Клинико-генетические характеристики Bartter и Gitelman синдромов у детей

Молекулярно-генетическое исследование привело к открытию новых генов, кодирующих белки, – транспортеры, котранспортеры и обмениватели, участвующие в транспорте натрия, калия и хлора в толстой восходящей части петли Генле и дистальном извитом канальце. В статье представлены современные данные литературы о генетических типах тубулопатии с ведущим синдромом гипокалиемии и алкалоза – Bartter и Gitelman синдромов у детей. Описаны клинико-генетические особенности шести типов Bartter синдрома с аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типом наследования, подходы к классификации, диагностика и современные методы лечения. С момента первого описания Bartter синдрома известны 6 клинико-генетических вариантов, среди них антенатальные I, II, IVa, IVb, V типы, которые являются потенциально опасными для жизни заболеваниями. Bartter синдром III типа характеризуется манифестацией гипокалиемического алкалоза у детей в раннем и дошкольном возрасте. Лечение Bartter синдрома у детей включает коррекцию водно-электролитных нарушений, применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для ингибирования избыточного образования почечного простагландина PgЕ 2. Gitelman синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования манифестирует у детей в школьном возрасте, в дальнейшем у подростков и взрослых наблюдается усиление клинических проявлений (с выраженными гипомагнемическими судорогами верхних и нижних конечностей, артериальной гипертензией), требующих коррекции. В обзоре представлены клинико-генетические особенности редкой, атипичной формы аутосомно-рецессивного Gitelman синдрома с манифестацией в школьном возрасте, которая характеризуется прогрессирующими двусторонними кальцификатами субкортикальных отделов больших полушарий головного мозга, кальцификатами в базальных ганглиях и субкортикальных отделах мозжечка. В отличие от Bartter синдрома, при котором более тяжелые клинические проявления у новорожденных, грудных и детей раннего возраста, Gitelman синдром имеет тенденцию к усилению клинических проявлений у подростков и взрослых. Лечение Gitelman синдрома у детей и подростков включает коррекцию водно-электролитных нарушений, применение препаратов магния и дотацию соли.

1. Besouw MTP, Kleta R, Bockenhauer D. Bartter and Gitelman syndromes: Questions of class. Pediatr Nephrol 2019;29. doi: 10.1007/s00467-019-04371-y [Epub ahead of print]

2. Lifton RP, School I. Molecular Genetics of Gitelman s and Bartter s Syndromes and their lmplications for Blood Pressure Variation. In: Genetic disease of the kidne. Editor: Lifton RP, Somlo S, Giebisch GH, Seldin DW, eds, Elsevier 2009;229–247. doi: 10.1016/B978-0-12-449851-8.00013-9

3. Waldegger S, Konrad M. Bartter-, Gitelman-, and Related Syndromes. In: Pediatric Kidney Disease Chapter. Editor: DF Geary, F Schaefer, 2016;905–920. doi: 10.1007/978-3-662-52972-0_33

4. Emma F, van’t Hoff W G, Vici CD. Renal Manifestations of Metabolic Disordersin Children . In: Pediatric Nephrology . Editor: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N, Emma F, Goldstein SL (ed.), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1569;2016–2730. doi: 10.1007/978-3-662-43596-07

5. Sardani Y, Qin K, Haas M et al. Bartter syndrome complicated by immune complex nephropathy: case report and literature review. Pediatr Nephrol 2003;18(9):913–918

6. Satlin LM, Bockenhauer D. Physiology of the developing kidney: potassium homeostasis and its disorder. In: Pediatric Nephrology. Editor: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N, Emma F, Goldstein FL (eds) Springer-Verlag, Berlin, 2016;219– 246. doi: 10.1007/978-3-662-43596-07

7. Seyberth HW. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(10):560–567. doi: 10.1038/ncpneph0912

8. Seyberth HW, Weber S, Komhoff M. Bartters and Gitelmans syndrome. Curr Opin Pediatr 2017;29(2):179–186. doi: 10.1097/MOP.0000000000000447

9. OMIM: Entry Search Bartter Syndrome. An online catalog of human genes and genetic disorders [Electronic resource]. Electronic data. https://www.omim.org/search/?index=entry&start=1&limit=10&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&search=BARTTER+SYNDROME%2C

10. Madden N, Trachtman H. Physiology of the developing kidney: sodium and water homeostasis and its disorders. In: Pediatric Nephrology. Editor: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N, Emma F, Goldstein FL (eds) Springer-Verlag, Berlin, 2016;181–217 doi: 10.1007/978-3-662-43596-07

11. Palmer BF, Clegg DJ. Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis. Advances in Physiology Education 2016;40:480–490. doi: 10.1152/advan.00121.2016

12. Mount DB. Thick ascending limb of the loop of Henle. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(11):1974–1986. doi: 10.2215/CJN.04480413

13. Kleta R, Bockenhauer D. Salt-losing tubulopathies in children: what's new, what's controversial? J Am Soc Nephrol 2018;29(3):727–739. doi: 10.1681/ASN.20170 60600

