Preview

Нефрология

Расширенный поиск

Современные биомаркеры повреждения почек в педиатрии

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-4-112-118

Полный текст:

Аннотация

Острое повреждение почек (ОПП) в отличие от острой почечной недостаточности является более широким понятием. Даже незначительные изменения экскреторной функции почек оказывают существенное влияние на работу всего организма. Возникновение ОПП увеличивает риск летального исхода, сроки госпитализации и стоимость лечения любой патологии. Цель данного обзора литературы - проанализировать возможности использования ряда маркеров в ранней диагностике различных вариантов ОПП в педиатрии. В обзор включены наиболее изученные и применимые в педиатрической практике маркеры: интерлейкин-18, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), молекула повреждения почек-1 (kim-1), цистатин С.

Для цитирования:


Смирнова Н.Н., Галкина О.В., Новикова В.П., Прокопьева Н.Э. Современные биомаркеры повреждения почек в педиатрии. Нефрология. 2019;23(4):112-118. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-4-112-118

For citation:


Smirnowa N.N., Galkina O.V., Novikova V.P., Prokopyeva N.E. Modern biomarkers of renal damage in pediatrics. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(4):112-118. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-4-112-118

ВВЕДЕНИЕ

Острое повреждение почек (ОПП) - это ком­плексное, быстро прогрессирующее (менее 7 су­ток) и потенциально обратимое состояние, сопро­вождающееся снижением экскреторной функции почек, изменением биохимического состава кро­ви, а также снижением объема диуреза и/или тем и другим. ОПП в настоящее время рассматривается как клинический синдром. Чаще всего он ослож­няет течение заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), а наиболее тяжелые его формы сопровождают сепсис, повышая вероятность ле­тального исхода [1-5]. Причины ОПП включают в себе 3 основные группы, которые считаются основой патогенетической классификации: преренальные, ренальные и постренальные. Меха­низмы развития ОПП при повреждении разных сегментов нефрона могут в значительной степени сочетаться, в связи с чем может быть трудно про­вести четкую границу между различными патоге­нетическими вариантами ОПП [2].

Современные подходы к диагностике остро­го почечного повреждения

Независимо от этиологии и патогенеза ОПП, определяются общие звенья формирования по­вреждения почечной ткани, ведущим из которых считается развитие воспаления. Повреждающий фактор (ишемия, нефротоксичные агенты и про­чие) стимулирует выработку эндотелиоцитами и клетками тубулярного эпителия медиаторов вос­паления (цитокинов и хемокинов), в связи с чем лейкоциты перемещаются в очаг поражения и, выделяя медиаторы воспаления, усугубляют по­ражение почечной ткани, нарушая структуру ци­тоскелета клеток эпителия канальцев, которые подвергаются слущиванию с последующим не­крозом или апоптозом. Основной причиной сни­жения СКФ служит обструкция канальцев клетка­ми, белковыми и клеточными цилиндрами, а так­же вазоконстрикция капилляров [4-6]. По своему определению биомаркер является не обязательно участником, но свидетелем патологического про­цесса [7], который должен отражать течение пато­генетических этапов развития ОПП [4, 8, 9].

Биомаркеры острого повреждения почек должны удовлетворять следующим требованиям [8, 10, 11]:

  1. обладать способностью к топической диа­гностике поврежденного сегмента нефрона (клу­бочек, проксимальный или дистальный каналец, интерстиций, сосуды);
  2. нести информацию о причинах, характере и длительности повреждения почек (ОПП, ХБП), трансформации ОПП в ХБП;
  3. обладать высокой специфичностью и чув­ствительностью в дифференциальной диагности­ке патогенетических вариантов ОПП;
  4. иметь прогностическое значение в отноше­нии продолжительности и исходов ОПП: развития терминальной почечной недостаточности, потреб­ности в заместительной почечной терапии и т.д.;
  5. предоставлять возможность динамического контроля эффективности проводимой терапии.

В настоящее время «идеальный» для всех кли­нических ситуаций маркер ОПП подобрать невоз­можно, но аналитические свойства ряда веществ, уже использующихся в этом качестве, позволяют судить о большинстве патологических процессов в почках [9, 11, 12].

