Поликлональные свободные легкие цепи при иммуноглобулин А-нефропатии: связь с клиническими и морфологическими параметрами и прогнозом

ВВЕДЕНИЕ. Механизмы воздействия свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов на клетки канальцевого эпителия с последующим развитием фиброза тубулоинтерстиция и формированием хронической болезни почек (ХБП) достаточно полно описаны для моноклональных СЛЦ при моноклональных гаммапатиях. Учитывая универсальность механизмов повреждения, поликлональные СЛЦ (пСЛЦ) также могут являться фактором прогрессирования ХБП при первичных гломерулопатиях, что остается малоизученным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: анализ связи уровня пСЛЦ в сыворотке крови, определенных методом Freelite®, с клинико-морфологическими параметрами и прогнозом у пациентов с IgA-нефропатией (IgAN). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование были включены 24 пациента с гистологически доказанным диагнозом IgAN. На момент нефробиопсии всем пациентам определяли креатинин сыворотки, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФCKD-EPI), суточную протеинурию, а также уровень пСЛЦ в сыворотке крови методом Freelite (N пСЛЦ-κ=3,3–19,4 мг/л, N пСЛЦ-λ=5,7–26,3 мг/л). Критерием включения было нормальное соотношение пСЛЦ-κ/λ (0,26–1,65). Данные светооптического и иммуноморфологического исследований нефробиоптата оценивали полуколичественно, рассчитывали выраженность повреждения по шкале Oxford MEST-C. Достижением почечного исхода считали повышение креатинина на ≥25 % от исходного уровня к концу периода наблюдения или начало заместительной почечной терапии. Для выявления связи между показателями применяли корреляционный анализ Спирмена. Для оценки связи изучаемых показателей с прогнозом использовали одновариантный регрессионный анализ Кокса. Для всех методов полученные данные считали достоверными при р<0,05. Медиана периода наблюдения составила 27 (8; 37) мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Медиана уровня пСЛЦ-κ составила 30,2 (6,1; 67,5) мг/л, пСЛЦ-λ – 27,6 (11,1; 92,1) мг/л, уровень пСЛЦ-κ был повышен в 66,7 % наблюдений, пСЛЦ-λ – в 50 %. Медиана рСКФ CKD-EPI составила 41 (26; 65) мл/мин/1,73 м2. Креатинин сыворотки коррелировал с пСЛЦ-κ (R=0,62; p<0,01) и пСЛЦ-λ (R=0,45; p=0,03). Была выявлена связь между уровнем пСЛЦ-κ с клеточной инфильтрацией интерстиция (R=0,47; p=0,02), атрофией канальцев (R=0,54; p<0,01), интерстициальным фиброзом (R=0,44; p=0,03), перитубулярным капилляритом (R=0,42; p=0,04), T-score (R=0,66; p<0,01) и суммарным значением MEST-C (R=0,45; p=0,03). Уровень пСЛЦ-λ коррелировал с атрофией канальцев (R=0,45; р=0,03) и T-score (R=0,56; p<0,01). В одновариантном регрессионном анализе с прогрессией ХБП были ассоциированы как пСЛЦ-κ (Exp(ß)=1,053; 95,0 %CI 1,003–1,105; p=0,038), так и пСЛЦ-λ (Exp(ß)= 1,041; 95,0 % 1,002–1,082; p=0,038).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. При IgAN уровень пСЛЦ, преимущественно пСЛЦ-κ, ассоциирован с тубулоинтерстициальным фиброзом и воспалением. Повышенный уровень как пСЛЦ-κ, так и пСЛЦ-λ является фактором риска прогрессирования дисфункции почек и может быть предложен в качестве предиктора прогрессирования ХБП у пациентов с IgAN.

1. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018;38(5):435-442. doi: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.013

2. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(4):677-686. doi: 10.2215/CJN.07420716

3. Добронравов ВА, Мужецкая ТО, Лин ДИ, Кочоян ЗШ. Иммуноглобулин А-нефропатия в российской популяции: клинико-морфологическая презентация и отдаленный прогноз. Нефрология 2019;23(6):45-60. doi: 10.36485/1561-6274-2019-236-45-60

4. Hwang HS, Kim BS, Shin YS et al. Predictors for progression in immunoglobulin A nephropathy with significant proteinuria. Nephrology (Carlton) 2010;15(2):236-241. doi: 10.1111/j.1440-1797.2009.01196.x

5. Lv J, Zhang H, Zhou Y et al. Natural history of immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: a long-term follow up of 204 cases in China. Nephrology (Carlton) 2008;13(3):242-246. doi: 10.1111/j.1440-1797.2007.00898.x

6. Coppo R, D'Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies. J Nephrol 2005 Sep-Oct;18(5):503-512

7. Edström Halling S, Söderberg MP, Berg UB. Predictors of outcome in paediatric IgA nephropathy with regard to clinical and histopathological variables (Oxford classification). Nephrol Dial Transplant 2012 Feb;27(2):715-722. doi: 10.1093/ndt/gfr339

8. Goto M, Kawamura T, Wakai K et al. Risk stratification for progression of IgA nephropathy using a decision tree induction algorithm. Nephrol Dial Transplant 2009;24(4):1242-1247. doi: 10.1093/ndt/gfn610

9. Aucella F, Netti GS, Piemontese M et al. Proteinuria in the prognosis of IgA nephropathy. Minerva Urol Nefrol 2009;61(3):235-248

10. Yao J, Ke Z, Wang X et al. Epithelial-mesenchymal transition and apoptosis of renal tubular epithelial cells are associated with disease progression in patients with IgA nephropathy. Mol Med Rep 2014;10(1):39-44. doi: 10.3892/mmr.2014.2179

11. Du R, Zhao L, Xia L et al. Association of URG11 and Twist with clinical pathological characteristics and prognosis in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2013;28(9):2268-2276. doi: 10.1093/ndt/gft252

12. Lai KN, Tang SC, Leung JC. Recent advances in IgA nephropathy–the glomerulopodocytic-tubular communication. Adv Otorhinolaryngol 2011;72:40-44. doi: 10.1159/000324593

13. Fragiadaki M, Mason RM. Epithelial-mesenchymal transition in renal fibrosis – evidence for and against. Int J Exp Pathol 2011;92(3):143-150. doi: 10.1111/j.1365-2613.2011.00775.x

14. Fine LG, Norman JT. Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney diseases: from hypothesis to novel therapeutics. Kidney Int 2008;74(7):867-872. doi: 10.1038/ki.2008.350

15. Seccia TM, Caroccia B, Piazza M, Rossi GP. The Key Role of Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) in Hypertensive Kidney Disease. Int J Mol Sci 2019;20(14):3567. doi: 10.3390/ijms20143567

16. Walk JC, Ayati BP, Holstein SA. Modeling the Effects of Multiple Myeloma on Kidney Function. Sci Rep 2019;9(1):1726.doi: 10.1038/s41598-018-38129-7

17. Hutchison CA, Batuman V, Behrens J et al. International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma. Nat Rev Nephrol 2011;8(1):43-51. doi: 10.1038/nrneph.2011.168

18. Ying WZ, Wang PX, Aaron KJ et al. Immunoglobulin light chains activate nuclear factor-κB in renal epithelial cells through a Src-dependent mechanism. Blood 2011;117(4):1301-1307.doi: 10.1182/blood-2010-08-302505

19. Basnayake K, Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Immunoglobulin light chains activate tubular epithelial cells through redox signaling. J Am Soc Nephrol. 2010;21(7):1165-1173. doi: 10.1681/ASN.2009101089

20. Ying WZ, Li X, Rangarajan S, Feng W et al. Immunoglobulin light chains generate proinflammatory and profibrotic kidney injury. J Clin Invest 2019;129(7):2792-2806. doi: 10.1172/JCI125517

