Взаимоевязь кардиоваскулярных осложнений и нарушений костно-минерального метаболизма у больных на гемодиализе

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие выяснилось, что у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) имеется особенно высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Показано, что нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма могут играть основную роль в этом процессе [1-3]. Недавно обнаруженный 23-й фак­тор роста фибробластов (FGF-23) является пепти­дом с молекулярной массой 32 кДа, выделяемым остеоцитами в костной ткани. Стало очевидно, что FGF-23 является ключевым гормоном, регу­лирующим гомеостаз фосфора путем модулиро­вания почечной обработки фосфора, секреции па- ратиреоидного гормона (ПТГ) паращитовидными железами и метаболизма витамина D в почках. Через FGFR1 рецептор FGF-23 связан со сво­им ко-рецептором Klotho [4, 5]. Уровень FGF-23 увеличивается в процессе развития ХБП, и мно­гие исследования показали, что величина FGF-23 связана со смертностью, гипертрофией левого же­лудочка и прогрессированием почечной недоста­точности [6,7]. Кроме того, выявлено, что FGF-23 также связан с некоторыми факторами сердечно­сосудистого риска, такими как эндотелиальная дисфункция и жесткость артерий, как в общей популяции, так и на начальных стадиях ХБП. Эти эпидемиологические исследования свиде­тельствуют о том, что FGF-23 может также быть патогенетическим фактором развития сердечно­сосудистой патологии, действуя самостоятельно, а также как регулятор экспрессии ПТГ, витамина D или фосфора. Эта гипотеза получила дополни­тельное подтверждение недавним эксперимен­тальным доказательством того, что FGF-23 может вызывать гипертрофию левого желудочка [8]. Та­ким образом, можно предположить, что целевое воздействие на FGF-23 (таргеттинг FGF-23) в кли­нической практике может улучшать клинические исходы. Вместе с тем, до сих пор неизвестно, будут ли изменять модифицированные уровни FGF-23 этот повышенный риск. Также остаются в поле дискуссий вопросы, касающиеся изменений уровня FGF-23 в течение развития хронической почечной недостаточности и в какой степени из­менения уровней FGF-23 во времени могут быть как предикторами сердечно-сосудистых осложне­ний у больных с ХБП, так и патофизиологически­ми факторами развития хронической сердечной недостаточности (ХСН)

Цель исследования. Уточнить возможные па­тогенетические взаимосвязи между маркерами костно-минерального метаболизма и сердечно­сосудистых заболеваний, характеризующих со­стояние миокарда и сосудистой стенки аорты у пациентов, находящихся на заместительной по­чечной терапии

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовали 95 больных с ХБП С5д: 35 - с хроническим гломерулонефритом (ХГН), 27 - с гипертоническим нефросклерозом, 17 - с диа­бетической нефропатией, 12 - с тубулоинтерстициальным нефритом, 4 - с поликистозом почек; всего 45 мужчин и 50 женщин в возрасте от 25 до 68 лет (средний возраст 54±2,4 года). Больные получали адекватную (согласно критериям NKF KDOQI) терапию с использованием ГД и дости­жением Kt/V 1,37±0,1. Длительность диализной терапии составила от 12 до 40 мес, длительность наблюдения пациентов - 6 мес.

Для уточнения механизмов минерально­костных нарушений при ХБП и их влияния на раз­витие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у всех больных были исследованы уровни ПТГ, кальция, фосфора. Дополнительные исследова­ния включали определение уровня морфогене­тического фосфатурического белка FGF-23. Для выявления ишемического поражения миокарда у больных с ХБП определяли уровень в крови вы­сокочувствительного кардиоспецифического бел­ка - тропонина I.

Количественную концентрацию FGF-23, тропонина I, ПТГ в сыворотке крови определяли с использованием коммерческих наборов «ELISA kit» фирмы «Biomedica» (Австрия) методом иммуноферментного анализа. Анализы проводились с помощью иммуноферментного анализатора «Alisei» через внешний персональный компьютер «Samsung».

Эхокардиографию с допплерографией про­водили на аппарате «ALOKA 4000». Опреде­ляли конечный диастолический диаметр, тол­щину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелу- дочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux: 1,04 [(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)³-КДР³]-13,6. ГЛЖ диа­гностировали при ИММЛЖ >125 г/м² для мужчин и >110 г/м² для женщин.

Для оценки систолической функции опреде­ляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Методом ду­плексного сканирования с применением эффекта Допплера исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (Vps-peak systol­ic velocity), соотнесенную со средним артериаль­ным давлением (АД) для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвен­но свидетельствующих о состоянии стенки аорты, ее просвета.