Почки - один из главных органов, участвую­щих в развитии нейрогуморальной и иммунной патологии. Они играют главную роль в процессах очищения, в гомеостазе жидкости, электролитов и кислотно-основном балансе. ОПП - одна из основных причин летальности в группе больных с критически тяжелой патологией. Однако, не­смотря на первичное поражение почек, на первый план в клинической картине выступают симптомы со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Концепция субклинического ОПП под­черкивает, что при отсутствии клинических про­явлений тубулярные повреждения имеют место и повышают риск прогрессирования дисфункции почек [13]. Последнее практическое руководство KDIGO предлагает новую концепцию, названную «Острая болезнь почек», чтобы подчеркнуть не­обходимость наблюдения за пациентами, пере­жившими эпизод ОПП [14].

Эпителий почечных канальцев - основная лока­лизация воспалительного процесса [15]. При ОПП повреждение и гибель клеток сопровождаются вы­бросом циркулирующих медиаторов локального и системного воспалительно-оксидативного стрес­са различными механизмами, включая эпигене­тические процессы. На моделях животных почка отвечает экспрессией IL-1p, vascular cell adhesion molecule-1, and TGF-β в сочетании с клеточной ин­фильтрацией в почках и на заключительной стадии периваскулярным, перигломерулярным и перитубулярным фиброзом с увеличением содержания маркеров коллагенообразования [16]. Активация РААС может вносить свой вклад в ренальный фи­броз путем подавления цитопротекторной функ­ции белка Клото. Белок Клото экспрессируется главным образом в почечных дистальных извитых канальцах [17, 18]. Многофункциональный белок Клото регулирует фосфорно-кальциевый метабо­лизм и идентифицирован как значимая молекула в процессе старения. Его цитопротекторная роль из­учена при ХБП и ремоделировании сердца. Белок Клото признан одним из нескольких объединяю­щих механизмов при кардио-пульмоно-ренальном синдроме. В экспериментальных моделях он ока­зывает антиоксидативное [19, 20] и антифиброзное [21] действие путем подавления сосудистого эндотелиального фактора роста и повышения экс­прессии профиброзного TGF-β1Smad/3 в клетках эпителия легких. Таким образом, почечные тубу­лярные клетки и ренальные фибробласты могут быть первичными клетками при прогрессирова­нии ХБП, усугубляющими кардиоваскулярную и легочную патологию. В соответствии с концепци­ей субклинического ОПП ранние патологические изменения могут иметь место без очевидных кли­нических признаков благодаря высокой способ­ности почек к адаптации, но они соответствуют медленно прогрессирующему дегенеративному процессу. Как только пройден порог адаптации, прогрессирование ХБП идет быстро. Общепри­нято, что все первичные причины ХБП реализу­ются по общему патогенезу и сводятся к фиброзу. Альбуминурия - суррогатный маркер прогрессиро­вания ХБП и отражает эндотелиальную дисфунк­цию. Даже небольшое увеличение альбуминурии связано с хронической патологией легких [22], ремоделированием правого и левого желудочков и патологической реакцией сердечно-сосудистой системы [23].

Важным признаком ОПП является снижение гломерулярной фильтрации (ГФ). Содержание сывороточного креатинина (СК), элиминирующе­гося из крови в основном ГФ, увеличивается при ОПП и до сих пор служит основным диагностиче­ским тестом данного клинического синдрома. Од­нако уровень сывороточного креатинина является «не идеальным» маркером ввиду своей низкой специфичности (зависит не только от состояния почек, но и от возраста, пола, расы, диеты, мышеч­ной массы, состояния обмена в мышечной ткани, физической нагрузки и степени гидратации, дей­ствия определенных лекарственных средств) и медленного ответа. Фактически уровень сыворо­точного креатинина может не меняться в крови, пока функционируют более 50 % нефронов. В экс­перименте на животных показано, что для полной регресии ОПП лечебные мероприятия необходи­мо начинать до повышения креатинина в сыво­ротке крови выше нормальных значений [24-26].

