Иммуноглобулин А-нефропатия в российской популяции: клинико-морфологическая презентация и отдаленный прогноз

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определение особенностей распространенности, клинических и морфологических проявлений, а также прогноза IgA-нефропатии в российской популяции.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В ретроспективное исследование были включены случаи с диагнозом первичной IgAнефропатии (IgAN) (возраст 34±12 лет, мужчин – 55 %) В исследовании использовали демографические и клинические показатели, данные светооптического и иммуноморфологического исследований, сведения о лечении. Регистрировали следующие исходы: наступление полной (ПР) или частичной ремиссии (ЧР), смерть от всех причин, необходимость заместительной почечной терапии (ЗПТ), снижение рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2, снижение рСКФ ≥ 50 % от исходной. Оценку прогрессирования болезни и ассоциированных факторов проводили по композитной конечной точке, которая включала все три почечных исхода. РЕЗУЛЬТАТЫ. Средняя за период исследования частота новых случаев IgAN среди всех индикационных биопсий и морфологически подтвержденных первичных иммунных гломерулопатий составила 20,5 и 31,7 % соответственно (с 2014 по 2019 г. – 23,2 и 41,5 %). На момент биопсии почки суточная протеинурия (СП) была 2,20 (1,10;4,40) г, рСКФ – 69±32 мл/мин/1,73 м2. Артериальную гипертензию и снижение рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 отмечали в 75 и 36 % случаев соответственно. Распространенность гистологических изменений в соответствии с MEST-C классификацией была следующей: M1 – 40,5 %, E1 – 22,9 %, S1 – 70,2 %, T1 – 22 %, T2 – 9 %, С1 – 16,7 %, С2 – 4,4 %. Чаще находили сочетанные депозиты IgA и IgM (71,1 % случаев), реже – IgA и IgG (9,6 %). В периоде наблюдения зарегистрировано 6 смертей от всех причин (1,7 %). Кумулятивная доля не нуждавшихся в диализе случаев к 10 годам наблюдения составила 72 %, а случаев, не достигших композитной конечной точки прогноза, – 55 %. ПР зарегистрированы в 26 % случаев, ЧР – в 24 %. ПР/ЧР чаще наблюдали у пациентов, получивших иммуносупрессивную терапию в сравнении с больными на симптоматической терапии (60 % vs. 40 %, р=0,001), в том числе ЧР (31 и 16 %) и ПР (29 и 24 %). Независимыми факторами, связанными с негативным прогнозом, оказались: мужской пол, более молодой возраст, повышение среднего АД, снижение рСКФ, более выраженные гематурия, фиброз интерстиция/атрофия канальцев (≥50 %), перитубулярный капиллярит и наличие любых полулуний. В сравнении с когортами другой этнической или географической принадлежности анализируемую группу случаев IgAN отличали более выраженные клинико-морфологические проявления и более быстрое прогрессирование болезни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В российской популяции IgAN является наиболее распространенной гломерулопатией с выраженными клинико-морфологическими проявлениями болезни на момент диагностики и неблагоприятным прогнозом.

1. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018;38:435–442. doi: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.013

2. Reily C, Ueda H, Huang ZQ et al. Cellular Signaling and Production of Galactose-Deficient IgA1 in IgA Nephropathy, an Autoimmune Disease. Journal of Immunology Research 2014. doi: 10.1155/2014/197548

3. Hiki Y, Odani H, Takahashi M et al. Mass spectrometry proves under-O-glycosylation of glomerular IgA1 in IgA nephropathy. Kidney Int 2001;59(3):1077–1085. doi: 10.1046/j.15231755.2001.0590031077.x

4. Tomana M, Novak J, Julian B et al. Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactosedeficient hinge region and antiglycan antibodies. J Clin Invest 1999;104(1):73–81. doi: 10.1172/JCI5535

5. Boyaka PN. Inducing Mucosal IgA: A Challenge for Vaccine Adjuvants and Delivery Systems. J Immunol 2017;199:9–16. doi: 10.4049/jimmunol.1601775

6. Muto M, Manfroi B, Suzuki H et al. Toll-Like Receptor 9 Stimulation Induces Aberrant Expression of a Proliferation-Inducing Ligand by Tonsillar Germinal Center B Cells in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28(4):1227–1238. doi: 10.1681/ASN.2016050496

7. Robert T, Berthelot L, Cambier A et al. Molecular Insights into the Pathogenesis of IgA Nephropathy. Trend Mol Med 2015;12:762–775. doi: 10.1016/j.molmed.2015.10.003

