Молекулярные механизмы развития осложнений нефролитиаза, ассоциированного с сахарным диабетом 2-го типа

ВВЕДЕНИЕ. До настоящего времени отсутствует понимание особенностей клинического течения и причин прогрессирования развития осложнений нефролитиаза (НЛТ), ассоциированного с сахарным диабетом (СД), что ограничивает разработку эффективных методов лечения пациентов с данной патологией почек.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – изучить молекулярные механизмы развития гематурии и лейкоцитурии при коморбидности нефролитиаза с СД 2-го типа.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В работе проанализированы клинико-инструментальные и лабораторные данные 196 пациентов с НЛТ; в исследование включены 48 (24,5 %) пациентов, у которых имела место коморбидность НЛТ с СД 2-го типа. Всем пациентам на этапе госпитализации проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование по традиционной схеме, принятой для диагностики НЛТ. Для анализа функциональной активности рецепторов тромбоцитов (Тц) использовали агонисты: АТФ, ФАТ и коллаген (Sigma) в концентрациях ЕС50, вызывающих агрегацию на уровне 50 % у здоровых лиц. Оценку агрегации Тц проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Из 48 пациентов, у которых НЛТ ассоциирована с СД 2-го типа, микрогематурия имела место у 27 (56,2 %) пациентов, у 21 (43,8 %) – макрогематурия. При микроскопии мочи у пациентов с коморбидностью НЛТ выявлено большее количество эритроцитов (р=0,014); в данной когорте больных чаще встречалась макрогематурия (р=0,034) и лейкоцитурия (р=0,003). Развитие осложнений нефролитиаза происходило на фоне повышения реактивности P2Х-рецепторов, ФАТ-рецептора и GPVI-рецептора (р<0,001) Тц по сравнению с таковой у больных с НЛТ без СД. Прогрессирование лейкоцитурии сопровождалось увеличением выраженности гематурии и проявлялось возрастанием активности GPVI- рецепторов (р<0,001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Влияние СД на патогенез осложнений НЛТ связано с усилением ишемии тканей почки, системной воспалительной реакции и ремоделирования стенки сосудов. Активность Р2Х-, ФАТ- и GPVI- рецепторов тромбоцитов можно рассматривать как систему потенциальных биомаркеров и прогностических факторов развития осложнений при коморбидности НЛТ с СД 2 типа.

1. Kim S, Chang Y, Jung H. et al. Glycemic Status, Insulin Resistance, and the Risk of Nephrolithiasis: A Cohort Study. Аm J Kidney Dis 2020 ;76(5):658–668.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.03.013

2. Prezioso D, Strazzullo P, Lotti T. et al. Dietary treatment of urinary risk factors for renal stone formation. A review of CLU Working Group. Arch Ital Urol Androl 2015;87(2):105–120. doi: 10.4081/aiua.2015.2.105

3. Olcucu MT, Teke K, Yalcin S. Characterizing the Association Between Toll-like Receptor Subtypes and Nephrolithiasis With Renal Inflammation in an Animal Model. Urology 2018;111:238. e1-238.e5. doi: 10.1016/j.urology.2017.09.026

4. Mefford JM, Tungate RM, Amini L et al. Comparison of Urolithiasis in the Presence and Absence of Microscopic Hematuria in the Emergency Department. West J Emerg Med 2017;18(4):775– 779. doi: 10.5811/westjem.2017.4.33018

5. Lumlertgul N, Siribamrungwong M, Jaber B et al. Secondary Oxalate Nephropathy: A Systematic Review. Kidney Int Rep 2018;3(6):1363–1372. doi: 10.1016/j.ekir.2018.07.020

6. Lin B-B, Huang R-H, Lin B-L et al. Associations between nephrolithiasis and diabetes mellitus, hypertension and gallstones: A meta-analysis of cohort studies. Nephrology (Carlton) 2020;25(9):691–699. doi: 10.1111/nep.13740

7. Akash MSH, Rehman K, Fiayyaz F et al. Diabetes-associated infections: development of antimicrobial resistance and possible treatment strategies. Arch Microbiol 2020;202(5):953–965. doi: 10.1007/s00203-020-01818-x

8. Kim S, Chang Y, Jung H-S et al. Glycemic Status, Insulin Resistance, and the Risk of Nephrolithiasis: A Cohort Study. Am J Kidney Dis 2020;76(5):658–668.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.03.013

9. Carbone A, Salhi YA, Tasca A et al. Obesity and kidney stone disease: a systematic review. Minerva Urol Nefrol 2018;70(4):393– 400. doi: 10.23736/S0393-2249.18.03113-2

10. Wang H-F, Yu Q-Q, Zheng R-F et al. Inhibition of vascular adventitial remodeling by netrin-1 in diabetic rats. J Endocrinol 2020;244(3):445–458. doi: 10.1530/JOE-19-0258

11. Binet F, Cagnone G, Crespo-Garcia S et al. Neutrophil extracellular traps target senescent vasculature for tissue remodeling in retinopathy. Science 2020;369(6506):eaay5356. doi: 10.1126/science.aay5356

12. Correa-Costa M, Andrade-Oliveira V, Braga TT et al. Activation of platelet-activating factor receptor exacerbates renal inflammation and promotes fibrosis. Lab Invest 2014;94(4):455–466. doi: 10.1038/labinvest.2013.155

13. Dwyer KM, Kishore BK, Robson S. Conversion of extracellular ATP into adenosine: a master switch in renal health and disease. Nat Rev Nephrol 2020;16(9):509–524. doi: 10.1038/s41581-020-0304-7

14. Harrison P, Mackie I, Mumford A. British Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function. Brit Journal of Haematology 2011;155(1):30–44

