Клинико-генетическиe особенности и стратегия терапии наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей (обзор литературы)

В обзоре литературы представлены этиология, клинико-генетические особенности врожденного и инфантильного нефротического синдрома (НС) у детей, как изолированного, так и c экстраренальной манифестацией. Врожденный НС (ВНС) диагностируют у детей с момента рождения до 3 мес, инфантильный (младенческий) – с 4 до 12 мес. Описаны клинико-генетические особенности наследственных вариантов врожденного и инфантильного НС у детей, обусловленных мутациями генов, кодирующих основные компоненты щелевой диафрагмы, гломерулярной базальной мембраны, цитоскелета ножек подоцитов. R. Preston et al. (2019) считают, что клиническое фенотипирование в сочетании с целевым генетическим анализом эффективно в диагностике стероид-резистентного врожденного и инфантильного НС у детей. В настоящее время рекомендуют выполнение генетического тестирования до начала иммуносупрессивной терапии и до проведения биопсии почки. Мутационный скрининг генов показан при наследственных вариантах врожденного (NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2, PLCE1, LMX1B) и инфантильного (NPHS2, NPHS1, WT1, PLCE1, TRPC6, ACTN4, ADCK4, COQ2, COQ6) НС у детей. Частота обнаружения мутации NPHS1 остается высокой среди нефинских случаев врожденного НС. В международной практике с целью ранней диагностики и определения терапии гормонорезистентного врожденного и инфантильного НС у детей используют современные методы мутационного скрининга. Биопсия почки отходит на второй план. Приведена современная стратегия медикаментозной и ранней заместительной почечной терапии. Ведение детей с ВНС финского типа предусматривает ежедневные внутривенные инфузии альбумина, ранние двустороннюю нефрэктомию, диализ и трансплантацию почки. 5-летняя выживаемость пациентов с врожденным и инфантильным НС после трансплантации почек составляет более 90 %, выживаемость почечного аллографта – более 80 %.

1. Jalanko H, Holmberg C. Congenital Nephrotic Syndrome. Pediatric Nephrology. Eds: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N, Emma F, Goldstein SL. Springer, 2016;1:753–769. doi: 10.1007/s00467-007-0633-9

2. Preston R, Stuart HM, Lennon R. Genetic testing in steroid – resistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatr Nephrol 2019;34(2):195–210. doi: 10.1007/s00467-017-3838-6

3. Jalanko H, Holmberg C. Congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology. Eds: . Eds: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N. Springer, 2009;1:601–619

4. Савенкова НД, Папаян АВ. Врожденный и инфантильный нефротический синдром. Клиническая нефрология детского возраста. Папаян АВ, Савенкова НД, ред. Левша, СПб, 2008; 252–258

5. Boyer О, Tory K, Machuca E, and Antignac С. Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Genetic Aspects.Pediatric Nephrology. Eds: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N, Emma F, Goldstein SL. Springer, 2016;1:805–837. doi: 10.1007/s00467-007-0633-9

6. Kestilla M, LenkkeriU, Mannikko M et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein nephrin — is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998;1(4):575–582

7. Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:2121–2128. doi: 10.1007/s00467-007-0633-9

8. Kari J, Montini G, Bokenhauer D. et al. Clinico-patological coorrelations of congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2014;29 (11):2173–2180. doi: 10.1007/s00467-014-2856-x

9. Habib R, Gubler M, Antignac C. Syndrome nephrotique congenital ou infantile avecsclerose mesangiale diffuse. Ann Pediatr 1990;37(2):73–77

10. Hinkes B, Mucha B, Vlangos C. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2). Pediatrics 2007;119(4):907–919. doi: 10.1542/peds.2006-2164

11. Hinkes B, Vlangos C, Heeringa S. Specific podocin mutations correlate with age of onset in steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2008;19:365–371. doi: 10.1681/ASN.2007040452

12. OMIM: An online catalog of human genes and genetic disorders [Electronic resource]. Electronic data. Baltimore: Johns Hopkins Univ, 2019. Mode of access: http:/www.omim.org/, free. Title of screen

13. Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F, Gheisari A, Melk A. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;7;10(4):592–600. doi: 10.2215/CJN.06260614.29

14. Cil O, Besbas N, Duzova A et al. Genetic abnormalities and prognosis in patients with congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2015; 30:1279–1287. doi: 10.1007/s00467-015-3058-х

15. Li GM, Cao Q, Shen Q, Sun L, Zhai YHet al. Gene mutation analysis in 12 Chinese children with congenital nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2018; 1:382. doi: 10.1186/s12882-018-1184-y

16. Gbadegesin R, Hinkes B, Hoskins B. Mutations in PLCE1 are a major cause of isolated diffuse mesangial sclerosis IDMS. Nephrol Dial Transplant 2008;23(4):1291–1297. doi: 10.1093/ndt/gfm759

17. Hinkes B, Wiggins R, Gbadegesin R. Positional cloning uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome variant that may be reversible. Nat Genet 2006; 38(12): 1397–1405. DOI: 10.1038/ng1918

18. Gilbert R, Turner C, Gibson J. Mutations in phospholipase C epsilon-1 are not sufficient to cause diffuse mesangial sclerosis. Kidney Int 2009;75:415–419

19. Boyer O, Benoit G, Gribouval O. Mutational analysis the PLCE1 gene in steroid resistant nephrotic syndrome. J Med Genet 2010;47(7):445–452. doi: 10.1136/jmg.2009.076166

