Preview

Нефрология

Расширенный поиск

Эффективность метилэтилпиридинола при лечении нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ: оценка эффективности нефропротекторных свойств метилэтилпиридинола у больных с сахарным диабетом (СД) I типа. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 34 пациента с СД I типа с признаками диабетической нефропатии. Больным проводили лечение метилэтилпиридинолом с определением до и после курса терапии показателей альбуминурии, активности фактора Виллебранда (vWF), адгезии и агрегации тромбоцитов. РЕЗУЛЬТАТЫ. До начала лечения у больных диагностировали микроальбуминурию АУ (91,2%), повышение активности vWF, адгезии и агрегации тромбоцитов. У 60,6% больных выявлено снижение СКФ, а у 9,1% - гиперфильтрация. Выявлено снижение пиковой и конечно-диастолической скорости кровотока в сегментарной почечной артерии справа. После курса лечения у больных отмечалась положительная динамика: показатели адгезии и агрегации тромбоцитов были идентичны значениям контроля; увеличилось количество больных с нормальными показателями СКФ; отмечалось улучшение кровотока в сегментарных почечных артериях. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У пациентов с СД I типа отмечалось повышение функциональной активности тромбоцитов и развитие эндотелиальной дисфункции. Терапия метилэтилпиридинолом приводила к нормализации данных показателей, что дает возможность включать метилэтилпиридинол в комплексное лечение диабетической нефропатии.

Для цитирования:


Крутиков Е.С., Житова В.А. Эффективность метилэтилпиридинола при лечении нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа. Нефрология. 2016;20(5):24-29.

For citation:


Krutikov E.S., Zhitova V.A. The effectiveness of methylethylpiridinol in the treatment of nephropathy in patients with diabetes mellitus type I. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):24-29. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Длительное течение сахарного диабета (СД) при наличии выраженной гипергликемии и отсут­ствии компенсирующих факторов способствует развитию диабетической нефропатии (ДН), про­являющейся повреждением сосудов клубочков, нарушением в них кровообращения, альбуминури­ей, а затем протеинурией с исходом в нефросклероз.

В патогенезе ДН решающее значение имеют следующие патогенетические факторы. Гипер­гликемия приводит к активации протеинкиназы С, которая усиливает процессы пролиферации клеток, образование различных цитокинов, тка­невых факторов роста. При этом нарушается синтез, повреждается эндотелий, протеингликанов на базальных мембранах сосудов клубочков [1-3]. Снижение секреции эндотелиального релаксирующего фактора и других факторов, ре­гулирующих тонус почечных сосудов, приводит к внутриклубочковой гипертензии. Длительное прессорное воздействие внутри капилляров клу­бочков сопровождается постепенным поврежде­нием сосудистых и паренхиматозных внутрипочечных структур с повышением проницаемости базальных мембран для белков и липидов. Белки средней молекулярной массы попадают в мочу и вместе с липидами откладываются в межкапиллярных пространствах. Развиваются процессы склерозирования клубочков, атрофируются по­чечные канальцы [4]. При нарушении азотистого обмена с развитием диабетической диспротеинемии (повышение в сыворотке крови относитель­ного содержания α2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка и фибриногена) на фоне увеличенной проницаемости сосудов создаются условия для инфильтрации субэндотелиального пространства грубодисперсными белками. Все вышеперечисленные факторы вызывают наруше­ния внутрипочечной гемодинамики (в том числе избыточное тромбообразование), усугубляющие склеротические изменения в почках [5, 6].

Таким образом, для профилактики и лечения ДН в первую очередь необходимо нормализовать уровень глюкозы в крови и в дальнейшем эффек­тивно контролировать его. Необходимо стабили­зировать центральное и внутриклубочковое ар­териальное давление. На ранних этапах это спо­собствует снижению гиперфильтрации, а в даль­нейшем - снижению протеинурии и замедлению склерозирования почек.

Немаловажным остается и воздействие на рео­логические свойства крови (процессы коагуляции и тромбообразования). Для этого успешно при­меняются ангиопротекторы, антикоагулянты и антиагреганты, такие как гепарин и его произво­дные, ацетилсалициловая кислота, пентоксифиллин, клопидогрель, сулодексид и др. [7, 8] Однако, ввиду большого количества побочных действий одних и высокой стоимости других, длительное применение данных препаратов не всегда возмож­но. В этой связи возникает актуальность поиска новых средств, воздействующих на почечную ге­модинамику, которые можно использовать для ле­чения и профилактики ДН.

В подобной ситуации особый интерес пред­ставляет отечественный препарат «Метилэтилпиридинол», обладающий антиагрегантным, фибринолитическим, ангиопротекторным и антиоксидантным свойствами. Метилэтилпиридинол успешно применяют при лечения диабетической ретинопатии (в том числе при микротромбозах сосудов сетчатки), а также в комплексной терапии нарушений мозгового кровообращения. Целью настоящего исследования явилась оценка эффек­тивности нефропротекторных свойств метилэтилпиридинола у больных с СД I типа.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Нами в условиях терапевтического стационара ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиниче­ская больница №7» было обследовано 34 больных с СД I типа. Средний возраст пациентов составил 34±4,7 года. В исследовании принимали участие 18 (52,9%) мужчин и 16 (47,1%) женщин.