15. Buch A, Kaur S, Nair R et al. Platelet Volume Indices as Predictive Biomarkers for Diabetic Complications in Type 2 Diabetic Patients. J Lab Physicians 2017;9(2):84–88. doi: 10.4103/0974-2727.199625

16. Arthur JF, Jandeleit-Dahm K, Andrews RK. Platelet Hyperreactivity in Diabetes: Focus on GPVI Signaling-Are Useful Drugs Already Available? Diabetes 2017;66(1):7–13. doi: 10.2337/db16-1098

17. Tokarz A, Szuścik I, Kuśnierz-Cabala B et al. Extracellular Vesicles Participate in the Transport of Cytokines and Angiogenic Factors in Diabetic Patients With Ocular Complications. Folia Med Cracov 2015;55(4):35–48

18. Shilpi K, Potekar RM. A Study of Platelet Indices in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. Indian J Hematol Blood Transfus 2018;34(1):115–120. doi: 10.1007/s12288-017-0825-9

19. Pereira ADS, de Oliveira LS, Lopes TF et al. Effect of gallic acid on purinergic signaling in lymphocytes, platelets, and serum of diabetic rats. Biomed Pharmacother 2018;101:30–36. doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.029

20. Hu L, Chang L, Zhang Y et al. Platelets Express Activated P2Y12 Receptor in Patients With Diabetes Mellitus. Circulation 2017;136(9):817–833. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026995

21. Schiattarella GG, Carrizzo A, Ilardi F et. al. Rac1 Modulates Endothelial Function and Platelet Aggregation in Diabetes Mellitus. J Am Heart Assoc 2018;7(8);pii:e007322. doi: 10.1161/JAHA.117.007322

22. Wang B, Yee Aw T, Stokes KY. N-acetylcysteine attenuates systemic platelet activation and cerebral vessel thrombosis indiabetes. Redox Biol 2018;14:218–228. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.005

23. Gong D-J, Wang L, Yan Y-Y et al. Diabetes aggravates renal ischemia and reperfusion injury in rats by exacerbating oxidative stress, inflammation, and apoptosis. Ren Fail 2019;41(1):750–761. doi: 10.1080/0886022X.2019.1643737

24. Burnstock G. Purinergic Signaling in the Cardiovascular System. Circ Res 2017;120(1):207–228. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309726

25. Wang W, Hu D, Feng Y et al. Paxillin mediates ATP-induced activation of P2X7 receptor and NLRP3 inflammasome. BMC Biol 2020;18(1):182. doi: 10.1186/s12915-020-00918-w

26. Baudel MM-A, Espinosa-Tanguma R, Nieves-Cintron M et al. Purinergic Signaling During Hyperglycemia in Vascular Smooth Muscle Cells. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:329. doi: 10.3389/fendo.2020.00329

27. Quiroga J, Alarcón P, Manosalva C et.al. Mitochondria-derived ATP participates in the formation of neutrophil extracellular traps induced by platelet-activating factor through purinergic signaling in cows. Dev Comp Immunol 2020;113:103768. doi: 10.1016/j.dci.2020.103768

28. Finsterbusch M, Schrottmaier WC, Kral-Pointner J et al. Measuring and interpreting platelet-leukocyte aggregates. Platelets 2018;29(7):677–685. doi: 10.1080/09537104.2018.1430358

29. Lordan R, Tsoupras A, Zabetakis I et al. Forty Years Since the Structural Elucidation of Platelet-Activating Factor (PAF): Historical, Current, and Future Research Perspectives Molecules 2019;24(23):4414. doi: 10.3390/molecules24234414

30. Darestani SG, Kurano M, Shinnakasu A et al. Association between changes in the mRNA expression of platelet-activating factor receptor in peripheral blood mononuclear cells and progression of diabetic nephropathy. Diabetol Int 2019;11(1):11–18. doi: 10.1007/s13340-019-00394-w31.

31. Kurano M, Darestani SG, Shinnakasu A et al. mRNA expression of platelet activating factor receptor (PAFR) in peripheral blood mononuclear cells is associated with albuminuria and vascular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2018;136:124–133. doi: 10.1016/j.diabres.2017.11.028

32. Zhou S-X, Huo D-M, He X-Y et al. High glucose/lysophosphatidylcholine levels stimulate extracellular matrix deposition in diabetic nephropathy via platelet-activating factor receptor. Mol Med Rep 2018;17(2):2366–2372. doi: 10.3892/mmr.2017.8102

33. Pennings GJ, Yong AS, Wong C et al. Circulating levels of soluble EMMPRIN (CD147) correlate with levels of soluble glycoprotein VI in human plasma. Platelets 2014;25(8):639–642. doi: 10.3109/09537104.2013.852660

34. Tsuda K. Angiotensin 1-7 and the Sympathetic Nervous System in Hypertensive Kidney Disease. Am J Hypertens 2019;32(10):e3. doi: 10.1093/ajh/hpz114

35. Motegi S-I, Sekiguchi A, Fujiwara Ch et al. Possible association of elevated serum collagen type IV level with skin sclerosis in systemic sclerosis. J Dermatol 2017;44(2):167–172. doi: 10.1111/1346-8138.13564

36. Xie Y, Wang Y, Ding H et al. Highly glycosylated CD147 promotes hemorrhagic transformation after rt-PA treatment in diabetes: a novel therapeutic target. J Neuroinflammation 2019;16(1):72. doi: 10.1186/s12974-019-1460-1

37. Kostov K, Blazhev A. Use of Glycated Hemoglobin (A1c) as a Biomarker for Vascular Risk in Type 2 Diabetes: Its Relationship with Matrix Metalloproteinases-2, -9 and the Metabolism of Collagen IV and Elastin. Medicina (Kaunas) 2020;56(5):E231. doi: 10.3390/medicina56050231