ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТКИ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 4 СТАДИИ

ВВЕДЕНИЕ

Беременность у пациенток с продвинутой ста­дией хронической болезни почек (ХБП) до на­стоящего времени остается достаточно редкой ситуацией. Однако многие женщины вступают в беременность, уже имея признаки ХБП, и в ряде случаев впервые узнают об этом только при пер­вом визите в женскую консультацию. Между тем, на сегодняшний день хорошо известно, что ХБП является фактором риска неблагоприятных исхо­дов беременности как для матери, так и для плода [1-4]. Тем не менее, накопленный к настоящему времени опыт ведения беременности у женщин с заболеваниями почек как в нашей стране, так и за рубежом открывает перспективу успешно­го завершения такой беременности с рождением живого и жизнеспособного ребенка при условии соблюдения четкого алгоритма ведения таких па­циенток междисциплинарной командой акушеров и нефрологов [5-7]. Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует основные принципы подхода к ведению беременности у пациенток с додиализными стадиями ХБП

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка, 28 лет, в детском возрасте изме­нений в анализах мочи не было, в дальнейшем регулярно не обследовалась. Последние несколь­ко лет страдала железодефицитной анемией (ко­торая рассматривалась как следствие обильных menses), около 2-3 лет стала отмечать никтурию. С 18 лет в браке, однако беременность не наступа­ла, несмотря на отсутствие контрацепции. В связи с этим в 2016 г. (26 лет) обратилась к гинекологу, при обследовании диагностировано эндокринное бесплодие (поликистоз яичников). Первая попыт­ка экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) оказалась безуспешной. В январе 2018 г., после проведения новой процедуры ЭКО, наступила первая беременность. При обследовании в жен­ской консультации в момент постановки на учет впервые обращено внимание на повышение креатинина крови (СКр) до 233-251 мкмоль/л, в связи с чем пациентка была направлена в родильное от­деление №1 (PO №1) ГКБ им. А.К. Ерамишанце- ва для решения вопроса о возможности пролон­гирования беременности. При госпитализации на сроке 19-20 нед отмечено дальнейшее нарас­тание уровня СКр (300-350 мкмоль/л). В анали­зах мочи изменений не было (белок отсутствовал, осадок «пустой»). Обращали на себя внимание гипостенурия, гиперурикемия (мочевая кислота 548 мкмоль/л, норма 155-476 мкмоль/л), анемия (гемоглобин 73-76 г/л), гиперфибриногенемия (фибриноген 5,76 г/л, норма 2-3,93 г/л). По дан­ным ультразвукового исследования, размеры по­чек уменьшены (правая почка 8,0 х 3,8 см, левая 9,0 х 4,6 см), паренхима истончена до 0,9-1,1 см, мелкие кисты обеих почек от 0,5 до 1,2 см в диа­метре. Артериальное давление не превышало 120/80 мм рт. ст. (без применения антигипертензивных препаратов).

Таким образом, не вызывало сомнения нали­чие у молодой женщины ХПН, причина которой была неясна. При знакомстве с медицинской до­кументацией оказалось, что ещё в 2016 г., при об­следовании на этапе планирования беременности, было зарегистрировано повышение уровня СКр до 252 мкмоль/л (рСКФ по CKD-EPI 22 мл/мин, что соответствует ХБП 4 стадии). Однако, со слов женщины, на тот момент её не проинформирова­ли о выявленных изменениях и не направили к нефрологу. Нарушение функции почек у молодой женщины без нефрологического анамнеза, суще­ствующее уже в течение длительного времени в отсутствие изменений в анализах мочи, нормаль­ное АД, длительная никтурия, небольшой размер почек с диффузными изменениями паренхимы, наличием кист, по данным УЗИ, гиперурикемия позволили предположить диагноз аутосомно- доминантной хронической тубулоинтерстициальной болезни почек. С целью подтверждения диагноза пациентке было предложено проведение генетического исследования, от которого она от­казалась. Учитывая продвинутую стадию ХБП, значительное повышение СКр (350 мкмоль/л), в соответствии с действующим приказом №736 Минздравсоцразвития РФ от 03.12.2007 г. паци­ентке было предложено прервать беременность, от чего она категорически отказалась. После предупреждения женщины о возможных рисках неблагоприятного исхода беременности для нее и плода была назначена терапия, направленная на коррекцию нарушений, обусловленных хрониче­ской почечной недостаточностью и профилактику преэклампсии.

