Функциональное состояние почек, ригидность магистральных артерий и сосудистый возраст у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа

ВВЕДЕНИЕ

Ригидность магистральных артерий является одной из наиболее важных патофизиологических детерминант артериальной гипертензии (АГ) [1]. Сочетание АГ с сахарным диабетом (СД) 2-го типа приводит к прогрессирующему снижению эластичности крупных артерий [2-5].

Понятие ригидности магистральных арте­рий тесно связано с понятием сосудистого воз­раста, которое получило широкое обсуждение в 2008 году после публикации работы D’Agostino, где обсуждалась возможность оценки сердечно­го возраста на основании Фрамингемской шкалы риска [6, 7]. В 2013 году по результатам 5-лет­него наблюдения за участниками исследования ASCOT-BPLA (n=15 955) без анамнеза предше­ствующих сердечно-сосудистых заболеваний [8] был предложен новый алгоритм анализа риска у пациентов с АГ, получающих антигипертен- зивную терапию - ASCORE [9], а в 2015 году на основании шкалы ASCORE был разработан калькулятор сосудистого возраста ADVANT’AGE для смартфонов (версия 2, 2015). Данный каль­кулятор учитывает не только демографические параметры, статус курения, уровень систоличе­ского артериального давления (САД), наличие предшествующей антигипертензивной терапии и СД, уровень общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, глюкозы, но и концентрацию креатинина, что указывает на значимость учета функционального состояния почек в прогнозиро­вании риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, особенно при сочетании ее с СД 2-го типа [10, 11].

Цель: оценить функциональное состояние по­чек во взаимосвязи с ригидностью магистраль­ных артерий и сосудистым возрастом у больных с АГ и СД 2-го типа.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое сравнительное проспек­тивное исследование в параллельных группах: включено 280 больных с АГ II-III стадий в воз­расте от 45 до 65 лет с недостигнутыми целевыми значениями артериального давления (АД). За 5-7 дней до рандомизации всем пациентам отменяли антигипертензивную терапию («отмывочный пе­риод»). При необходимости больные принимали короткодействующие антигипертензивные препа­раты. Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, частоте встреча­емости курения, длительности АГ, уровню офис­ного САД и диастолического АД (ДАД) - табл. 1. 1-я (основная) группа представлена 140 больны­ми с АГ и СД 2 типа, 2-я (контрольная) - 140 боль­ными с АГ без СД 2 типа.

Критериями исключения из исследования были: неконтролируемая злокачественная АГ, острый коронарный синдром и острые наруше­ния мозгового кровообращения давностью менее 6 мес, гемодинамически значимые пороки серд­ца и нарушения ритма, СД 1 типа, ожирение III степени, тяжелые заболевания эндокринной си­стемы, помимо СД, клинически выраженная пе­ченочная недостаточность, хроническая болезнь почек (ХБП) выше 3б стадии, зависимость от алкоголя (прием алкоголя более 30 г/сут), любые другие заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования.

Клиническое обследование включало оценку общего состояния, измерение офисного АД на обеих руках по стандартной методике, подсчет ЧСС, антропометрию с расчетом ИМТ, измерение ОТ и ОБ сантиметровой лентой, состава тела ме­тодом биоэлектрического импеданса на мониторе Omron BF-508 - анализировали процент содер­жания в организме подкожного и висцерального жира. Об абдоминальном ожирении судили по ОТ ≥ 102 см у мужчин и ОТ ≥ 88 см у женщин, а о вис­церальном ожирении - по уровню висцерального жира в организме ≥9 % [12].

Концентрацию HbA1c определяли иммунотурбодиметрическим методом с помощью реактивов DiaSys Diagnostic Sistems GmbH (Германия) на биохимическом анализаторе Erba XL-200 (Чехия).

Функциональное состояние почек оценивали путем определения протеинурии (ПУ) по соотно­шению белок/креатинин в утренней порции мочи (пирогаллоловым красным методом с помощью наборов реагентов для определения белка в моче «Юни-Тест-БМ», ООО «Эйлитон», Россия), экс­креции альбумина с мочой - альбуминурии (АУ) по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи [иммунотурбидиметрическим мето­дом с помощью наборов «Микроальбумин-12/22», ОАО «Витал Девелопмент Корпорэйшн», Россия на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Ита­лия)], уровня Я₂-микроглобулинов в спонтанной дневной порции мочи - методом непрямого твер­дофазного иммуноферментного анализа - ELISA с использованием иммуноферментных наборов «Orgentec» (Германия), относительной плотно­сти мочи в утренней порции (после исключения глюкозурии у всех пациентов с СД 2 типа), креатинина крови (методом Яффе при помощи коло­риметра фотоэлектрического концентрационно­го КФК-2-УХЛ 4.2, Россия и набора реактивов PLIVA-Lachemaa.s., Чехия) с последующим рас­четом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [13]. У всех больных имелись маркеры повреждения почек.