Общеклиническое обследование включало определение концентрации гемоглобина (Нв), уровня гематокрита (Ht), ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), общего белка и альбумина, хо­лестерина, электролитов (натрий, калий) в крови, показателей азотистого обмена (креатинин, моче­вина). У больных, находящихся на ГД, все показа­тели определяли на следующий день после сеанса ГД в относительно нормоволюмическом состоя­нии. Терапия включала коррекцию минерально­костных нарушений путем назначения препара­тов, связывающих фосфаты (карбонат кальция, ацетат кальция, севеламер) и активных форм ви­тамина D (альфакальцидол, парикальцитол). Кор­рекцию анемии проводили препаратами эритропоэтина (α- и β-эпрекс и эпоэтин-β) и препаратом парентерального железа [сахарозный комплекс железа (III) гидроксида]. Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ан­гиотензина II, β-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программ «Microsoft Office Excel» («Microsoft», США, 2010) и «SPSS 22.0» («SPSS Inc», США). Использовали методы пара­метрической и непараметрической статистики. Статистическую значимость различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивали с помощью U-теста Манна-Уитни, при сравнении связанных переменных исполь­зовали парный t-критерий Стьюдента. Выполня­ли корреляционный (коэффициент корреляции r Пирсона или ранговый коэффициент корреляции Rs Спирмена) и регрессионный анализ. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Наблюдение за больными проводили в тече­ние 6 мес. По окончании исследования пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от полученных результатов, оцененных по динами­ке массы миокарда ЛЖ: 1-я группа - 28 больных, у которых изначально нормальные показатели ИММЛЖ оставались в пределах нормы до конца исследования; 2-я группа - 25 больных с исходно умеренным повышением ИММЛЖ, у которых его значения практически нормализовались к концу исследования; 3-я группа - 30 больных с изна­чально высокими цифрами ИММЛЖ, у которых отмечено статистически значимое снижение его к концу периода исследования; 4-я группа - 12 больных с изначально высокими показателями ИММЛЖ, у которых они еще более увеличились к концу исследования (табл. 1).

Согласно приведенным данным (табл. 2), по мере ухудшения показателей центральной ге­модинамики отмечалось нарастание тяжести структурно-функциональных изменений показа­телей ЛЖ.

Отмечено повышение САД и ПАД, наиболее высокие показатели которых выявлены в 3-й и 4-й группах больных (р<0,01). Обращало на себя внимание статистически значимое снижение по­казателей инотропной функции сердца: выявлено нарастающее снижение ФВ ЛЖ во 2-, 3-й и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,01). Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии сердечно­сосудистых осложнений (ССО) при ХБП, мы ис­следовали показатели гемопоэза у обследованных больных. Выявлено снижение уровня гемоглоби­на и гематокрита, более выраженное во 2-, 3-й и 4-й группе больных по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,01). Исследование Vps (табл. 3), которая косвенно характеризует состояние стенки аорты, ее эластичность, сохранность демпфирую­щей функции аорты, показало, что по мере сниже­ния эластичности аорты, о чем свидетельствовало увеличение Vps, увеличивалась постнагрузка и нарастал ИММЛЖ. Наиболее высокие показатели выявлены в 4-й группе больных. Также выявлено повышение уровня кардиоспецифического белка- высокочувствительного тропонина I, нарастав­шее от 1-й до 4-й группы, что свидетельствовало о возможном растяжении миокарда, повышении проницаемости клеточных мембран и ишемиче­ском повреждении миокарда.

При исследовании показателей фосфорно­кальциевого обмена (табл. 4). выявлено, что у боль­шинства больных имеются нарушения минерально­костного обмена.

Отмечено статистически значимое повышение уровня фосфора во 2-, 3-й и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы и сни­жение уровня кальция в 3-й и 4-й группах боль­ных. Также было выявлено, что нарастание уров­ня ПТГ с 1-й по 4-ю группу больных соответство­вало степени увеличения ГЛЖ, т.е. по мере повы­шения уровня ПТГ увеличивалась ГЛЖ.

Исследование уровня FGF-23, играющего зна­чительную роль в процессах ремоделирования костной ткани и кальцификации сосудов, выявило его увеличение во всех группах больных с наибо­лее высокими показателями в 3-й и 4-й группах.

