3453

18. Loirat C, Bellanné-Chantelot C, Husson I et al. Autism in three patients with cystic or hyperechogenic kidneys and chromosome 17q12 deletion. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3430– 3433. Doi: 10.1093/ndt/gfq380

19. Clissold RL, Shaw-Smith C, Turnpenny P et al. Chromosome 17q12 microdeletions but not intragenic HNF1B mutations link developmental kidney disease and psychiatric disorder. Kidney Int 2016;90(1):203–211. Doi: 10.1016/j.kint.2016.03.027

20. Faguer S, Chassaing N, Bandin F et al. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int 2014;86(5):1007–1015. Doi: 10.1038/ki.2014.202

21. Decramer S, Parant O, Beaufils S et al. Anomalies of the HNF1B gene are the main cause of fetal bilateral hyperechogenic kidneys. J Am Soc Nephrol 2007;18:923–933. Doi: 10.1681/ ASN.2006091057

22. Igarashi P, Shao X, McNally BT, Hiesberger T. Roles of HNF-1beta in kidney development and congenital cystic diseases. Kidney Int 2005;68:1944–1947. Doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00625.x

23. Warncke K, Kummer S, Raile K et al. Frequency and characteristics of MODY 1 (HNF4A mutation) and MODY 5 (HNF1B mutation) – Analysis from the DPV database. J Clin Endocrinol Metab 2018;10. Doi: 10.1210/jc.2018-01696


Об авторах

С. В. Папиж
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Россия
канд. мед. наук, Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, старший научный сотрудник


О. Р. Пирузиева
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Россия
Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, врач-нефролог


Для цитирования:


Папиж С.В., Пирузиева О.Р. ЯДЕРНЫЙ ФАКТОР ГЕПАТОЦИТОВ 1β (HNF1β)–АССОЦИИРОВАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ). Нефрология. 2019;23(2):100-108. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108

For citation:


Papizh S.V., Piruzieva O.R. THE NUCLEAR FACTOR OF HEPATOCYTES 1β (HNF1β)–ASSOCIATED DISEASE. CLINIC, DIAGNOSTIC, TREATMENT (LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATION). Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(2):100-108. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108

Просмотров: 464


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)