Дополнительно были исследованы уровень паратиреоидного гормона, высокие (42,1 пмоль/л при норме <30 пг/мл) значения которого под­твердили предположение о длительной ХПН, од­нако не требовали проведения медикаментозной коррекции, и эритропоэтина, уровень которого был значительно снижен (5,8 мМЕ/мл при норме 14-222 мМЕ/мл), в связи с чем было начато лече­ние препараты ЭПО (эпокрин) 6000 ЕД/нед. Для профилактики преэклампсии назначены аспиринсодержащий препарат кардиомагнил 75 мг/с и курантил в той же дозе. В связи с гиперфибриногенемией, не соответствующей сроку гестации, к терапии добавлены низкомолекулярные гепарины (фраксипарин 0,3 мл ежедневно). Для оценки ри­ска развития преэклампсии в ФГБУ «Националь­ный медицинский исследовательский центр аку­шерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ в динамике исследовались показатели ангиогенеза, которые в настоящее время рассматриваются как маркеры преэклампсии: плацентарный фактор роста (PLGF), рас­творимый рецептор к VEGF (растворимая FMS- подобная тирозинкиназа-1 - sFlt-1) и их соотно­шение (табл. 1). Первые полученные результаты оказались в пределах референсных значений и не вызвали большой тревоги. Однако в связи с тем, что изменения маркеров ангиогенеза предшеству­ют клиническим проявлениям преэклампсии за 4-6 нед, их пришлось исследовать неоднократно с интервалом 4 нед (см. табл. 1).

Последующие 3 мес пациентка находилась под наблюдением междисциплинарной команды врачей (акушеры, нефрологи) ГКБ им. А.К. Ера­мишанцева. Еженедельно контролировались общеклинические анализы крови и мочи, биохи­мические показатели. Функция почек оставалась стабильно сниженной, но не ухудшалась (табл. 2), протеинурия отсутствовала, АД не повышалось.

В связи с сохраняющейся анемией (гемоглобин 73-80 г/л) проводилась коррекция дозы эритропо- этина (повышение дозы до 10000 ЕД/нед) и тера­пия пероральными препаратами железа (сорбифер 200 мг/сут). Для коррекции фосфорно-кальциевых нарушений - гиперфосфатемии (фосфор сыворот­ки 2,28 ммоль/л при норме 0,8-1,5 ммоль/л), ги- покальциемии (кальций сыворотки 1,7 ммоль/л, норма 2,10-2,60 ммоль/л) и низкого уровня вита­мина D (12,01 нг/мл при норме 30-100 нг/мл) к лечению был добавлен холекальциферол в дозе 3000 МЕ витамина D₃ в день с быстрой нормали­зацией уровней кальция (2,25 ммоль/л) и фосфора (1,40 ммоль/л). По данным УЗ-допплерометрии маточных артерий и плода, кардиотокографии, признаки страдания плода отсутствовали, по­казатели фетометрии соответствовали сроку ге­стации. При очередном исследовании маркеров ангиогенеза на сроке 28 нед отмечено повыше­ние уровня sFlt1 (3529 пг/мл), хотя соотношение sFlt1/PLGF оставалось нормальным, что вызвало настороженность в плане возможности развития преэклампсии в ближайшее время.

На сроке 30-31 нед у пациентки, по данным УЗДГ, впервые выявлены нарушения маточно­плацентарного кровотока 1а степени. Очередной контроль факторов ангиогенеза на сроке 32 нед продемонстрировал резкое ухудшение показате­лей с более чем 10-кратным увеличением соот­ношения sFlt1/PLGF (см. табл. 1), в связи с чем пациентка была госпитализирована в PO №1. Следует отметить, что на момент госпитализа­ции у женщины отсутствовали протеинурия и артериальная гипертензия, плод развивался в со­ответствии со сроком беременности, допплерометрическое исследование не обнаруживало от­рицательной динамики со стороны показателей маточно-плацентарного кровотока. Однако уже в течение следующей недели у пациентки появи­лись отеки, впервые белок в моче до 3,5 г/сут (см. табл. 2), нарос уровень СКр (376-398 мкмоль/л), хотя АД не повышалось. Кроме того, появились признаки страдания плода. Таким образом, на сроке 33-34 нед была диагностирована преэклампсия, и выполнено экстренное оперативное родоразрешение. Извлечен живой недоношенный мальчик массой 1840 г, рост 43 см, без видимых пороков развития, оценен по шкале Апгар 7/7 баллов.

