Preview

Нефрология

Расширенный поиск

Klotho, фактор роста фибробластов 23 и неорганический фосфат на ранних стадиях хронической болезни почек

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ: уточнить, связана ли система αKlotho/FGF23 с изменениями мочевой экскреции неорганического фосфата (Pi) почками на ранних стадиях хронической болезни почек (ХБП). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: в исследование включены 80 пациентов (возраст 40,3±16,1 года) с первичной иммунной гломерулопатией и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 140 до 30 мл/мин на 1,73 м2. Анализировали концентрации Pi, интактного FGF23, интактного PTH и белка aKlotho (sKlotho) в крови, концентрацию αKlotho в моче, стандартизированную по креатинину мочи (uKlotho/uCr). Уровень экспрессии белка aKlotho в тубулоинтерстиции (rKlotho) оценивали методом морфометрии. Рассчитывали фракционную (FEPi) и суточную (uPi24) экскрецию Pi почками. РЕЗУЛЬТАТЫ: в группах больных с рСКФ 140-100, 99-70, 69-50 и 49-30 мл/мин на 1,73 м2 достоверных различий sPi и uPi24 выявлено не было. Уровень FEPi достоверно возрастал по мере снижения рСКФ (р<0,001). Экспрессия rKlotho в тубулярном эпителии была достоверно ниже при рСКФ 99-70 мл/мин на 1,73 м2, а концентрация sKlotho - при рСКФ 69-50 мл/мин на 1,73 м2 в сравнении с рСКФ 140-100 мл/мин на 1,73 м2. Последняя имела достоверные связи с рСКФ (r=0,35, p=0,002), выраженностью интерстициального фиброза (r=-0,43, p=0,025) и гломерулосклероза (r=-0,45, p=0,015). По мере снижения рСКФ было выявлено достоверное увеличение PTH, начиная с рСКФ 99-70 мл/мин на 1,73 м2 в сравнении с рСКФ 140-100 мл/мин на 1,73 м2. Значения FGF23 были достоверно выше только в группе пациентов с рСКФ 49-30 мл/мин на 1,73 м2. При корреляционном анализе не выявлено достоверных взаимосвязей показателей обмена Pi, aKlotho и FGF23 в подгруппе больных с рСКФ > 50 мл/мин на 1,73 м2; при рСКФ < 50 мл/мин на 1,73 м2 FGF23 коррелировал с sPi. В этих же подгруппах FEPi имела достоверную корреляционную связь с уровнем PTH. Ни αKlotho, ни FGF23 не вошли в число независимых факторов, связанных с индексами мочевой экскреции Pi, при мультивариантном регрессионом анализе; sPi был независимо связан с FGF23 (ß=0,50; р=0,007), a FEPi - с PTH (ß=0,43; р=0,003). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: снижение уровня αKlotho в почке и циркуляции происходит на ранних стадиях ХБП, предшествует росту концентрации FGF23 и, предположительно, связано с повреждением тубулоинтерстиция. На ранних стадиях ХБП изменение тубулярной реабсорбции и почечной экскреции Pi как важного фактора поддержания нейтрального баланса данного аниона происходит независимо от FGF23, циркулирующего и ренального αKlotho.

Об авторах

Евдокия Олеговна Богданова
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии
Россия


Ольга Владимировна Галкина
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии
Россия


Ирина Михайловна Зубина
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии
Россия


Владимир Александрович Добронравов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии
Россия


Список литературы

1. Berndt T, Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus homeostasis. Physiology 2009; 24: 17-25

2. Kestenbaum В, Sampson JN, Rudser KD et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am SocNephrol 2005; 16(2): 520-528

3. Craver L, Marco MP, Martinez I et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol Dial Transplant 2007; 22(4): 1171-1176

4. Hruska KA, Mathew S, Lund R et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 74(2): 148-157

5. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW et al. Klotho and chronic kidney disease. Contrib Nephrol 2013; 180: 47-63

6. Добронравов ВА. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 15(4): 11-20 [Dobronravov VA. Sovremennyj vzgljad na patofiziologiju vtorichnogo giperparatireoza rol’ faktora rosta fibroblastov 23 i Klotho. Nefrologija 2011; 15(4): 11-20]

7. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Decreased renal alpha-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion. Kidney Int 2012; 81: 539-547

8. Pavik I, Jaeger P, Ebner L et al. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: a sequence suggested from a cross-sectional study. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(2): 352-359