8. Ben Mkaddem S, Benhamou M, Monteiro RC. Understanding Fc Receptor Involvement in Inflammatory Diseases: From Mechanisms to New Therapeutic Tools. Front Immunol 2019; 10: 1–12. doi: 10.3389/fimmu.2019.00811

9. Novak J, Julian BA, Tomana M et al. IgA Glycosylation and IgA Immune Complexes in the Pathogenesis of IgA Nephropathy. Semin Nephrol 2008;28(1):78–87. doi: 10.1016/j.semnephrol.2007.10.009

10. Wyatt RJ, Julian BA. IgA Nephropathy. N Engl J Med 2013; 368:2402–2414. doi: 10.1056/NEJMra1206793

11. Novak J, Tomana M, Matousovic K et al. IgA1-containing immune complexes in IgA nephropathy differentially affect proliferation of mesangial cells. Kidney Int 2005;67:504–513. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.67107.x

12. Kiryluk K, Li Y, Sanna-Cherchi S et al. Geographic Differences in Genetic Susceptibility to IgA Nephropathy: GWAS Replication Study and Geospatial Risk Analysis. PLoS Genet 8(6):e1002765. doi: 10.1371/journal.pgen.1002765

13. Moriyama T, Tanaka K, Iwasaki C et al. Prognosis in IgA Nephropathy: 30-Year Analysis of 1,012 Patients at a Single Center in Japan. PLOS ONE 2014;9(3). doi: 10.1371/journal.pone.0091756

14. Lee H, Kim DK, Oh KH et al. Mortality of IgA Nephropathy Patients: A Single Center in Korea. Experience over 30 Years. PLoS ONE 7(12):e51225. doi: 10.1371/journal.pone.0051225

15. Le W, Liang S, Hu Y et al. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1479–1485. doi: 10.1093/ndt/gfr527

16. Coppo R, Troyanov S, Bellur S et al. Validation of the Oxford classification of IgA-nephropathy in cohorts with different presentations and treatments. Kidney Int 2014;86:828–836. doi: 10.1038/ki.2014.63

17. Roberts IS. Pathology of IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol 2014;10:445–454. doi: 10.1038/nrneph.2014.92

18. Cattran DC, Coppo R, Cook HT et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society. Kidney Int 2009;76(5): 534–545. doi: 10.1038/ki.2014.63

19. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC et al. IgAN Classification Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society; Conference Participants. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int 2017;91(5):1014–1021. doi: 10.1016/j.kint.2017.02.003.

20. Шилов ЕМ, Бобкова ИН, Колина ИБ, Камышова ЕС. Клинические рекомендации по диагностике и лечению IgAнефропатии. Нефрология. Клинические рекомендации. Шилов ЕМ, Смирнов АВ, Козловская НЛ, ред. ГЭОТАР-Медиа, М., 2019; 175–190

21. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Сhapter 10: Immunoglobulin A nephropathy. Kidney Int Suppl 2012;2:209–217. doi: 10.1038/kisup.2012.23

22. Дадык ЕА, Дадык АИ, Василенко ИВ. IgA-нефропатия: морфологическая характеристика, особенности клинического течения и прогноз. Вестник неотложной и восстановительной медицины 2008

23. Ракитянская АП, Рябов СИ, Рябова ТС, Арьев АП. Возрастные особенности морфометрических показателей у больных с IgA-нефропатией. Клиническая геронтология 2010 Rakityanskaya AP, Ryabov SI, Ryabova TS, Ar'ev AP.

24. Рябова ТС, Ракитянская ИА. Экспрессия IL-10 в почечной ткани и клинико-морфологическая картина заболевания у больных с IgA-нефропатией. Профилактическая и клиническая медицина 2012

25. Yeo SC, Goh SM, Barratt J. Is immunoglobulin A nephropathy different in different ethnic populations? Nephrology (Carlton) 2019;24(9):885–895. doi: 10.1111/nep.13592

26. Chang JH, Kim DK, Kim HW et al. Changing prevalence of glomerular diseases in Korean adults: a review of 20 years of experience. Nephrol Dial Transplant 2009;24(8):2406–2410. doi: 10.1093/ndt/gfp091

27. Coppo R. The Gut-Renal Connection in IgA Nephropathy. Semin Nephrol 2018;38(5):504–512. doi: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.020

28. Zhu TT, Wang L, Wang HL et al. Helicobacter pylori participates in the pathogenesis of IgA nephropathy. Ren Fail 2016;38(9):1398–1404. doi: 10.1080/0886022X.2016.1216713