При анализе взаимосвязей FGF-23 было вы­явлено наличие статистически значимых корре­ляций с уровнем ПТГ (r=0,879; p<0,01), фосфора (r=0,721; p<0,01), ИММЛЖ (r=0,751; p<0,01), ФВ (r=-0,922; p<0,05), тропонином I (r=0,544; p<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В основе всех кардиоваскулярных катастроф при ХБП лежат процессы ремоделирования серд­ца и сосудов, в частности, фиброз кардиомиоци- тов, повышение жёсткости и облитерация стенки артерий с уменьшением их просвета [7-9]. У паци­ентов с ХБП кальцификация сердечно-сосудистой системы начинает формироваться на 10-20 лет раньше, чем в общей популяции, а у «диализных» пациентов, включая лиц молодого возраста, ее вы­являют в 40-92% случаев [10]. Было установлено, что почти у 90% пациентов, получающих про­граммный гемодиализ, в возрасте 20-30 лет при спиральной компьютерной томографии обнару­живается кальцификация коронарных артерий, в то время как при сохранной функции почек она наблюдается лишь у 5% добровольцев того же возраста. При повторном обследовании больных через 18-24 мес тяжесть кальцификации артерий возрастала практически вдвое [11].

Костно-минеральные нарушения считаются одними из самых ранних и грозных осложнений ХБП. При этом по мере потери почечной паренхи­мы разобщение костно-минерального обмена усу­губляется, что говорит о прямо пропорциональ­ной связи его со снижением скорости клубочко­вой фильтрации. У больных на программном ге­модиализе в большинстве случаев (80 %) имеются выраженные нарушения костно-минерального об­мена со значительным снижением минеральной плотности костей [12].

В настоящем исследовании мы подтвердили, что у подавляющего большинства больных с тер­минальной почечной недостаточностью имеют­ся выраженные изменения сердечно-сосудистой системы, о чем свидетельствуют увеличение ИММЛЖ и Vps-пиковой скорости кровотока в дуге аорты, а также повышение уровня высоко­чувствительного кардиоспецифического гормона тропонина I. А как показали исследования, у па­циентов на программном гемодиализе повышение уровня тропонина T >0,1 нг/мл, не связанное с инфарктом миокарда (ИМ), дает худший отдален­ный прогноз и возрастание общей смертности в 2–5 раз [13].

Мы также наблюдали высокий уровень FGF-23 у «диализных» больных. На протяжении 6 мес на­блюдения средний уровень FGF-23 был в 5-20 раз выше принятых нормальных показателей. Дан­ные последних исследований подтвердили, что анурические пациенты демонстрируют более вы­сокий уровень FGF-23, несмотря на достаточный уровень перитонеального удаления фосфатов, бо­лее низкое потребление фосфатов и более высо­кие дозы фосфатбиндеров, что внушает мысль о существенном влиянии даже остаточной функции почек на уровень FGF-23. Кроме того, была по­казана обратная корреляция между остаточным Kt/V и FGF-23 у пациентов на диализе (14).