В раннем послеродовом периоде наблюдались нарастание уровня СКр до 558 мкмоль/л, мочеви­ны, мочевой кислоты до 741 мкмоль/л, калия до 7,2 ммоль/л, гипонатриемия (131 ммоль/л), впер­вые отмечено повышение АД до 150/100 мм рт. ст., персистировал отечный синдром при сохранном диурезе. Состояние было расценено как прояв­ление острого повреждения почек (ОПП), насло­ившегося на ХБП, в связи с чем было проведено несколько процедур гемодиализа, что привело к снижению креатинина до 380 мкмоль/л, нормали­зации электролитных показателей, исчезновению потребности в продолжении экстракорпоральных методов лечения, и пациентка была выписана под наблюдение нефролога по месту жительства. Лак­тация была искусственно подавлена. Состояние новорожденного оставалось стабильным, ему не потребовалось пребывание в ОРИТ сразу после рождения. На 10-е сутки ребенок был выписан до­мой, прибавка в массе тела соответствовала возра­сту. В дальнейшем он развивался в соответствии с графиком доношенного здорового ребенка, и в возрасте 3 мес его масса ставила 6 кг.

В дальнейшем, в течение последующих 4 мес вновь отмечено нарастание СКр до 500 мкмоль/л, рСКФ достигла 9 мл/мин, в связи с чем с целью подготовки к плановому началу заместительной почечной терапии в декабре 2018 г. был сформи­рована артериовенозная фистула.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленное наблюдение демонстрирует тактику ведения беременности у женщины с про­двинутой стадией ХБП (на момент начала геста­ции рСКФ составляла 23 мл/мин) и возможность рождения живого жизнеспособного ребенка в случае работы междисциплинарной команды, об­ладающей опытом ведения подобных пациенток.

Наша пациентка в течение двух лет, начиная с 2016 г., наблюдалась у врачей-репродуктологов, которые регулярно обследовали ее, однако, не обратили внимания на недопустимо высокие для проведения ЭКО и индукции беременности по­казатели креатинина сыворотки. Как итог, жен­щина вступила в беременность, ничего не зная об имеющейся у нее ХБП. К сожалению, такая ситуация - не редкость, и мы не раз начинали ра­боту с пациентками, объясняя им риски неблаго­приятного исхода беременности для них самих и ребенка.

На сегодняшний день в РФ действует приказ № 736 от 30.12.2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного пре­рывания беременности», согласно которому осно­ванием для такого подхода служит ХБП любой этиологии с уровнем креатинина крови на момент зачатия > 200 мкмоль/л или с его прогрессирую­щим нарастанием на любом сроке гестации. И несмотря на то, что за последние годы пересмо­трено отношение к беременности у женщин с патологией почек, в том числе с нарушением их функции, опыт ведения этих пациенток практи­чески отсутствует у большинства как акушеров- гинекологов, так и нефрологов. Пока наибольшим в России опытом по ведению беременности у женщин с ХБП обладает Московский областной НИИ акушерства и гинекологии: в исследовании И.Г. Никольской и соавт. представлены данные об осложнениях и исходах беременности у 156 женщин с различными стадиями ХБП [5]. Од­нако среди этой большой когорты женщин лишь 4 пациентки (менее 3 %) имели ХБП 4 стадии. В аналогичном исследовании китайских авторов, проанализировавших особенности течения и ис­ходы беременности у 293 пациенток с ХБП, всего у 5 диагностирована 4-я стадия [8]. Таким обра­зом, данные литературы о подходе к ведению бе­ременности у пациенток с додиализной стадией ХБП весьма скудны, клинические рекомендации по этому вопросу отсутствуют, а представленное нами наблюдение на сегодняшний день относится к единичным пока случаям беременности у паци­ентки с поздними стадиями ХБП.