Концентрация креатинина в сыворотке крови у старших детей и взрослых широко используется как маркер ОПП. Однако у новорожденных этот показатель отражает уровень креатинина в кро­ви матери. Постоянная концентрация креатинина зависит от мышечной массы новорожденного и СКФ, которые обратно пропорционально связа­ны с гестационным возрастом. У новорожденных с низкой массой при рождении, но с нормальной для их гестационного возраста функцией почек СК увеличивается в первые 3-5 дней жизни, а за­тем медленно снижается в течение следующих не­скольких недель. Эти сложности в интерпретации СК привели к поиску быстрого и чувствительного индикатора для выявления ренальной патологии у детей, в том числе у новорожденных с низкой массой тела при рождении [27].

 

Таблица / Table

Классификация биомаркеров острого повреждения почек [29]

Classification of biomarkers of acute kidney damage [29]

I. Топическая классификация

1. Клубочек

Альбумин, цистатин С сыворотки, альфа1-микроглобулин, бета2- микроглобулин и др.

2. Проксимальный каналец

NGAL, KIM-1, L-FABP, цистатин-С мочи, IL-18

3. Дистальный каналец

GST, NGAL

4. Собирательная трубка

Калибиндин D28

5. Петля Генле

Остеопонтин, NHE-3

II. Патофизиологическая классификация

1. Биомаркеры почечной функции

Креатинин, цистатин С сыворотки

2. Биомаркеры оксидативного стресса

8(А2а)-изопростан, 4-ОН-2-ноненал

3. Биомаркеры структурного и клеточного повреждения:

-  Подоцитов

- Тубулоинтерстиция

-  Факторы экзосомальной транскрипции

Подокаликсин, нефрин NGAL, KIM-1, L-FABP АТФ3

4. Маркеры иммунного ответа

Иммуноглобулины, хемокины, компоненты комплемента

5. Маркеры фиброза

TGF- β1, CTGF, Βig-H3, Коллаген IV типа

6. Маркеры апоптоза

Аннексин-5

III. Клиническая классификация

1. Маркер в качестве фактора риска развития ОПП

2. Маркер, использующийся при скрининге ОПП

3. Диагностический маркер, указывающий на патогенетический вариант ОПП

4. Биомаркер, стратифицирующий тяжесть процесса

5. Маркер с высокой предиктивной значимостью

6. Маркер, характеризующий ответ на терапию

IV. Рабочая классификация

1. Белки, экспрессия которых повышается при ОПП

NGAL, L-FABP, KIM-1, IL-18

2. Функциональные маркеры

Цистатин С сыворотки

3. Низкомолекулярные белки мочи

Цистатин С мочи, альфа1-микроглобулин, бета2-микроглобулин

4. Внутриклеточные энзимы

NAG, a-GST, p-GST, ГГТП, ЩФ

Примечание. NGAL - нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин, KIM-1 - молекула почечного повреждения-1, IL-18 - интерлейкин-18, L-FABP - печеночный протеин, связывающий жирные кислоты, GST - глутатион-S-трансфераза, NHE- 3 - натрий-водородный обменник 3, TGF-P1 - фактор роста опухолей β1, CTGF - фактор роста соединительной ткани, NAG - N-ацетил-D-глюкозамидаза, ГГТП - гамма-глутамилтранпептидаза, ЩФ - щелочная фосфатаза, ОПП - острое повреждение почек.

Наиболее перспективные для ранней диагно­стики ОПП биомаркеры отражают не ГФ, а острое повреждение почечной паренхимы, клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, нару­шения иммунного ответа и продукции цитокинов и хемокинов (таблица) [26-28].

Новые перспективные биомаркеры ОПП с по­тенциально высокой чувствительностью и специ­фичностью включают в себя плазменную панель (NGAL и цистатин С) и панель мочи (NGAL, ИЛ- 18, KIM-1, L-FABP).

NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов/липокалин-2) - наиболее изу­ченный биомаркер ОПП. Изначально предполага­лось, что почка является единственным источником повышения концентрации NGAL в биологических жидкостях, но впоследствии экспериментальные и клинические исследования кинетики NGAL по­казали наличие двух пулов [30-32]. Первый пул - системный, он определяет концентрацию NGAL в сыворотке крови, которая обусловлена как нако­плением вследствие снижения ГФ, так и возрос­шей реабсорбцией этого белка в проксимальных канальцах. В ответ на повреждение почечных ка­нальцев уровень NGAL возрастает в плазме крови в 7-16 раз. Второй пул - мочевой, он обеспечивает­ся увеличением синтеза NGAL непосредственно в клетках тубулярного эпителия дистальных каналь­цев под действием повреждающего фактора. Экс­креция NGAL с мочой на 24-48 часов опережает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови [33-35]. В настоящее время имеются данные о способности NGAL подавлять апоптоз, стимули­ровать процессы пролиферации и эпителизации, что можно отнести к его цитопротекторным свой­ствам [32, 37 -41].

Липокалины, в том числе и NGAL, обладают бактериостатическим эффектом, так как служат переносчиком сидерофоров, индуцируемых бак­териями с целью транспортировки слабораствори­мых гидроксильных комплексов, которые содержат необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки ионы железа [42, 43]. Учи­тывая данные свойства, педиатры Университетско­го госпиталя Хорватии определили NGAL мочи у 134 детей с фебрильной лихорадкой разной этио­логии. Максимальный уровень был у 80 пациентов с острым пиелонефритом, в связи с чем авторы считают, что NGAL мочи может быть полезен при дифференцировке острого пиелонефрита от цисти­та (порог - cut-off 38,5 нг/мл), а также для отличия цистита от фебрильных состояний, не связанных с ИМС (порог - cut-off 20,4 нг/мл) [44]. Данное ис­следование особенно перспективно для обследо­вания детей младшего возраста, у которых доста­точно трудно определить уровень воспаления при инфекции мочевой системы.

В настоящее время имеются эксперименталь­ные и клинические данные, определяющие зави­симость экскреции NGAL с мочой в зависимости от уровня протеинурии, это объясняется наличи­ем общих молекулярных механизмов реабсорб­ции в проксимальных канальцах NGAL и альбу­мина [38, 45].

По результатам мета-анализа, проведенного в 2009 году, куда были включены 2538 пациентов из 19 исследований, выполненных в 8 странах, были сделаны выводы о возможности использования уровня NGAL в крови и моче в качестве ранней диагностики ОПП [46].

KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула повреждения почек-1) - трансмембранный гли­копротеин, молекулы которого экспрессируют­ся в клетках проксимальных канальцев после их ишемического или токсического повреждения. Определение мочевой экскреции KIM-1 в каче­стве биомаркера ОПП впервые предложено в 2002 году, когда в нефробиоптатах при остром ту­булярном некрозе была обнаружена его повышен­ная концентрация [7]. Повышение сывороточной концентрации KIM-1 при повреждении клеток проксимальных канальцев опережает повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке кро­ви, его концентрация в моче увеличивается даже при небольшом повреждении почек, что позволя­ет проводить раннюю диагностику ОПП. В кли­нических исследованиях KIM-1 оказалась наибо­лее значимой в диагностике острого канальцевого некроза по сравнению с другими патогенетиче­скими вариантами ОПП. Она выступает в роли чувствительного предиктора относительного ри­ска летальности, а также предиктора необходимо­сти проведения диализной терапии [40, 47]. В на­стоящее время не удается установить пороговые значения мочевой экскреции KIM-1, необходимые для ранней диагностики ОПП, так как большин­ство клинических исследований являются одно­центровыми и не столь многочисленными.