29. Floege J, Feehally J. The mucosa-kidney axis in IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol 2016;12(3):147–156. doi: 10.1038/nrneph.2015.208

30. Heybeli C, Oktan MA et al. Clinical significance of mesangial IgM deposition in patients with IgA nephropathy. Clinical and Experimental Nephrology 2018;23(3):371–379. doi: 10.1007/s10157-018-1651-6

31. Dong J, Peng T, Gao J et al. A pilot and comparative study between pathological and serological levels of immunoglobulin and complement among three kinds of primary Glomerulonephritis. BMC Immunology 2018;19:18. doi: 10.1186/s12865-018-0254-z

32. Добронравов ВА, Смирнов АВ. Этиология и клиникоморфологическая презентация мембранопролиферативного гломерулонефрита в российской популяции. Терапевтический архив 2018;12:39–47. doi: 10.26442/00403660.2018.12.000007

33. Alvarado AS, Andeen NK, Brodsky S et al. Location of glomerular immune deposits, not codeposition of immunoglobulin G, influences definitive renal outcomes in immunoglobulin A nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1168–1175. doi: 10.1093/ndt/gfx238

34. Akio Koyama, Masaki Kobayashi. Treatment of IgA Nephropathy: Present and Future. Nephrology 1997;3:633–799

35. Zeng CH, Le W, Ni Z et al. A Multicenter Application and Evaluation of the Oxford Classification of IgA Nephropathy in Adult Chinese Patients. Am J Kidney Dis 2012;60:812–820. doi: 10.1053/j.ajkd.2012.06.011

36. Li M, Yu X. Genetic study of immunoglobulin A nephropathy: From research to clinical application. Nephrology (Carlton) 2018;23:26–31. doi: 10.1111/nep.13470

37. Feehally J, Barratt J. The Genetics of IgA Nephropathy: An Overview from Western Countries. Kidney Dis (Basel) 2015;1:33– 41. doi: 10.1159/000381738

38. Berthoux F, Mohey H, Laurent B et al. Predicting the Risk for Dialysis or Death in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:752–761. doi: 10.1681/ASN.2010040355

39. Reich HN, Troyanov S, Scholey JW et al. Remission of Proteinuria Improves Prognosis in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177–3183. doi: 10.1681/ASN.2007050526

40. Shi SF, Wang SX, Jiang L et al. Pathologic predictors of renal outcome and therapeutic efficacy in IgA nephropathy: validation of the oxford classification. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(9): 2175–2184. doi: 10.2215/CJN.11521210

41. Liu LJ, Li GT, Zhou Y et al. Clinicopathologic Features and Outcomes in Endocapillary Proliferative IgA Nephropathy. Nephron Clin Pract 2010;115:161–167. doi: 10.1159/000312880

42. Sevillano AM, Gutiйrrez E, Yuste C et al. Remission of Hematuria Improves Renal Survival in IgA Nephropathy J Am Soc Nephrol 2017;28(10):3089–3099. doi: 10.1681/ASN.2017010108.

43. Alamartine E, Sauron C, Laurent B et al. The Use of the Oxford Classification of IgA Nephropathy to Predict Renal Survival. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2384–2388. doi: 10.2215/CJN.01170211

44. Yau T, Korbet SM, Schwartz MM et al. The Oxford Classification of IgA Nephropathy: A Retrospective Analysis. Am J Nephrol 2011;34:435–444. doi: 10.1159/000332223

45. Lee H, Sul Hee Yi, Mi Seon Seo et al. Validation of the Oxford Classification of IgA Nephropathy: A Single-Center Study in Korean Adults. Korean J Intern Med 2012;27:293–300. doi: 10.3904/kjim.2012.27.3.293

46. Tanaka S, Ninomiya T, Katafuchi R et al. Development and Validation of a Prediction Rule Using the Oxford Classification in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:2082–2090. doi: 10.2215/CJN.03480413

47. Kang SH, Choi SR, Park HS et al. The Oxford classification as a predictor of prognosis in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2012;27:252–258. doi: 10.1093/ndt/gfr295.