Первой задачей, которую нам необходимо было решить, принимая пациентку под свое на­блюдение, стало установление причины почечной недостаточности, существовавшей, по-видимому, достаточно давно и протекавшей, на первый взгляд, бессимптомно. Тщательный анализ анам­неза, предоставленной медицинской документа­ции, сведения, полученные при дополнительном расспросе (давняя железодефицитная анемия, никтурия, значительное повышение уровня СКр, персистирующее уже более 2 лет), свидетельство­вали о длительном прогрессировании ХПН. Сум­мируя молодой возраст пациентки, отсутствие почечного анамнеза, изменений в анализах мочи, повышения АД, наличие гиперурикемии, мел­ких кист обеих почек, продвинутой стадии ХБП уже с развитием осложнений (ЖДА, нарушение фосфорно-кальциевого обмена), мы предполо­жили диагноз аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (АДТБП), которой свойствен такой характер течения, несмотря на отсутствие отягощенного, на первый взгляд, на­следственного анамнеза, тем более, что пациентка не имеет сведений обо всех родственниках [9, 10]. С другой стороны - в подобной ситуации нельзя исключить мутацию гена уромодулина de novo. К сожалению, отказ пациентки от генетического ис­следования не позволяет пока подтвердить наше предположение. Поскольку диагноз АДТПБ яв­ляется на сегодняшний день диагнозом новым и редким, течение и исход беременности при этой патологии совершенно не изучены, практически нет данных о специфических рисках процесса гестации, связанных с интерстициальными не­фропатиями [6]. Тем не менее, у нас имеются сведения о беременности у двух родных сестер с подобным характером и особенностями течения почечного заболевания, которых мы наблюдаем в последние 2 года. У одной из них беременность протекала без осложнений и закончилась рожде­нием здорового ребенка, не вызвав прогрессиро­вания ХБП, а у другой на момент написания этой статьи беременность еще продолжается.

Традиционно проблемы беременности при па­тологии почек рассматриваются как с точки зре­ния влияния беременности на прогноз нефропа­тии, так и с точки зрения влияния ХБП на тече­ние и исход беременности. В нашей стране этот вопрос впервые начал подробно изучаться в 90-е годы И.Е. Тареевой и соавт. [11-14].

Осложнения беременности у пациенток с ХБП можно разделить на две группы:

1. Осложнения, связанные с наличием/про­грессированием ХБП (присоединение или усугу­бление артериальной гипертензии и/или протеи- нурии; ухудшение функции почек; развитие ОПП на фоне ХБП; анемия; присоединение/обострение уже имеющихся инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыделительной системы; более частое по сравнению с беременными без ХБП присоединение преэклампсии).
2. Осложнения, связанные с патологией фето­плацентарного комплекса (перинатальные потери; фетоплацентарная недостаточность, синдром за­держки роста плода, гипотрофия, преждевремен­ные роды; рождение детей с экстремально малой для гестационного срока массой тела, хроническая внутриутробная гипоксия плода; возможность рождения детей с аномалиями развития) [4, 15-16].

Частота акушерских осложнений связана со стадией ХБП. Доказана прямая связь стадий ХБП с частотой преэклампсии, фетоплацентарной не­достаточности, преждевременных родов, опера­тивного родоразрешения, состоянием детей при рождении [5]. Так, в исследовании He Y. и соавт. частота неблагоприятных исходов беременности была достоверно выше у пациенток с ХБП 3-4 ста­дии, чем у пациенток с ХБП 1 стадии (р < 0,01) [8].

Для минимизации рисков неблагоприятного исхода беременности пациенткам с ХБП следу­ет проводить коррекцию осложнений, обуслов­ленных длительной ХПН (анемия, нарушения фосфорно-кальциевого и пуринового обменов), и профилактику преэклампсии.