Интерлейкин-18 (IL-18) является провоспалительным цитокином продуцируемым в прокси­мальных канальцах. Повышенная его концентра­ция определятся в моче у больных с ишемическим

ОПП. В ряде исследований было определенно, что увеличение концентрации ИЛ-18 мочи в ран­нем послеоперационном периоде позволяет пред­сказать развитие ОПП в течение ближайших 24 часов с вероятностью 73 %. Кроме того, повыше­ние его концентрации опережает повышение кон­центрации креатинина сыворотки крови на 48-72 часа [12, 25, 36, 38, 41, 42, 48-51]. В эксперимен­тальных исследованиях с использованием данно­го цитокина была доказана его роль в патогене­зе ишемического острого канальцевого некроза, ишемии кишечника, миокарда, головного мозга, артритов [48, 49]. В литературе имеются данные о повышении мочевой экскреции ИЛ-18 у пациен­тов с сепсисом [36].

Печеночный протеин, связывающий жирные кислоты (L-FABP, liver fatty acid binding protein) является цитоплазматическим белком, который выделяется в тканях с повышенным метаболиз­мом жирных кислот. В случае ОПП повышение L-FABP определяется в первые 24 часа, в то время как повышение креатинина отмечается только че­рез 72 часа. L-FABP относится к семейству бел­ков - переносчиков жирных кислот, участвующих в транспорте длинноцепочечных жирных кислот между интра- и экстрацеллюлярным простран­ством, регулирующий оксидативный стресс, свя­зывая липофильные продукты, ограничивая их повреждающее действие на клеточные мембраны [47]. В организме человека это вещество синтези­руется в основном в печени, но в небольших коли­чествах обнаруживается в почках и тонкой киш­ке. В нормальных условиях L-FABP отсутствует в моче, так как, фильтруясь в клубочках, полно­стью реабсорбируется в проксимальных каналь­цах [45]. Данный маркер проявил себя в качестве чувствительного предиктора ОПП у детей после кардиохирургических вмешательств с примене­нием аппарата искусственного кровообращения [51]. У пациентов с ОПП на фоне септического шока уровень L-FABP повышен и определяет от­носительный риск смертности [24, 38].

NGAL, IL-18, KIM-1 и L-FABP - наиболее пер­спективные мочевые маркеры ОПП не только при обследовании взрослых пациентов, но и в детской нефрологии. Широкому применению данных био­маркеров мешает отсутствие надежных референсных значений показателей у здоровых детей раз­ного возраста и пола, так как известно небольшое число работ, определяющих нормальные значе­ния этих маркеров у детей. Результаты обследова­ния наибольшего числа здоровых детей (368) опу­бликованы в журнале Pediatric Nephrology в 2015 [52]. Анализировались биомаркеры путем линей­ной регрессии и по возрастным группам (3 - до 5 лет; 5 - до 10 лет; 10 - до 15 лет; 15 - до 18), чтобы определить, зависит ли уровень маркера от возраста и пола. Средние значения таковы: NGAL (6,6 ng/ml; интерквартильный размах - (ИКР) 2,8-17), IL-18 (21,6 пг/мл; ИКР 13,6-32,9), KIM-1 (410 пг/мл; ИКР 226-703), LFABP (3,4 пг/мл; ИКР 1,6-6,0). Средние значения NGAL значимо выше у девочек, чем у мальчиков, во всех возрастных группах (13,1 нг/мл, ИКР 5,3-26,6 vs. 3,5 нг/мл, ИКР 1,9-7,9; p<,001). ИЛ-18 выше у девочек, чем у мальчиков, в возрасте от 10 - до 15 и от 15 - до 18 лет (31 нг/мл, ИКР 22,6-47,1 vs. 19 нг/мл, ИКР 12,5-27,9 и 27 нг/мл, 13,6-57,7 18 нг/мл, ИКР 14,4-24,9, соответственно p<,001). LFABP немно­го выше у девочек между 10 и 15 годами (3,5 нг/ мл, ИКР 2,0-5,2 vs. 1,8 нг/мл, 0,5-5,7; p=0.03), но затем повышается у мальчиков между 15 и 18 го­дами (4,5 нг/мл, ИКР 2,9-6,3 vs. 2,5 нг/мл, ИКР 0,9-3,3; p<0,001). По KIM-1 гендерных различий авторы не обнаружили.