14. Plumb LA, Van't Hoff W, Kleta R et al. Renal apnoea: extreme disturbance of homoeostasis in a child with Bartter syndrome type IV. Lancet 2016;388(10044):631–632. doi: 10,1038/ncpneph0689

15. Kramer BK, Bergler T, Stoelcker B, Waldegger S. Mechanisms of disease: the kidney-specific chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin subunit, and their clinical relevance. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1):38–46. doi: 10.1038/ncpneph0689

16. Walsh PR, Tse Y, Ashton E et al. Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes. Clin Kidney J 2018;11(3):302–309. doi: 10.1093/ckj/sfx118

17. Koulouridis E1, Koulouridis I. Molecular pathophysiology of Bartter's and Gitelman's syndromes. World J Pediatr 2015;11(2):113–125. doi: 10.1007/s12519-015-0016-4

18. van der Hagen EA, van Loon EP, Verkaart S et al. The Na+/Ca2+ Exchanger 1 (NCX1) Variant 3 as the major extrusion system in renal distal tubular transcellular Ca2+-transport. Nephron 2015;131(2):145–152. doi: 10.1159/000440655

19. de Baaij JH. The art of magnesium transport. Magnes Res 2015;28(3):85–91. doi: 10.1684/mrh.2015.0388

20. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД. Барттер синдром у детей. Обзор литературы Нефрология 2012;16(3/2):25–33. doi: 10.24884/1561-6274-2012-16-3/2-25-33

21. Bockenhauer D, Bichet DG. Inherited secondary nephrogenic diabetes insipidus: concentrating on humans. Am J Physiol Renal Physiol 2013;304(8):F1037–F1042 doi: 10.1152/ajprenal.00639.2012

22. O'Donnell BM, Mackie TD, Subramanya AR, Brodsky JL. Endoplasmic reticulum-associated degradation of the renal potassium channel, ROMK, leads to type II Bartter syndrome. J Biol Chem 2017;292(31):12813–12827. doi: 10.1074/jbc.M117.786376

23. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД. Справочник по наследственным синдромам с патологией почек у детей. Под ред. НД Савенковой. Издательство «Левша. Санкт-Петербург», СПб., 2015; 104 с

24. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Левичева ОВ и др. Катамнестическое наблюдение детей с синдромом Bartter и Gitelman. Нефрология 2013;17(3):80–87. doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-3-80-87

25. Leviashvili ZhG, Savenkova ND. Clinical-genetic study of Bartter syndrome type 1. Abstract the sixteenth congress of the IPNA. Shanghai, August 30 – September 3, 2013. Ped Nephrology 2013;10;PSAT276#276:p130

26. Seys E, Andrini O, Keck M et al. Clinical and genetic spectrum of Bartter syndrome type 3. J Am Soc Nephrol 2017;28(8):2540–2552. doi: 10.1681/ASN.2016101057

27. Wingo CS, Stockand JD. Alkaline activation of ClC-K2 chloride channels switches renal cells from reabsorbing to secreting. J Gen Physiol 2016;148(3):195–199. doi: 10.2215/CJN.04480413

28. Milatz S, Himmerkus N, Wulfmeyer VC et al. Mosaic expression of claudins in thick ascending limbs of Henle results in spatial separation of paracellular Na+ and Mg2+ transport. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(2):E219–E227. doi: 10.1073/pnas.1611684114

29. Legrand A, Treard C, Roncelin I et al. Prevalence of novel MAGED2 mutations in antenatal Bartter syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13(2):242–250. doi: 10.2215/CJN.05670517

30. Laghmani K, Beck BB, Yang SS et al. Polyhydramnios, transient antenatal Bartter's syndrome, and MAGED2 mutations. N Engl J Med 2016;12.374(19):1853–1863. doi: 10.1056/NEJ-Moa1507629

31. Kömhoff M, Laghmani K. MAGED2: a novel form of antenatal Bartter's syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens 2018;27(4):323–328. doi: 10.1097/MNH.0000000000000422

32. van der Hagen EA, Lavrijsen M, van Zeeland F et al. Coordinated regulation of TRPV5-mediated Ca(2)(+) transport in primary distal convolution cultures. Pflugers Arch 2014;466(11):2077–2087. doi: 10.1007/s00424-014-1470-x

33. Devuyst O, Belge H, Konrad M et al. Renal tubular disorders of electrolyte regulation in children. Gitelman syndrome. In: Pediatric Nephrology. ED Avner (ed.). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2016;1215–1221. doi: 10.1007/978-3-662-43596-0_341201

34. Das SK, Ghosh A, Banerjee N, Khaskil S. Gitelman’s syndrome presenting with hypocalcemia, basal ganglia calcification and periodic paralysis. Singapore Med J 2012;53:e222–e224

35. Riveira-Munoz E, Chang Q, Godefroid N et al. Transcriptional and functional analyses of SLC12A3 mutations: new clues for the pathogenesis of Gitelman syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18(4):1271–1283. doi: 10.1681/ASN.2006101095