У нашей пациентки наибольшие сложности были связаны с коррекцией анемии. Женщина вступила в беременность, уже в течение многих лет страдая анемией, причиной которой, как ока­залось, помимо обильных menses, была и ХПН, о чем свидетельствовал низкий уровень эритро- поэтина. Беременность вызвала дальнейшее сни­жение уровня гемоглобина, причем лечение стан­дартными дозами ЭПО в сочетании с препаратами железа оказалось недостаточным, и только после повышения дозы ЭПО до 10000 ЕД/нед удалось несколько повысить уровень гемоглобина.

В то же время, коррекция фосфорно-кальцие­вых нарушений не представляла особых затруд­нений. Повышенный уровень паратгормона, под­твердивший давность ХБП, не нуждался в до­полнительной коррекции, а назначение препарата витамина D в течение короткого срока позволило нормализовать уровни кальция и фосфора сыво­ротки.

Одним из наиболее частых и серьезных ослож­нений у беременных с ХБП является ПЭ, частота которой достигает при ХПН 74-75 %, прибли­жаясь на поздних стадиях ХБП к 100 %. Раннее назначение антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловой кислоты и/или дипиридамо- ла), антикоагулянтов, контроль АД увеличивают вероятность благоприятного исхода [15], однако обеспечить его не могут. В случае с нашей паци­енткой именно так и произошло. Хотя с момента взятия ее под наблюдение были назначены аспи­рин в малых дозах в сочетании с курантилом и низкомолекулярным гепарином, избежать ПЭ не удалось. Принимая во внимание срок развития осложнения и прогрессирование почечной не­достаточности, мы констатировали раннюю и тяжелую ПЭ. При этом особенностью ее было отсутствие артериальной гипертензии (впервые повышение АД было отмечено уже после родо- разрешения на фоне развития ОПП). В этом слу­чае особенно важное значение для своевременного распознавания ПЭ имеет мониторирование мар­керов ангиогенеза, которые рассматриваются как маркеры преэклампсии [17-19]. Мы определяли их каждые 4 нед. Динамика изменения показате­лей ангиогенеза у нашей пациентки соответство­вала результатам исследования И.Г.Никольской и соавт., установившим, что критическим уровнем соотношения sFlt1/PLGF, свидетельствующим о необратимости развития ПЭ, является значение >20 [5]. У нашей пациентки на сроке 20 нед все по­казатели (sFlt1, PLGF, sFlt1/PLGF) были в пределах нормы, но при контроле на 28-й неделе выявлено повышение sFlt1 - показателя, отражающего нали­чие ишемии плаценты, хотя отношение sFlt1/PLGF еще было нормальным. А следующий скрининг на 32-й неделе обнаружил резкое нарастание соотно­шения sFlt1/PLGF с 18 до 186, что дало основание срочно госпитализировать пациентку, не упустив начала клинического развития преэклампсии (при ежедневном мониторировании лабораторных по­казателей в течение 1 сут появилась протеинурии и нарос креатинин сыворотки). Именно такое тща­тельное динамическое мониторирование показате­лей ангиогенеза дало возможность своевременно определить срок родоразрешения, что определило благоприятный исход для ребенка.

Одним из серьезных вопросов, влияющих на решение о пролонгировании беременности при ХПН, остается вероятность прогрессирования по­чечной недостаточности после родоразрешения. Результаты уже достаточно большого количества исследований подтвердили, что беременность у пациенток с начальными нарушениями функции почек не оказывает неблагоприятного влияния на прогрессирование ХБП. Однако остается спор­ным вопрос, ускоряет ли беременность ухудше­ние функции почек у пациенток с додиализными стадиями ХБП. Принимая во внимание высокий риск развития ОПП в раннем послеродовом пе­риоде, вероятность этого весьма велика, однако не стопроцентная. Так, в исследовании И.Г. Ни­кольской и соавт. частота развития обратимого неолигурического ОПП составила 25,7 %, что, как правило, требовало перевода больных в нефроло- гическое отделение. Всего в терапевтическое или нефрологическое отделения после родов были пе­реведены 16 (40 %) из 40 больных. Однако пере­ход в следующую стадию ХБП после разрешения ОПП был отмечен лишь у 3 (7,8 %) пациенток [5]. Е. Imbasciati и соавт. [20], проанализировав влияние беременности на функцию почек у 49 па­циенток с ХБП 3-4 ст., показали, что скорость снижения СКФ у пациенток с рСКФ до беремен­ности <40 мл/мин/1,73 м² после родов достовер­но повышалась. С другой стороны, Y. He и соавт., наблюдавшие родильниц с различными стадиями ХБП в среднем 49 мес, установили, что почти у 30 % пациенток с ХБП 3-4 стадии в течение этого периода развилась терминальная почечная недо­статочность. Многофакторный анализ с использо­ванием регрессионной модели Кокса показал, что основными факторами риска неблагоприятных исходов в отношении функции почек являются более высокие уровни СКр и более высокая про- теинурия, в то время как сама беременность не оказывает существенного негативного влияния на функцию почек [8].