21. Batuman V. Proximal tubular injury in myeloma. Contrib Nephrol 2007;153:87-104. doi: 10.1159/000096762

22. Rajasekaran A, Julian BA, Rizk DV. IgA Nephropathy: An Interesting Autoimmune Kidney Disease. Am J Med Sci 2020:S0002-9629(20)30435-3. doi: 10.1016/j.amjms.2020.10.003

23. Sallustio F, Curci C, Chaoul N et al. High levels of guthoming immunoglobulin A-positive+B lymphocytes support the pathogenic role of intestinal mucosal hyperresponsiveness in immunoglobulin A nephropathy patients. Nephrol Dial Transplant 2020:gfaa264. doi: 10.1093/ndt/gfaa264

24. Aizawa M, Suzuki Y, Suzuki H, et al. Roles of bone marrow, mucosa and lymphoid tissues in pathogenesis of murine IgA nephropathy. Contrib Nephrol 2007;157:164-168. doi: 10.1159/000102462

25. Xin G, Shi W, Xu LX et al. Serum BAFF is elevated in patients with IgA nephropathy and associated with clinical and histopathological features. J Nephrol 2013;26(4):683-690. doi: 10.5301/jn.5000218

26. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy. Pediatr Nephrol 2018; 33(5): 763-777. doi: 10.1007/s00467-017-3699-z

27. Chang S, Li XK. The Role of Immune Modulation in Pathogenesis of IgA Nephropathy. Front Med (Lausanne) 2020;7:92. doi: 10.3389/fmed.2020.00092

28. Сиповский ВГ, Добронравов ВА, Карунная АВ, Смирнов АВ. Клинико-морфологический анализ изменений перитубулярных микрососудов интерстиция почек у больных IgA-нефропатией (IgAN) с оценкой активности лектинового пути системы комплемента. Нефрология 2013; 17(4): 89-94. doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-4-89-94

29. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC et al. IgAN Classification Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society; Conference Participants. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int 2017;91(5):1014-1021. doi: 10.1016/j.kint.2017.02.003

30. Ronco P, Plaisier E, Mougenot B, Aucouturier P. Immunoglobulin light (heavy)-chain deposition disease: from molecular medicine to pathophysiology-driven therapy. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(6):1342-1350. doi: 10.2215/CJN.01730506

31. Parasuraman R, Wolforth SC, Wiesend WN et al. Contribution of polyclonal free light chain deposition to tubular injury. Am J Nephrol 2013;38(6):465-474. doi: 10.1159/000356557

32. Rocchetti MT, Papale M, d'Apollo AM et al. Association of urinary laminin G-like 3 and free K light chains with disease activity and histological injury in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(7):1115-1125. doi: 10.2215/CJN.05950612

33. Mastroianni-Kirsztajn G, Nishida SK, Pereira AB. Are urinary levels of free light chains of immunoglobulins useful markers for differentiating between systemic lupus erythematosus and infection? Nephron Clin Pract 2008;110(4):c258-263. doi: 10.1159/000167874

34. Tsai CY, Wu TH, Sun KH et al. Increased excretion of soluble interleukin 2 receptors and free light chain immunoglobulins in the urine of patients with active lupus nephritis. Ann Rheum Dis 1992;51(2):168-172. doi: 10.1136/ard.51.2.168

35. Desjardins L, Liabeuf S, Lenglet A: Association between Free Light Chain levels, and disease progression and Mortality in chronic kidney disease. Toxins (Basel) 2013;5(11):2058-2073. doi: 10.3390/toxins5112058

36. Hutchison CA, Burmeister A, Harding SJ et al. Serum polyclonal immunoglobulin free light chain levels predict mortality in people with chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2014;89(5):615-622. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.01.028

37. Fenton A, Jesky MD, Webster R et al. Association between urinary free light chains and progression to end stage renal disease in chronic kidney disease. PLoS One 2018;13(5):e0197043. doi: 10.1371/journal.pone.0197043