Функциональные маркеры

Цистатин C - белок из семейства ингибиторов цистеиновых протеиназ, синтезируемый многи­ми клетками организма, постоянно циркулирую­щий в крови, свободно фильтруемый в клубочках почек, а затем полностью метаболизируемый в проксимальных канальцах и не секретируемый в них [2]. Клиническая чувствительность опреде­ления цистатина C в отношении повреждения почек составляет 86 %, специфичность - 82 %. При обследовании 85 пациентов в соответствии с критериями RIFLE с высоким риском развития ОПП увеличение сывороточной концентрации цистатина С предшествовало повышению уровня креатинина на 24-48 часов [47]. Похожие данные были получены при обследовании пациентов по­сле кардиохирургических вмешательств; цистатин С в сыворотке был чувствительным маркером ОПП и позволял оценивать относительный риск летального исхода и прогнозировать потребность в заместительной почечной терапии [48]. Опреде­ление плазменной/сывороточной концентрации цистатина C при остром некрозе канальцев по­зволяет лучше прогнозировать потребность в почечной заместительной терапии, чем СК [12]. Концентрация цистатина С в плазме крови наря­ду с креатинином служит основой для расчетного определения СКФ, в частности, по считающейся наиболее точной и современной формуле CKD- EPI 2009 [50]. В то же время экскреция цистатина С с мочой, как и NGAL, зависит от выраженности протеинурии в связи с конкуренцией с альбуми­ном за мегалин-кубулин-опосредованный эндоци- тоз в проксимальных канальцах [35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время роль биомаркеров как ран­них маркеров острого повреждения почек являет­ся двоякой. С одной стороны, они способны стать весьма чувствительными для обнаружения острого повреждения почек на ранней, доклинической ста­дии, в связи с чем могут благоприятно повлиять на исход ввиду своевременно начатой заместительной терапии. А с другой стороны, необходимо глубокое понимание физиологической и патофизиологи­ческой роли, определение чувствительности и специфичности при поражении различных частей нефрона в момент острого процесса и в период вос­становления, определение референсных значений, и, самое главное, целесообразность их использова­ния при различных видах патологии почек [32].

Список литературы

1. Пролетов ЯЮ, Саганова ЕС, Смирнов АВ. Биомаркеры в диагностике острого повреждения почек Сообщение 1. Нефрология 2014;18(4):25-32

2. Devarajan P Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury. JAm Soc Nephrol 2016;17(6):1503-1520

3. Гурина ОП, Дементьева ЕА, Блинов АЕ и др. Иммунофенотип лимфоцитов при вирус-ассоциированном гломерулонефрите у детей. В сборнике «Современная педиатрия», Санкт-Петербург - Белые ночи - 2018. Материалы форума. 2018. С. 38-39

4. Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P The predictive performance of plasma neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) increases with grade of acute kidney injury. Nephrol Dialysis Transplant 2009;24(11):3349-3354

5. Herget Rosenthal S, Marggraf G, Husing J. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int 2014;66(3): 1115-1122

6. Hilde R.H. de Geus, Michiel G. Betjes, Jan Bakker. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges. Clin Kidney J 2012;5(2):102-108

7. Grigoryev DN, Liu M, Hassoun HT. The local and systemic inflammatory transcriptome after acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2008;19(3):547-558

8. Devarajan P Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a new marker of kidney disease. Scand J Clin Lab Invest 2008;68(2):89-94

9. Hollmen ME, Kyllonen LE, Inkinen KA et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a marker of graft recovery after kidney transplantation. Kidney Int 2011;79 (4):89-98

10. Harpur E, Ennulat D, Hoffman D. Biological Qualification of Biomarkers of Chemical-Induced Renal Toxicity in Two Strains of Male Rat. Toxicol Sci 2011;122 (2):235-252

11. Ferguson MA, Vaidya VS, Waikar SS et al. Urinary livertype fatty acid-binding protein predicts adverse outcomes in acute kidney injury. Kidney Int 2010;77:708-714

12. Nakamura T, Sugaya T, Koide H. Urinary liver type fatty acid binding protein in septic shock: effect of polymyxin B immobilized fiber hemoperfusion. Shock 2009; 31(5):454-459