Завершающий этап беременности у нашей па­циентки скорее подтверждает пессимистический прогноз, поскольку, несмотря на все профилак­тические меры, в раннем послеродовом периоде она перенесла ОПП, после разрешения которой в результате нескольких процедур гемодиализа было отмечено прогрессирование почечной недо­статочности.

Среди факторов, влияющих на неблагоприят­ные исходы беременности для плода и новорож­денного, у женщин с ХБП важную роль играет не только уровень СКр, но более высокие протеину- рия и АД на ранних сроках гестации. Исследовани­ем Е. Imbasciati и соавт. установлено, что фактора­ми высокого риска задержки роста и смерти плода оказались суточная протеинурия > 1 г до беремен­ности в сочетании с рСКФ< 40 мл/мин/1,73 м². Исследование Х. Su и соавт. [21] показало, что у пациенток с ХБП величина протеинурии до зача­тия отрицательно коррелировала с массой тела но­ворожденных. Эти данные свидетельствуют о том, что у пациенток с додиализными стадиями ХБП прогноз для новорожденного в значительной сте­пени определялся выраженностью протеинурии и артериальной гипертензии [1, 4, 20]. Правомер­ность этого заключения подтверждается хорошими антропометрическими показателями ребенка, рож­денного нашей пациенткой, не имевшей до бере­менности ни протеинурии, ни артериальной гипер­тензии. Несмотря на родоразрешение пациентки в сроке 33 нед, мальчик, хоть и имел низкую массу при рождении, получил удовлетворительную оцен­ку по Апгар и не нуждался в пребывании в отделе­нии ОРиИТ новорожденных.

Последний момент, на который хотелось бы об­ратить внимание, это работа с психологическим состоянием пациентки, начиная с момента взятия ее под наблюдение и до выписки из стационара.

Не имея в своем штате медицинского психолога, мы (нефрологи и акушеры) не жалели времени на беседы с женщиной, рассказывая обо всех возмож­ных осложнениях, рисках беременности и прогрес­сирования заболевания почек, объясняли, какие меры могут быть предприняты и предпринима­ются для минимизации этих рисков, успокаивали. Таким образом, женщина была подготовлена как к преждевременным родам, так и к прогрессирова­нию почечной недостаточности после завершения беременности и перспективе быстрого начала ЗПТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХБП, даже в продвинутой стадии, не исклю­чает возможность благополучного завершения беременности и рождения жизнеспособного здо­рового ребенка. Однако для обеспечения такого исхода необходима междисциплинарная команда специалистов, имеющих опыт ведения беремен­ности у пациенток с ХБП.

Алгоритм ведения беременности у таких паци­енток включает в себя контроль основных лабо­раторных показателей (гемоглобин, гематокрит, тромбоциты и лейкоциты, общий белок, альбу­мин, креатинин, мочевая кислота, электролиты крови, СКФ, общий анализ мочи, суточная протеинурия и посев мочи, коагулограмма). Необхо­димы также тщательный мониторинг массы тела (1 р/нед) и артериального давления (3 р/сут), из инструментальных исследований - УЗИ и в слу­чае необходимости УЗДГ сосудов почек и эхокардиография. Для оценки состояния плода, начиная с определенного срока беременности, показаны кардиотокография и допплеровское исследование маточноплацентарного комплекса [5].