38. Ritchie J, Assi LK, Burmeister A et al. Association of Serum Ig Free Light Chains with Mortality and ESRD among Patients with Nondialysis-Dependent CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10(5):740-749. doi: 10.2215/CJN.09660914

39. Hutchison CA, Harding S, Hewins P et al. Quantitative assessment of serum and urinary polyclonal free light chains in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(6):1684-1690. doi: 10.2215/CJN.02290508

40. Chan LY, Leung JC, Tsang AW et al. Activation of tubular epithelial cells by mesangial-derived TNF-alpha: glomerulotubular communication in IgA nephropathy. Kidney Int 2005;67(2):602-612. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.67116.x.

41. Bazzi C, Rizza V, Casellato D et al. Validation of some pathophysiological mechanisms of the CKD progression theory and outcome prediction in IgA nephropathy. J Nephrol 2012;25(5):810-818. doi: 10.5301/jn.5000069

42. Sengul S, Zwizinski C, Batuman V. Role of MAPK pathways in light chain-induced cytokine production in human proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol 2003 Jun;284(6):F1245-1254. doi: 10.1152/ajprenal.00350.2002

43. Sengul S, Zwizinski C, Simon EE et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int 2002;62(6):1977-1988. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00660.x

44. Taylor EB, Ryan MJ. Freedom isn't always free: immunoglobulin free light chains promote renal fibrosis. J Clin Invest 2019;129(7):2660-2662. doi: 10.1172/JCI129704

45. Li M, Hering-Smith KS, Simon EE, Batuman V. Myeloma light chains induce epithelial-mesenchymal transition in human renal proximal tubule epithelial cells. Nephrol Dial Transplant 2008;23(3):860-870. doi: 10.1093/ndt/gfm670

46. Upadhyay R, Ying WZ, Nasrin Z et al. Free light chains injure proximal tubule cells through the STAT1/HMGB1/TLR axis. JCI Insight 2020;5(14):e137191. doi: 10.1172/jci.insight.137191

47. Lai KN, Lai FM, Lo ST, Lam CW. Light chain composition of IgA in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1988;11(5):425-429. doi: 10.1016/s0272-6386(88)80056-8

48. Lai KN, Chui SH, Lai FM, Lam CW. Predominant synthesis of IgA with lambda light chain in IgA nephropathy. Kidney Int 1988;33(2):584-589. doi: 10.1038/ki.1988.37

49. Sörensen I, Susnik N, Inhester T et al. Fibrinogen, acting as a mitogen for tubulointerstitial fibroblasts, promotes renal fibrosis. Kidney Int 2011;80(10):1035-1044. doi: 10.1038/ki.2011.214

50. Wang F, Huang L, Tang H et al. Significance of glomerular fibrinogen deposition in children with Henoch-Schönlein purpura nephritis. Ital J Pediatr 2018;44(1):97. doi: 10.1186/s13052-018-0538-1

51. Bábíčková J, Klinkhammer BM, Buhl EM et al. Regardless of etiology, progressive renal disease causes ultrastructural and functional alterations of peritubular capillaries. Kidney Int 2017 Jan;91(1):70-85. doi: 10.1016/j.kint.2016.07.038

52. Maixnerova D, Reily C, Bian Q et al. Markers for the progression of IgA nephropathy. J Nephrol 2016;29(4):535-541. doi: 10.1007/s40620-016-0299-0

53. Selvaskandan H, Shi S, Twaij S et al. Monitoring Immune Responses in IgA Nephropathy: Biomarkers to Guide Management. Front Immunol 2020;11:572754. doi: 10.3389/fimmu.2020.572754

54. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15(12):e538-548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5

55. Tate JR. The Paraprotein – an Enduring Biomarker. Clin Biochem Rev 2019;40(1):5-22

56. Fleming CKA, Swarttouw T, de Kat Angelino CM et al. Method comparison of four clinically available assays for serum free light chain analysis. Clin Chem Lab Med 2019;58(1):85-94. doi: 10.1515/cclm-2019-0533