Факторы иммунной защиты в патогенезе инфекций мочевыводящих путей (обзор литературы)

За последние годы представления о патогенезе инфекций мочевыводящих путей значительно изменились. Открыты различные факторы патогенности микроорганизмов и новые механизмы защиты от них. Значительную часть патоге­нов инактивирует первая линия защиты - врожденный иммунитет, куда относятся эпителиальные барьеры (слизи­стые), клеточные (фагоциты, дендритные клетки, NK-кпетки) и гуморальные (хемокины, цитокины, комплемент) ком­поненты, а также антимикробные протеины. Второй и более специфической линией защиты является приобретенный (адаптивный) иммунитет - гуморальный (В-кпетки, антитела) и клеточный (Т-клетки). Но важную роль в иммунном ответе играют эпителиоциты, которые взаимодействуют с компонентами как врожденного иммунитета, так и при­обретенного. Антимикробные протеины являются одними из самых древних и примитивных компонентов иммунной системы и очень широко встречаются в природе. Описано более 800 антимикробных протеинов, из которых не менее 100 найдены в организме человека. Механизм работы данных белков заключается, главным образом, в нарушении целостности бактериальной мембраны. Но некоторые белки могут ингибировать синтез белка и/или ДНК. Самый рас­пространенный белок в моче - уромодулин (белок Тамма-Хорсфалла), синтезируемый в толстом восходящем отделе петли Генле. Уромодулин не обладает прямой антимикробной активностью, но он задействован в патогенезе многих воспалительных заболеваний почек. Кроме того, уромодулин, действуя через TLR-4-сигнальный путь, способствует созреванию дендритных клеток, тем самым дополнительно активирует врожденный и приобретенный иммунитет. В настоящее время активно изучается роль антимикробных протеинов и дендритных клеток в патогенезе инфекционно­го процесса, что может иметь высокую практическую значимость. Таким образом, развитие инфекций мочевыводя­щих путей является процессом конкурирующего взаимодействия уропатогена и макроорганизма. Лечение данных за­болеваний (особенно хронических) не должно ограничиваться применением антибактериальных препаратов. Важным компонентом эрадикации возбудителя является повышение активности собственных защитных механизмов.

1. Вялкова АА, Гриценко ВА. Современные подходы к диа­гностике и лечению ренальной инфекции у детей. Нефрология 2018;22(3):72-87. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-72-87

2. Waller ТА, Pantin SAL, Yenior AL et al. Urinary tract in­fection antibiotic resistance in the United States. Prim Care 2018;45(3):455-466. doi: 10.1016/j.pop.2018.05.005

3. Tofte N, Nielsen ACY, Trostrup H etal. Chronic urinary tract infections in patients with spinal cord lesions - biofilm infection with need for long-term antibiotic treatment. APMIS 2017;125(4):385- 391. doi: 10.1111/apm.12685

4. Перепанова ТС, Козлов PC, Руднов BA, Синякова ЛА. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мо­чевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клиническиерекомендации. М., 2015; 72

5. Becknell B, Schober M, Korbel L, Spencer JD. The diag­nosis, evaluation and treatment of acute and recurrent pediatric urinary tract infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2015;13:81-90. doi: 10.1586/14787210.2015.986097

6. Ghouri F, Hollywood A, Ryan K. A systematic review of non­antibiotic measures for the prevention of urinary tract infections in pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth 2018;18(1):99. doi: 10.1186/S12884-018-1732-2

7. Masajtis-ZagajewskaA, Nowicki M. New markers of urinary tract infection. Clin Chim Acta 2017;471:286-291 .doi: 10.1016/j.cca.2017.06.003

8. Zowawi HM, Harris PN, Roberts MJ et al. The emerging threat of multidrug-resistant gram-negative bacteria in urology. Nat Rev Urol 2015;12:570-584. doi:10.1038/nrurol.2015.199

9. Justice SS, Harrison A, Becknell B, Mason KM. Bacte­rial differentiation, development, and disease: mechanisms for survival. FEMS Microbiol Lett 2014;360:1-8. doi: 10.1111/1574­6968.12602

10. Forsyth VS, Armbruster CE, Smith SN etal. Rapid growth of uropathogenic Escherichia coli during human urinary tract infec­tion. mBio 2018;9(2):e00186-18. doi: 10.1128/mBio.00186-18

11. Robino L, Scavone P, Araujo L et al. Intracellular bacteria in the pathogenesis of Escherichia coli urinary tract infection in children. Clin Infect Dis 2014;59:e158-e164. doi: 10.1093/cid/ciu634

12. Hayes BW, Abraham SN. Innate immune responses to bladder infection. M/crofo/o/Specfr2016;4(6):10.1128/microbiolspec.UTI-0024-2016

13. Sim JH,Yim HE, Choi BM et al. Plasma neutrophil gelati- nase-associated lipocalin predicts acute pyelonephritis in children with urinary tract infections. Pediatric Research 2015;78:48-55. doi: 10.1038/pr.2015.59

14. Choudhry N, Li K, Zhang T, Wu К et al. The complement factor 5a receptor 1 has a pathogenic role in chronic inflamma­tion and renal fibrosis in a murine model of chronic pyelone­phritis. Kidney International 2016;90:540-554. doi: 10.1016/j.kint.2016.04.023

15. Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M, Hultgren SJ. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options Nat Rev Microbiol 2015;13(5):269-284. doi:10.1038/nrmicro3432

16. Godaly G, Ambite I, Puthia M et al. Urinary tract infec­tion molecular mechanisms and clinical translation. Pathogens. 2016;5(1):24. doi: 10.3390/pathogens5010024

17. Patras KA, Ha AD, Rooholfada E et al. Augmentation of urinary lactoferrin enhances host innate immune clearance of uro­pathogenic Escherichia coli. Infectlmmun 2000;68:5816-5823

18. Luthje P, Brauner H, Ramos NL et al. Estrogen supports urothelial defense mechanisms. Sci TransiMed 2013;5:190ra80. doi: 10.1126/scitranslmed.3005574

19. Bens M, Vimont S, Ben Mkaddem S et al. Flagellin/TLR5 signalling activates renal collecting duct cells and facilitates inva­sion and cellular translocation of uropathogenic Escherichia coli. Cell Microbiol 2014;16:1503-1517. doi:10.1111/cmi.12306

20. Behzadi E, Behzadi P. The role of Toll-like receptors (TLRs) in urinary tract infections (UTIs). Cent European J Urol 2016;69(4):404-410. doi: 10.5173/ceju.2016.871

21. SchwabS, Jobin K, Kurts C. Urinary tract infection: recent insight into the evolutionary arms race between uropathogenic Escherichia coli and our immune system. Nephrol Dial Transplant 2017;32(12):1977-1983. doi:10.1093/ndt/gtx022

22. Walch M, DotiwalaF, MulikSetal. Cytotoxic cells kill intrac­ellular bacteria through granulysin-mediated delivery of granzymes. Ce//2014;157:1309-1323. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.062

23. Kudryashova E, Quintyn R, Seveau S et al. Human de- fensins facilitate local unfolding of thermodynamically unstable regions of bacterial protein toxins. Immunity 2014;41:709-721. doi: 10.1016/j.immuni.2014.10.018

24. Becknell B, Schwaderer A, Hains DS, Spencer JD. Ampli­fying renal immunity: the role of antimicrobial peptides in pyelo­nephritis. Nat Rev Nephrol 2015;11(11):642-655. doi: 10.1038/nrneph.2015.105

25. Nielsen KL, Dynesen P, Larsen Petal. Role of urinary cathe- licidin LL-37 and human p-defensin 1 in uncomplicated Escherichia coli urinary tract infections. Infect Immun 2014;82(4):1572-1578. doi: 10.1128/IAI.01393-13

26. Neumann A, BerendsET, Nerlich Aetal. The antimicrobial peptide LL-37 facilitates the formation of neutrophil extracellular traps. BiochemJ 2014;464:3-11.doi: 10.1042/BJ20140778

27. Wang H, Schwaderer AL, Kline J et al. Contribution of structural domains to the activity of ribonuclease 7 against uro­pathogenic bacteria. Antimicrob Agents Chemofher2013;57:766- 774. doi: 10.1128/AAC.01378-12

28. Spencer JD, Schwaderer AL, Wang Hetal. Ribonuclease 7, an antimicrobial peptide upregulated during infection, contrib­utes to microbial defense of the human urinary tract. Kidney Int 2013;83:615-625. doi: 10.1038/ki.2012.410

29. Becknell В, Ching С, Spencer JD. The Responses of the Ribonuclease A Superfamily to Urinary Tract Infection. Front lmmunol 2019;10:2786. doi: 10.3389/fimmu.2019.02786

30. ПаскалевДН, ГалунскаБТ, Петкова-ВальковаД. Белок Тамма-Хорсфалла: личности, представленные эпонимом. Не­фрология 2019;23(2):117-119. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-117-119

31. Coady A, Ramos AR, Olson J. Tamm-Horsfall protein protects the urinary tract against Candida albicans. Infect Immun 2018;86(12):e00451-18. doi:10.1128/IAI.00451-18

32. Houamel D, Ducrot N, LefebvreTetal. HepcidinasaMajor Component of Renal Antibacterial Defenses against Uropatho- genic Escherichia coliJASN2016;27(3):835-846. doi: 10.1681/asn.2014101035

33. Perez-Lopez A, Behnsen J, Nuccio SP, Raffatellu M. Mu­cosal immunity to pathogenic intestinal bacteria. Nat Rev Immunol 2016;16:135-148. doi: 10.1038/nri.2015.17

34. Joffre OP, Segura E, Savina A, Amigorena S. Cross-pre­sentation by dendritic cells. WafRev/mmuno/2012;12(8):557-569. doi: 10.1038/nri3254

35. Bol KF, Schreibelt G, Gerritsen WR et al. Dendritic Cell- Based Immunotherapy: State of the Art and Beyond. Clin Cancer Res 2016;22:1897-1906. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15- 1399

36. Kathirvel S, Mani M, Gopi Krishnan GKG etal. Molecular characterization of Enterococcus faecalis isolates from urinary tract infection and interaction between Enterococcus faecalis encountered dendritic and natural killer cells. Microb Pathog 2020;140:103944. doi:10.1016/j.micpath.2019.103944