Существенный гемодинамический фактор по­ражения сердечно-сосудистой системы при ХПБ - поражение медиального слоя артерий, обуслов­ленное как нарушением костно-минерального обмена, так артериоло- и атеросклерозом. Доказа­но, что хроническое повышение уровней кальция и фосфора способствует активации клеточных механизмов кальцификации, ведет к фенотипи­ческой трансформации клеток гладкомышечного слоя (ГМС) артерий и заставляет их функциони­ровать как остеогенноподобные, т.е. продуциро­вать факторы остеобластического происхожде­ния. Так, в медиальном слое сосудов мышечно­эластического типа, подвергшихся артериоскле­розу, обнаруживают остеопонтин, остеокальцин, морфогенетический белок кости-2 [15, 16]. При этом FGF-23 считают самостоятельным индукто­ром сосудистой кальцификации. Вместе с тем, как свидетельствуют данные ряда исследований, по­вышение уровня FGF-23, увеличение уровня ПТГ и недостаточность витамина D тесно взаимосвя­заны, и не всегда, особенно у диализных пациен­тов, можно отдать предпочтение одному из них. Таким образом, представляется, что все три веще­ства способствуют как развитию ГЛЖ, так и пора­жению сосудов. При этом показано, что механизм действия ПТГ двоякий - токсическое действие на миокард и увеличение постнагрузки (кальци­фикация аорты, коронарных артерий и миокарда, повышение ОПСС). Механизм действия FGF-23 и витамина D - в основном увеличение постнагруз­ки [17]. Кальцификация медиального слоя аорты и других крупных артерий ведёт к снижению их демпфирующей функции, т.е. способности круп­ных артерий посредством адекватного систоле растяжения преобразовывать пульсовые волны в стабильный непрерывный ток крови, необходи­мый тканям. Ригидность артерий, порождая уско­ренное отражение пульсовой волны, приводит к повышению пикового и конечного систолическо­го давления в восходящей аорте, что сопровожда­ется увеличением постнагрузки на миокард ЛЖ и усилением потребления кислорода миокардом. Одновременно снижается диастолическое АД, ко­торое определяет распределение кровотока и ко­ронарную перфузию [18]. В экспериментальных иследованиях показано, что ригидность аорты непосредственно снижает субэндокардиальный кровоток, несмотря на повышение среднего ко­ронарного кровотока. В этих же исследованиях было показано, что хроническая ригидность аор­ты способствует угнетению кардиальной транс­муральной перфузии и усиливает субэндокардиальную ишемию [19]. В наших исследованиях увеличение уровня тропонина I подтверждало ве­роятность ишемического поражения миокарда у обследуемых пациентов. Снижение эластических свойств аорты (о чем свидетельствует повышение пиковой систолической скорости кровотока в дуге аорты - Vps у обследованных нами больных) ве­дет к увеличению постнагрузки на миокард ЛЖ, ускоряя развитие ремоделирующих процессов в нём с формированием ГЛЖ. Это приводит к ещё большему увеличению систолического АД, спо­собствует большему повреждению артерий как артериосклеротического, так и атеросклеротиче­ского характера, и создаёт порочный круг [20]. В ряде исследований было показано, что выражен­ность кальцификации средней оболочки зависит от длительности диализной терапии и значения произведения кальция и фосфора в плазме кро­ви. Так, кальцификацию сосудистой стенки во вводном в диализ периоде выявляли менее, чем в трети случаев, а через 9 лет - уже у 90% пациен­тов [21]. В ряде крупных обсервационных исследований прямо показано, что повышение уровня FGF-23, так же как и гиперпаратиреоз (вторич­ный, третичный), ассоциируется с ремоделирова­нием сердца и сосудов. На поздних стадиями ХБП титр FGF-23, так же, как и ПТГ, повышается в де­сятки раз. При этом точкой приложения FGF-23 и ПТГ становятся средняя оболочка артерий и мио­кард [22]. Проведенный нами анализ корреляций между изменением концентраций FGF-23 и ПТГ в зависимости от морфологических и функцио­нальных показателей сердечно-сосудистой систе­мы также выявил сильную прямую связь между их уровнями с ИММЛЖ и достоверную обратную корреляцию с ФВ. Вместе с тем, учитывая, что у обследованных нами пациентов 3-й и 4-й группы сохранялись анемия и высокая артериальная ги­пертензия, являющиеся сами по себе мощными гемодинамическими факторами, уровень тропонина и выраженность ГЛЖ могли увеличиваться безотносительно к фосфорно-кальциевому об­мену. Кроме того, учитывая также длительность диализной терапии у больных 3-й и 4-й групп, которая была значительно выше, чем в 1-й и 2-й группах, высокий уровень ПТГ и анемию, осо­бенно в 4-й группе, нельзя исключить у них раз­витие третичного гиперпаратиреоза, при котором взаимосвязь FGF-23 и ПТГ минимальна и, скорее всего, уже ПТГ определяет тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, в ряде исследований показано, что высокий уро­вень FGF-23 прямо коррелирует с летальностью диализных пациентов вне зависимости от уровня фосфата и артериального давления. Так, в серии обсервационных и экспериментальных исследо­ваний C. Faul и соавт. [23] было показано, что вы­сокий титр FGF-23 может приводить к развитию гипертрофии и фиброзу миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выявленные нами изменения показателей костно-минерального обмена, включая повы­шенные уровени FGF-23, ПТГ от умеренных до крайне высоких цифр, свидетельствуют, с одной стороны, о высоком риске развития процессов ре­моделирования в сердечно-сосудистой системе, даже при исходном отсутствии ЭХО-КГ призна­ков гипертрофии миокарда, нормальной скорости пульсовой волны аорты, компенсации со сторо­ны других факторов риска. Следовательно, кор­рекция уровней FGF-23, ПТГ является не только способом нормализации фосфорно-кальциевого обмена, но может являться и важным компонен­том кардиопротекции. В отсутствии селективно ингибирующих FGF-23 препаратов возможно расширение показаний к назначению цинакальцета, который посредством влияния на фосфатрегулирующую эндопептидазу остеобластов мо­жет способствовать снижению уровня FGF-23. Ранняя диагностика высокого риска отдалённых органических изменений сердечно-сосудистой системы способствует задержке или даже полной остановке прогрессирования органических изме­нений в сердце и сосудах, замедлению развития гипертрофии миокарда ЛЖ с его тоногенной дилатацией, кальциноза артерий со снижением их демпфирующей функции.