Ригидность магистральных артерий оцени­вали при измерении скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в стандартных услови­ях с помощью сфигмографической приставки на аппаратно-програмном комплексе «Поли-Спектр- 8/Е» (Россия). СРПВ по сосудам эластического (СРПВэ.) и мышечного (СРПВм.) типов рассчи­тывали как отношение расстояния между точками расположения датчиков ко времени прохождения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах соответствен­но. Нормальные значения СРПВм. и СРПВэ. анализировали индивидуально с помощью про­граммного обеспечения с учетом пола и возраста больных. Индекс аортальной жесткости (ИАЖ) определяли по соотношению пульсового АД к ударному объему крови [14].

Оценку сосудистого возраста и 5-летнего ри­ска сердечно-сосудистых осложнений рассчиты­вали с помощью калькулятора ADVANT’AGE для смартфонов (версия 2, 2015).

Статистический анализ результатов проводи­ли с использованием пакета встроенных функций программы «Microsoft Excel 2010» («Microsoft Corporation», США) и программы «STATISTICA 10.0» («StatSoft, Inc.», США). Нормальность рас­пределений показателей оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Критерию нормальности не соот­ветствовал ни один из исследуемых показателей.

Данные представлены в виде Me[Q1;Q2], где Me - медиана, [Q1;Q2] - 25-й и 75-й процентили соот­ветственно, для качественных величин - частоты встречаемости (%). Сравнение признаков двух не­зависимых выборок проводили с помощью кри­терия Манна-Уитни. В случае дихотомических показателей статистическая значимость разли­чий долей оценивалась с использованием точно­го метода Фишера. Для оценки статистики связей проводили корреляционный анализ по Спирмену. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хель­синкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (2008 г.), трехсторонним соглашени­ем по Надлежащей Клинической Практике (ICH- GCP), Конституцией РФ, Федеральным законом Российской Федерации № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федера­ции» от 21 ноября 2011 г.

Проведение клинического исследования одо­брено региональным этическим комитетом - про­токол одобрения № 192 - 2014 от 11.03.2014 г. Письменное информированное согласие было по­лучено у всех участников исследования до начала выполнения любых процедур исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы достоверно различались по ИМТ, со­отношению ОТ/ОБ, проценту подкожного и вис­церального жира в организме, уровню HbA1C, частоте встречаемости больных с абдоминальным и висцеральным ожирением - значения по этим параметрам закономерно выше среди больных с АГ в сочетании с СД 2 типа в сравнении с больны­ми с «изолированной» АГ (см. табл. 1).

При оценке функционального состояния почек (табл. 2) отмечено достоверное увеличение уров­ня АУ среди пациентов основной группы по срав­нению с контрольной (223,4 [91,4; 329,2] vs 26,4 [8,88; 65,0] мг/г соответственно), а также стати­стически значимое снижение СКФ у больных 1-й группы в сравнении с больными 2-й группы (63,0 [55,0; 73,0] vs 72 [61,5; 88] мл/мин/1,73 м²).

Изучаемые группы были сопоставимы по ча­стоте встречаемости ХБП 2 стадии, но статисти­чески значимо отличались по частоте встречаемо­сти ХБП 1, 3а и 3б стадий (4,3, 35,7, 5,7% у боль­ных с АГ и СД 2 типа и 25, 7, 15,7, 0% у больных с АГ без СД 2 типа соответственно). При анализе канальцевой функции почек получены досто­верно более высокие значения концентрации ß₂-микроглобулинов в моче у пациентов основной группы в сравнении с пациентами контрольной группы (0,445 [0,300; 0,612] vs 0,228 [0,114; 0,398] мг/л) - см. табл. 2.

При оценке ригидности магистральных ар­терий отмечено увеличение СРПВэ. и СРПВм. у больных с АГ и СД 2 типа в сравнении с боль­ными с АГ без коморбидной патологии (10,2 [9,0; 12,2] vs 9,0 [8,0; 10,7] и 9,1 [7,9; 10,4] vs 8,4 [7,5; 9,6] м/с соответственно, р<0,05) - табл. 3.

Доля лиц с СРПВм., превышающая нормаль­ные расчетные показатели, была сопоставима в обеих группах, а у пациентов с СРПВэ больше нормы был достоверно выше у больных с АГ в сочетании с СД 2 типа в сравнении с больными с АГ без коморбидной патологии (73,6 vs 58,6 % соответственно).

ИАЖ был выше в основной группе, чем в кон­трольной (0,95 [0,78; 1,1] vs 0,874 [0,72; 1,03], p<0,05).