36. Tsutsui H, Hamano T, Kawaura Y et al. Case of Gitelman syndrome associated with idiopathic intracranial hypertension. Intern Med 2011;50:1493–1496. doi: 10.2169/internalmedicine.50.5305

37. Quinlan CS, Walsh JC, Moran AM et al. Gitelman syndrome. A rare presentation mimicking cauda equina syndrome. J Bone Joint Surg Br 2011;93:266–268. doi: 10.1302/0301-620-X.93B2.25700

38. Gandi K, Prasad D, Malhotra V, Agrawal D. Gitelman’s syndrome presenting with hypocalcemic tetany and hypokalemic periodic paralysis, case report. India Saudi J Kidney Dis Transpl 2016;27(5):1026–1028

39. Viering DHHM, de Baaij JHF, Walsh SB et al. Genetic causes of hypomagnesemia, a clinical overview. Pediatr Nephrol 2017;32(7):1123–1135. doi: 1007/s00467-016-3416-3

40. Beltagi AEl, Norbash A, Vattoth S. Novel brain MRI abnormalities in Gitelman syndrome. Neuroradiol J 2015;28(5):523–528. doi: 10.1177/1971400915609340

41. Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference Kidney International 2017;91:24–33. doi: dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.09.046

42. Scholl UI, Dave HB, Lu M et al. SeSAME/EAST syndrome-phenotypic variability and delayed activity of the distal convoluted tubule. Pediatr Nephrol 2012;27(11):2081–2090. doi: 10.1007/s00467-012-2219-4

43. Adalat S, Hayes W, Bryant WA et al. HNF1B mutations are associated with a Gitelman-like tubulopathy that develops during childhood. Kidney Int Rep 2019;4(9):1304–1311. doi: 10.1016/j.ekir.2019.05.019.e

44. OMIM: An online catalog of human genes and genetic disorders [Electronic resource]. Electronic data. Baltimore: Johns Hopkins Univ, 2015; Mode of access: http://www.omim.org/

45. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Гузева ВИ и др. Атипичная форма синдрома Гительмана с церебральными кальцификатами. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2018;63(1):90–95. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-90-95

46. Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC et al. Epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy, and KCNJ10 mutations. N Engl J Med 2009;7;360(19):1960–1970. doi: 10.1056/NEJMoa0810276

47. Himmerkus N, Plain A, Marques RD et al. AVP dynamically increases paracellular Na + permeability and transcellular NaCl transport in the medullary thick ascending limb of Henle's loop. Pflugers Arch 2017;469(1):149–158. doi: 10.1007/s00424-016-1915-5

48. Calò LA, Maiolino G. Mechanistic approach to the pathophysiology of target organ damage in hypertension from studies in a human model with characteristics opposite to hypertension: Bartter's and Gitelman's syndromes. J Endocrinol Invest 2015;38(7):711–716. doi: 10.1007/s40618-015-0249-z

49. Berry MR, Robinson C, Karet Frankl FE. Unexpected clinical sequelae of Gitelman syndrome: hypertension in adulthood is common and females have higher potassium requirements. Nephrol Dial Transplant 2013;28(6):1533–1542. doi: 10.1093/ndt/gfs600

50. Bao M, Cai J, Yang X, Ma W. Genetic screening for Bartter syndrome and Gitelman syndrome pathogenic genes among individuals with hypertension and hypokalemia. Clin Exp Hypertens 2019;41(4):381–388. doi: 10.1080/10641963.2018.148954

51. Colussi G, Rombolà G, De Ferrari ME et al. Correction of hypokalemia with antialdosterone therapy in Gitelman’s syndrome. Am J Nephrol 1994;14:127–135. doi: 10.1159/000168701

52. de Jong JC, Willems PH, Goossens M et al. Effects of chemical chaperones on partially retarded NaCl cotransporter mutants associated with Gitelman’s syndrome in a mouse cortical collecting duct cell line. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1069–1076. doi: 10.1093/ndt/gfg474

53. Howie AJ. Genetic studies of focal segmental glomerulosclerosis: a waste of scientific time? Pediatr Nephrol 2020;35:9–16. doi: 10.1007/s00467-018-4161-6

54. Yamazaki H, Nozu K, Narita I et al. Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2009;24:415–418. doi: 10.1007/s00467-008-0999-3

55. Walsh PR, Tse Y, Ashton E et al. Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes Clinical Kidney J 2018;11(3):302–309. doi: 10.1093/ckj/sfx118

56. Lee SE, Han KH, Jung YH et al. Renal transplantation in a patient with Bartter syndrome and glomerulosclerosis. Korean J Pediatr 2011;54(1):36–39. doi: 10.3345/kjp.2011.54.1.36

57. Каюков ИГ, Смирнов АВ, Шабунин МА и др. Редкие заболевания в практике «взрослого» нефролога: состояния, ассоциированные с гипокалиемией. Сообщение III. Синдромы Барттера и Гительмана Нефрология 2009;13(1):86–102. doi: 10.24884/1561-6274-2009-13-4-86-102