13. Driver TH, Katz R, Ix JH et al. Urinary kidney injury molecule 1 (KIM-1) and interleukin 18 (IL-18) as risk markers for heart failure in older adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Kidney Dis 2014;64(1):49-56. doi:10.1053/j.ajkd.2014.01.432

14. KDIGO. Clinical Practice Guideline for acute kidney injury. Kidney International Supplements 2012;2,2. doi:10.1038/kisup.2012.2

15. Ronco C, McCullough P, Anker SD et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J 2010;31(6):703-711. doi:10.1093/eurheartj/ehp507

16. Cruz DN, Schmidt-Ott KM, Vescovo G et al. Pathophysiology of cardiorenal syndrome type 2 in stable chronic heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol 2013;182:117-136. doi: 10.1159/000349968.

17. Hu MC. Klotho and phosphate are modulators of pathologic uremic cardiac remodeling. J Am Soc Nephrol 2015;26(6):1290-1302. doi: 10.1681/ASN.2014050465

18. Добронравов ВА. Фосфат, почки, кости и сердечнососудистая система. Нефрология 2016; 20(4):10-24

19. Shin IS, Shin HK, Kim JC, Lee MY Role of Klotho, an antiaging protein, in pulmonary fibrosis. Arch Toxicol 2015;89(5):785-795. doi: 10.1007/s00204-014-1282-y

20. Romundstad S, Naustdal T, Romundstad PR et al. COPD and microalbuminuria: a 12-year follow-up study. Eur Respir J 2014;43(4):1042-1050. doi: 10.1183/09031936.00160213

21. Katz DH, Burns JA, Aguilar FGet al. Albuminuria is independently associated with cardiac remodeling, abnormal right and left ventricular function, and worse outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. JACC Heart Fail 2014;2(6):586-596. doi:10.1016/j.jchf.2014.05.016

22. Nicocia G, Buemi M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early biomarker of nephropathy in diabetic patients. Kidney Blood Press Res 2009; 32 (1):91-98

23. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early biomarker of nephropathy in diabetic patients. Kidney Blood Press Res 2009; 32 (1):91-98

24. Doi K, Noiri E, Sugaya T. Urinary L-type fatty acid-binding protein as a new enal biomarker in critical care. Curr Opin Crit Care 2010; 16 (6): 545-549

25. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70: 199-203

26. Trang K. Huynh, David A Bateman, Elvira Parravicini et al. Reference Values of Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in Very Low Birth Weight Infants. Pediatr Res2009 November; 66(5): 528-532. doi:10.1203/PDR.0b013e3181baa3dd)

27. Ek-Von Mentzer BA, Zhang F, Hamilton JA. Binding of 13-HODE and 15-HETE to phospholipid bilayers, albumin, and intracellular fatty acid binding proteins. implications for transmembrane and intracellular transport and for protection from lipid peroxidation. J Biol Chem 2014; 276(19): 15575-15580

28. Geus H, Betjes M, Bakker J. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges. Clin Kidney J 2012; 5(2): 102-108

29. Haase M, Bellomo R, Devarajan P et al. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and metaanalysis. Am J Kidney Dis 2009; 54 (4):1012-1024

30. Brunner HI, Mueller M, Rutherford C et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of nephritis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54(2): 2577-2584

31. Parikh CR, Jani A, Mishra J et al. Urine NGAL and IL-18 are predictive bio-markers for delayed graft function following kidney transplantation. Am J Transplant 2006; 6(1): 1639-1645

32. Mori K, Lee HT, Rapoport D. Endocytic delivery of lipo-calin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. J Clin Invest 2005; 115 (3): 610-621

33. Nejat M, Hill JV, Pickering J. Albuminuria increases cys-tatin C excretion: implications for urinary biomarkers. Nephrol Dial Transplan 2011; 26 (5): 1553-1558

34. Portilla D, Dent C, Sugaya T et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int. 2007; 73:465-472

35. Schmidt Ott KM, Mori K, Li JY Dual action of neutrophil gelatinase associated lipocalin. J Am Soc Nephrol 2007;18 (2): 407-413