При оценке сосудистого возраста отмечено, что он был статистически значимо выше у пациентов с АГ и СД 2 типа в сравнении с пациентами с АГ без СД 2 типа (69,0 [64,0; 73,0] vs 64,0 [57,0; 71,0] лет соответственно) - табл. 4.

5-летний риск сердечно-сосудистых осложне­ний также был выше в 1-й группе, чем во 2-й (5,89 [3,99; 8,27] vs 3,99 [2,44; 6,49] у.е. соответственно, р<0,05).

Проведенный корреляционный анализ в основ­ной группе выявил наличие высокодостоверных взаимосвязей между функциональным состояни­ем почек и ригидностью магистральных артерий: между концентрацией креатинина крови и ИАЖ (r=0,24), СКФ и ИАЖ (r=-0,42), ПУ и СРПВэ. (r=0,21), АУ и ИАЖ (r=0,29), между уровнем креатинина крови и 5-летним риском сердечно­сосудистых осложнений (r=0,34), а также между клубочковой и канальцевой функцией почек: СКФ и В₂-микроглобулинами в моче (r=0,50), СКФ и от­носительной плотностью мочи (r=0,19).

При оценке взаимосвязей между параметрами, характеризующими ригидность магистральных артерий, и величиной сосудистого возраста от­мечены статистически значимые прямые корреля­ции с СРПВэ. (r=0,27), ИАЖ (r=0,28). Обнаруже­ны взаимосвязи между СРПВэ. и 5-летним риском сердечно-сосудистых осложнений (r=0,2, р<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В основной группе достоверно чаще встреча­лись больные с клинически значимым снижением СКФ<60 мл/мин/1,73 м², что связано с развитием гломерулосклероза у пациентов с АГ и СД 2 типа. Гломерулярная гиперфильтрация из-за системной объемной нагрузки и гипертензии способствует мезангиальной клеточной пролиферации и про­грессирующему фиброзу почек [15]. Подробно о патогенетических механизмах снижения СКФ и роста АУ у больных с АГ и СД 2 типа мы писали в более ранних наших работах [16, 17]. Снижение СКФ и увеличение АУ приводит к прогрессиро­ванию ХБП и росту риска сердечно-сосудистых осложнений у больных основной группы [10]. Па­раллельно со снижением клубочковой функции почек происходит прогрессирование и канальце­вой дисфункции у лиц с АГ в сочетании с СД 2 типа. Патогенетические механизмы этих процес­сов остаются не совсем ясными - высказываются предположения о роли лептина, так как рецепто­ры к нему находятся в клетках канальцевого эпи­телия [16]. Параллельность изменений подтверж­дается наличием корреляционных взаимосвязей между параметрами, характеризующими каналь­цевую и клубочковую функции.

Увеличение ИАЖ и СРПВ как по сосудам мы­шечного, так и сосудам эластического типов, свя­заны с формированием у лиц с АГ и СД 2 типа уско­ренного развития структурно-функциональных изменений крупных артерий [2, 3] вследствие ряда патогенетических механизмов, в числе кото­рых инсулинорезистентность, липотоксичность, глюкозотоксичность, выработка метаболически активной жировой тканью провоспалительных медиаторов, ангиотензиногена, ангиотензина II и многих других гормонов и цитокинов. Достовер­но более высокий процент выявления пациентов с СРПВэ., превышающей нормальные значения, свидетельствует об увеличении артериальной ригидности, что позволяет оценить истинное по­вреждение артериальной стенки [18].

Полученные результаты показывают не толь­ко увеличение сосудистого возраста, что являет­ся логичным для больных с АГ в сочетании с СД 2 типа, но и рост процента больных с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Данные корреляционного анализа подтвержда­ют общность патогенетических механизмов про­грессирования поражения сердца, почек и сосу­дов у лиц с АГ и СД 2 типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование выявило достоверное прогрес­сирующее ухудшение функционального состоя­ния почек и эластичности сосудистой стенки ма­гистральных артерий, рост сосудистого возраста, а также увеличение 5-летнего риска сердечно­сосудистых осложнений у больных с АГ в со­четании с СД 2 типа в сравнении с больными с «изолированной» АГ при сопоставимых циф­рах САД_{офисное} и ДАД_{офисное}, в изучаемых группах. Оценка сосудистого возраста у пациентов с АГ, с АГ и СД 2 типа без предшествующих сердечно­сосудистых катастроф позволяет наглядно про­демонстрировать больному соотношение между хронологическим возрастом и объективным состоянием крупных артерий. Этот расчетный параметр может помочь врачу мотивировать па­циента к контролю модифицируемых факторов риска и, следовательно, замедлить прогрессиро­вание поражения органов-мишеней (сердца, по­чек, сосудов).