48. Bellur SS, Roberts ISD, Troyanov S et al. Reproducibility of the Oxford classification of immunoglobulin A nephropathy, impact of biopsy scoring on treatment allocation and clinical relevance of disagreements: evidence from the Validation of IGA study cohort. Nephrol Dial Transplant 2019;34(10):1681–1690. doi: 10.1093/ndt/gfy337

49. Rankin AJ, Kipgen D, Geddes CC et al. Assessment of active tubulointerstitial nephritis in non-scarred renal cortex improves prediction of renal outcomes in patients with IgA nephropathy. Clin Kidney J 2018;12:348–354. doi: 10.1093/ckj/sfy093

50. Sato R, Joh K, Komatsuda A et al. Validation of the Japanese histologic classification 2013 of immunoglobulin A nephropathy for prediction of long-term prognosis in a Japanese single-center cohort. Clin Exp Nephrol 2015;19:411–418. doi: 10.1007/s10157-014-1004-z

51. Okonogi H, Kawamura T, Joh K et al. A grading system that predicts the risk of dialysis induction in IgA nephropathy patients based on the combination of the clinical and histological severity. Clin Exp Nephrol 2019;23:16–25. doi: 10.1007/s10157018-1657-0

52. Katafuchi R, Ninomiya T, Nagata M et al. Validation Study of Oxford Classification of IgA Nephropathy: The Significance of Extracapillary Proliferation. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2806– 2813. doi: 10.2215/CJN.02890311

53. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H et al. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med 2019;179:942–952. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0600.

54. Chen T, Li X, Li Y et al. Prediction and Risk Stratification of Kidney Outcomes in IgA Nephropathy. Am J Kidney Dis 2019;74:300–309. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.02.016.

55. Xie J, Kiryluk K, Wang W et al. Predicting Progression of IgA Nephropathy: New Clinical Progression Risk Score. PLoS ONE 2012;7:e38904. doi: 10.1371/journal.pone.0038904

56. Goto M, Wakai K, Kawamura T et al. A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: a nationwide 10-year prospective cohort study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3068– 3074. doi: 10.1093/ndt/gfp273

57. Bartosik LP, Lajoie G, Sugar L et al. Predicting progression in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001;38:728–735. doi: 10.1053/ajkd.2001.27689

58. Soares MFS, Roberts ISD. Histologic Classification of IgA Nephropathy: Past, Present, and Future. Seminars in Nephrology 2018;38:477–484. doi: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.017

59. Coppo R. Treatment of IgA nephropathy: Recent advances and prospects. Nephrol Ther 2018;1:13–21. doi: 10.1016/j.nephro.2018.02.010

60. Hotta O, Furuta T, Chiba S et al. Regression of IgA nephropathy: a repeat biopsy study. Am J Kidney Dis 2002;39:493–502. doi: 10.1053/ajkd.2002.31399

61. Tumlin JA, Lohavichan V, Hennigar R. Crescentic, proliferative IgA nephropathy: clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1321–1329. doi: 10.1093/ndt/gfg081

62. McIntyre CW, Fluck RJ, Lambie SH. Steroid and cyclophosphamide therapy for IgA nephropathy associated with crescentic change: an effective treatment. Clin Nephrol 2001;56:193–198

63. Tan L, Tang Y, Peng W et al. Combined Immunosuppressive Treatment May Improve Short-Term Renal Outcomes in Chinese Patients with Advanced IgA Nephropathy. Kidney Blood Press Res 2018;43:1333–1343. doi: 10.1159/000492592

64. Lv J, Zhang H, Wong MG et al. Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomes in Patients With IgA Nephropathy The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:432–442. doi: 10.1001/jama.2017.9362

65. Yang YZ, Chen P, Liu LJ et al. Comparison of the effects of hydroxychloroquine and corticosteroid treatment on proteinuria in IgA nephropathy: a case-control study. BMC Nephrology 2019;20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

66. Rauen T, Fitzner C, Eitner F et al. Effects of Two Immunosuppressive Treatment Protocols for IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2018;29:317–325. doi: 10.1159/000489580

67. Hou JH, Le WB, Chen N et al. Mycophenolate Mofetil Combined With Prednisone Versus Full-Dose Prednisone in IgA Nephropathy With Active Proliferative Lesions: A Randomized Controlled Trial. Am J Kidney Dis 2017;69:788–795. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.11.027

68. Chen S, Qing Yin, Song Ren et al. A comparison of the effectiveness of cyclophosphamide, leflunomide, corticosteroids, or conservative management alone in patients with IgA nephropathy: a retrospective observational study. Scientific Reports 2018;8:13663. doi: 10.1038/s41598-018-31727-5

69. Tatematsu M, Yasuda Y, Morita Y et al. Complete remission within 2 years predicts a good prognosis after methylprednisolone pulse therapy in patients with IgA nephropathy. Clin Exp Nephrol 2012;16:883–891. doi: 10.1007/s10157-012-0644-0