36. Liang XL, Liu SX, Chen YH. Combination of urinary kidney injury molecule-1 and interleukin-18 as early biomarker for the diagnosis and progressive assessment of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass surgery: a prospective. Biomarkers 2010; 15 (4): 332-339

37. Matsui K, Kamijo-Ikemori A, Hara M. Clinical significance of tubular and podocyte biomarkers in acute kidney injury. Clin Exp Nephrol 2011; 15 (2): 220-225

38. Negishi K, Noiri E, Doi K. Monitoring of urinary L-type fatty acid-binding protein predicts histological severity of acute kidney injury. Am J Pathol 2009; 174 (4): 1154-1159

39. Nickolas TL, O’Rourke MJ, Yang J. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008; 148 (11): 810-819

40. Endre ZH, Pickering JW, Walker RJ. Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function. Kidney Int 2011; 79 (10): 1119-1130

41. Wang Z, Ji Y Wang S, Wang R. Protective effect of intestinal ischemic preconditioning on ischemia reperfusion-caused lung injury in rats. Inflammation 2015; 38(3): 424-432

42. Mishra J, Dent C, Tarabishi R et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231-1238

43. Goetz DH, Holmes MA, Borregaard N et al. The neutrophil lipocalin NGAL is a bacteriostatic agent that interferes with sidero-phore-mediated iron acquisition. Mol Cell 2012; 10 (5):1033-1043

44. Arambasic J, Mandic S, Debeljak Z et al. Differentiation of acute pyelonephritis from other febrile states in children using urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL). Clin Chem Lab Med 2016 Jan; 54(1):55-61. doi: 10.1515/cclm-2015-0377

45. Ichimura T, Hung CC, Yang SA. Kidney injury molecule1: a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant induced renal injury. Am J Physiol 2004; 286 (3): 552-563

46. Devarajan P Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: new paths for an old shuttle. Cancer Ther 2007; 5 (B): 463-470

47. Stevens LA, Levey AS. Measurement of kidney function. Med Clin North Am 2015; 89 (3): 457-473

48. Supavekin S, Zhang W, Kucherlapati R. Differential gene expression following early renal ischemia/reperfusion. Kidney Int 2003; 63 (5): 1714-1724

49. Siew ED, Ikizler TA, Gebretsadik T. Elevated urinary IL-18 levels at the time of ICU admission predict adverse clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (8): 1497-150

50. Uchino S, Doig GS, Bellomo R. Diuretics and mortality in acute renal failure. Crit Care Med 2004; 32 (5):1669-1677

51. Bennett MR, Nehus E, Haffner Ch et al. Pediatric reference ranges for acute kidney injury biomarkers. Pediatr Nephrol 2015; 30(4): 677-685


Об авторах

Н. Н. Смирнова
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова
Россия

Смирнова Наталия Николаевна - докор медицинских наук, профессор, кафедра педиатрии, заведующая кафедрой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8, Тел.: +7(921)429-49-31



О. В. Галкина
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова
Россия

Галкина Ольга Владимировна - кандидат биологических наук, лаборатория биохимического гомеостаза, заведующая лабораторией.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8, Тел.: +7 (812) 338-69-31



В. П. Новикова
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Новикова Валерия Павловна - докор медицинских наук, профессор, кафедры детских болезней педиатрического факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, лаборатория медико-социальных проблем в педиатрии, заведующая лабораторией СПбГПМУ.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8; Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, Тел. +7(911)738-63-50



Н. Э. Прокопьева
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Прокопьева Наталья Эдуардовна - лаборатория медико-социальных проблем в педиатрии, врач-исследователь.

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2



Для цитирования:


Смирнова Н.Н., Галкина О.В., Новикова В.П., Прокопьева Н.Э. Современные биомаркеры повреждения почек в педиатрии. Нефрология. 2019;23(4):112-118. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-4-112-118

For citation:


Smirnowa N.N., Galkina O.V., Novikova V.P., Prokopyeva N.E. Modern biomarkers of renal damage in pediatrics. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(4):112-118. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-4-112-118

Просмотров: 447


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)