20. Habib R. Nephrotic syndrome in the 1-st year of life. Pediatr Nephrol 1993;7:347–353

21. Nishi K, Inoguchi T, Kamei K et al. Detailed clinical manifestations at onset and prognosis of neonatal-onset Denys-Drash syndrome and congenital nephrotic syndrome of the Finnish type. Clin Exp Nephrol 2019. doi: 10.1007/s10157-019-01732-7 [Epub ahead of print]

22. Denys P, Malvaux P, Van den Berghe H. Assotion d’un syndrome anatomo-pathologique depseudohermaphroditisme masculine, d’une tumeur de Wilms, d’une nephropathie parynchymateuse et d’une mosaicisme XX/XY. Arch Fr Pediatr 1967;24:729–731

23. Drash A, Sherman F, Hartmann WH, Blizzard RM. A syndrome of pseudohermaphroditism, Wilms’ tumor, hypertension, and degenerative renal disease. J Pediatr 1970;76(4 ):585–593

24. Weber S. Hereditary Nephrotic Syndrom. Pediatric Kidney DiseaseEds: D. F. Geary and F. Schaefer Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016; 17. doi: 10.1007/978-3-662-52972-0_17

25. Wagner N, Wagner KD, Xing Y et al. The major podocyte protein nephrin is transcriptionally activated by the Wilms’tumor suppressor WT1. J Am Soc Nephrol 2004;15(12):3044–3056. doi: 10.1097/01.ASN.0000146687.99058.25

26. Hennaut E, Lolin K, Adams B et al. Phenotype-genotype heterogeneity in Denys-Drash syndrome and Frasier syndrome: experience in Brussels. Pediatr Nephrol 2015;9:1698

27. Zenker М, Aigner T, Wendler O et al. Human laminin beta2 deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and distinct eye abnormalities. Hum Mol Genet 2004; 13(21):2625–2632. doi: 10.1093/hmg/ddh284

28. Zenker M, Tralau T, Lennert T et al. Congenital nephrosis, mesangial sclerosis, and distinct eye abnormalities with microcoria: an autosomal recessive syndrome. Am J Med Genet 2004;130(2):138–145. doi: 10.1002/ajmg.a.30310

29. Hasselbacher K, Wiggins R, Matejas V. Recessive missense mutations in LAMB2 expand the clinical spectrum of LAMB2-associated disorders. Kidney Int 2006;70(6):1008–1012. doi: 10.1038/sj.ki.5001679

30. Wühl Е, Kogan J, Zurowska A et al. Neurodevelopmental deficits in Pierson (microcoria-congenital nephrosis) syndrome. Am J Med Genet 2007;143(4):311–319. doi: 10.1002/ajmg.a.31564

31. Van De Voorde R, Witte D, Kogan J, Goebel J. Pierson syndrome: a novel cause of congenital nephrotic syndrome. Pediatrics 2006;118(2):501–505. doi: 10.1542/peds.2005-3154

32. Jeon IK, Kim SE, Kim SC. Novel compound heterozygous mutation in LAMC2 genes (c.79G>A and 382insT) in Herlitz junctional epidermolysis bullosa. J Dermatol 2014;41(4):322–324. doi: 10.1111/1346-8138.12413

33. Boyer O, Werner S, Yang F et al. LMX1B mutations cause hereditary FSGS without extrarenal involvement J Am Soc Neprol 2013; 24:1216–1222. doi: 10.1681/ASN.2013020171

34. Harita Y, Kitanaka S, Isojima T, Ashida A, Hattori M.Spectrum of LMX1B mutations: from nail-patella syndrome to isolated nephropathy.Pediatr Nephrol 2017;32(10):1845–1850. doi: 10.1007/s00467-016-3462-x

35. Colin E, Cong EH, Mollet G et al. Loss-of-function mutations in WDR 73 are responsible for microcephaly and steroid resistant nephrotic syndrome: Galloway-Mowat syndrome. Am J Hum Genet 2014;95(6):637–648. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.10.011

36. Reynods BC, Pikles CW, Lambert HJ et al. Dominiciliary administration of intravenous albumin in congenital nephrotic syndrome.Pediatr Nephrol 2015; 30:2045–2050. doi: 10.1007/s00467-015-3177-4

37. Lau KK, Chan HH, Massicotte P, Chan AK. Thrombotic complications of neonates and children with congenital nephrotic syndrome. Curr Pediatr Rev 2014;10 (3):169–176. doi: 10.2174/1573396309666131209210310

38. Dufek S, Holtta T, Trautmann A et al. Management of children with congenital nephrotic syndrome: challenging treatment paradigms. Nephrol Dial Transplant 2018. doi: 10.1093/ndt/gfy165

39. Holmberg C, Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome and recurrence of proteinuria after renal transplantation. Pediatr Nephrol 2014; 29:2309–2317. doi: 10.1007/s00467-014-2781-z

40. Derakhshan A, Derakhshan D, Fallahzadeh MH, Basiratnia M. Recurrence of nephrotic syndrome following kidney transplantation in a child with congenital nephrotic syndrome. Saudi J Kidney Dis Transpl 2016;27(1):150–152. doi: 10.4103/1319-2442.1741

41. Hamasaki Y, Muramatsu M, Hamada R, Ishikura K, Hataya H et al. Long-term outcome of congenital nephrotic syndrome after kidney transplantation in Japan. Clin Exp Nephrol 2018; 22 (3):719–726. doi: 10.1007/s10157-017-1508-4

42. HölttäT, Bonthuis M, Van Stralen KJ et al. Timing of renal replacement therapy does not influence survival and growth in children with congenital nephrotic syndrome caused by mutations in NPHS1: data from the ESPN/ERA-EDTA Registry. Pediatr Nephrol 2016;31(12):2317–2325. doi: doi.org/10.1007/s00467-016-3517-z