9. Sakan H, Nakatani K, Asai O et al. Reduced Renal a-Klotho Expression in CKD Patients and Its Effect on Renal Phosphate Handling and Vitamin D Metabolism. PLoS One 2014; 9(1): e86301. doi: 10.1371/journal.pone.0086301

10. Fliser D, Kollerits B, Never U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (9): 2600-2608

11. Haruna Y, Kashihara N, Satoh M et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2331-2336

12. Wang Y, Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension 2009; 54: 810-817

13. Aizawa H, Saito Y, Nakamura T et al. Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865-871

14. Isakova T, Xie H, Barchi-Chung A et al. Fibroblast growth factor 23 in patients undergoing peritoneal dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2688-9520

15. Kuro-o М. Phosphate and Klotho. Kidney Int 2011; 79 (121): 20-23

16. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78 (7): 679-685

17. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009. 150(9): 604-612

18. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 6; 390(6655): 45-51

19. Irifuku T, Doi S, Sasaki K. Inhibition of H3K9 histone methyltransferase G9a attenuates renal fibrosis and retains klotho expression. Kidney Int 2015; doi: 10.1038/ki.2015.291

20. Sutariya B, Jhonsa D, Saraf MN. TGF-ß: the connecting link between nephropathy and fibrosis. Immunopharmacol Im-munotoxicol 2016; 38(1): 39-49

21. Fang Y, Ginsberg C, Seifert M et al. CKD-Induced Wingless/ Integration1 Inhibitors and Phosphorus Cause the CKD-Mineral and Bone Disorder. JASN 2014; 25(8): 1760-1773

22. Tsujikawa H, Kurotaki Х, Fujimori T et al. Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17 (12): 2393-2403

23. Forster RE, Jurutka PW, Hsieh JC. Vitamin D receptor controls expression of the anti-aging klotho gene in mouse and human renal cells. Biochem Biophys Res Commun 2011; 28; 414(3): 557-562

24. De Borst MH, Vervloet MG, Ter Wee PM, Navis G. Cross talk between the renin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-23-klotho in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22(9): 1603-1609

25. Spichtig D, Zhang H, Mohebbi N. Renal expression of FGF23 and peripheral resistance to elevated FGF23 in rodent models of polycystic kidney disease. Kidney Int 2014; 85(6): 1340-1350

26. Rhee Y et al. Parathyroid hormone receptor signaling in osteocytes increases the expression of fibroblast growth factor-23 in vitro and in vivo. Bone 2011; 49: 636-643

27. Lavi-Moshayoff V, Wasserman G, Meir T et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299: F882-F889

28. Lypez I, RodrHguez-Ortiz ME, AlmadMn Y et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor 23 in vivo. Kidney Int 2011; 80 (5): 475-482

29. Добронравов ВА, Богданова ЕО, Семенова НЮ и др. Почечная экспрессия белка aKlotho, фактор роста фибробластов 23 и паратиреоидный гормон при экспериментальном моделировании ранних стадий хронического повреждения почек. Нефрология 2014; 18(2): 72-78 [Dobronravov VA, Bogdanova EO, Semenova NJu i dr. Pochechnaja ehkspressija belka aKlotho faktor rosta fibroblastov 23 i paratireoidnyj gormon pri ehksperimental’nom modelirovanii rannih stadij hronicheskogo povrezhdenija pochek. Nefrologija 2014; 18(2): 72-78]

30. Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005; 187 (3): 311-325

31. Silver J, Naveh-Many T. FGF-23 and secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology 2013; 9: 641-649

32. Pellicelli M, Taheri M, St-Louis M. PTHrP(1-34)-mediated repression of the PHEX gene in osteoblastic cells involves the transcriptional repressor E4BP4. J Cell Physiol 2012; 227(6): 2378-2387

33. Rowe PSN. The chicken or the egg: PHEX, FGF23 and SIBLINGs unscrambled. Cell Biochem Funct 2012; 30(5): 355-375

34. David V, Martin A, Hedge AM. ASARM peptides: PHEX-dependent and -independent regulation of serum phosphate. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300(3): 783-791


Для цитирования:


Богданова Е.О., Галкина О.В., Зубина И.М., Добронравов В.А. Klotho, фактор роста фибробластов 23 и неорганический фосфат на ранних стадиях хронической болезни почек. Нефрология. 2016;20(4):54-61.

For citation:


Bogdanova E.O., Galkina O.V., Zubina I.M., Dobronravov V.A. Klotho, fibroblast growth factor 23 and inorganic phosphate in early stages of cronic kidney disease. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(4):54-61. (In Russ.)

Просмотров: 124


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)