Все пациенты находились в состоянии суб­компенсации по основному заболеванию и имели признаки ДН, которая была диагностирована на основании длительного (более 3 мес) снижения СКФ и/или высокого уровня альбуминурии. Сред­ний уровень креатинина в сыворотке крови соста­вил 186,7±21,3 мкмоль/л.

Артериальная гипертензия (АГ) диагностиро­вана у 11 (32.4%), диабетическая ретинопатия (не­пролиферативная) - у 27 (79,4%), диабетическая полинейропатия - у 8 (23,5%) больных.

Всем пациентам проводили комплексное об­следование и лечение (инсулин, статины, ингиби­торы АПФ/блокаторы рецепторов к ангиотензину II) согласно принятым протоколам.

Критериями исключения из исследования яви­лись: неконтролируемая АГ, тяжелые нарушения сердечного ритма, хроническая болезнь почек (ХБП) С3б стадии и выше, хроническая артери­альная недостаточность (ХАН) Пб стадии и выше, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Пб стадии и выше, острое нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и/или инфаркт миокар­да (ИМ) в анамнезе, пролиферативная ретинопа­тия.

Всем больным проводили лечение метилэтилпиридинолом («Кардиоксипин», ОАО «Биосин­тез») в дозировке 600 мг внутривенно капельно на изотоническом растворе хлорида натрия, курсом 12 инъекций.

До и после курса лечения определяли следу­ющие показатели: уровень альбуминурии (АУ) методом ИФА, активность фактора Виллебранда (vWF) по J. Hiadovec (1978), адгезивная (модифи­цированным методом оценки ретенции тромбо­цитов на стеклянных шариках) и агрегационная способность тромбоцитов (методом индукции с АДФ). Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили по формуле CKD-EPI. С помо­щью допплерографии исследовали показатели по­чечного кровотока на уровне сегментарных и до­левых артерий на аппарате «Toshiba APLIO XG» (SSA-790A).

Контрольная группа состояла из 20 практи­чески здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту.

Статистический анализ результатов исследо­вания проводили с использованием пакетов при­кладных статистических программ «PlanMaker Professional 2012», «Statistica 8.0 for Windows», США. Данные представлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (M±SD), при асимме­тричном - в виде медиана и интерквартильный размах (Ме, 25% квартиль; 75 квартиль). Для сравнения количественных данных использовали U-тест Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента. Для сравнения качественных данных применял­ся точный критерий Фишера. Оценку силы связи между количественными признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (Rs) Спирмена. Нулевую статистическую гипоте­зу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При обследовании до начала лечения у 91,2% больных с СД средний уровень АУ составил 186,4±21,2 мг/сут. В группе контроля экскреция альбумина с мочой была значимо ниже: 14,6±1,7 мг/сут, р=0,001.

Исследование активности vWF также выявило статистически значимое повышение данного показателя среди больных: 172 [158; 184]% против 85 [78; 91]% в контрольной группе (р=0,006).

 

Рис. 1. Взаимосвязь между активностью фактора Виллебранда и индексом резистивности у больных с СД I типа.

 

Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с СД была выше, чем в контроле. Это подтверждалось повышением адгезии до 57,8±3,8% (р=0,024) и агрегации до 85,0±4,6% (р=0,020) тромбоцитов. В контроле данные по­казатели составили 33,9±2,1 и 70,0±3,8% соответ­ственно.

При расчете СКФ по формуле CKD-EPI у боль­ных: в 30,3% случаев определяли нормальные по­казатели, у 60,6% больных выявлено снижение СКФ, а у 9,1% диагностировали гиперфильтра­цию. При допплерографии сосудов почек было отмечено снижение пиковой скорости кровотока (р=0,023 в сравнении с контролем) и конечно­диастолической (р=0,020) в сегментарной почеч­ной артерии справа (таблица). Индекс резистивности при этом был на 6% выше в сравнении с контролем (р=0,046).

Нами была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между активностью vWF и индексом резистивности сегментарных почечных артерий на уровне Rs=0,432 (р=0,022) (рис. 1).

После курса внутривенного лечения метилэтилпиридинолом у больных с СД I типа отмеча­лась положительная динамика. Так, по сравнению с показателями до лечения уменьшились актив­ность vWF до 138 [116; 157]% (р=0,023) (рис. 2), адгезия тромбоцитов до 37,2 [33,4; 41,1]% (р=0,002) (рис. 3). Отмечалось также снижение агрегационной способности тромбоцитов до 56 [51; 60]% (р=0,004) (рис. 4). Показатели адгезии и агрегации тромбоцитов после курса лечения были практически идентичны значениям в контрольной группе.

 

Рис. 2. Активность фактора Виллебранда до и после лечения.

 

 

Рис. 3. Адгезия тромбоцитов до и после лечения.

 

 

Рис. 4. Агрегационная способность тромбоцитов до и после лечения

 

 

Рис. 5. СКФ до и после лечения.

Терапия метилэтилпиридинолом оказала по­ложительное влияние на нормализацию СКФ (рис. 5). Увеличилось количество больных с по­казателями СКФ 90-129 мл/мин с 30,3 до 39,4% (р=0,016). При этом уменьшилась доля пациентов со значениями СКФ менее 89 мл/мин, также и с гиперфильтрацией. При этом следует отметить, что уровень альбуминурии у больных после тера­пии имел лишь тенденцию к снижению.

Исследование почечных сосудов у больных по­сле курса лечения показало повышение пиковой и конечно-диастолической скоростей в сегмен­тарных почечных артериях справа (см. таблицу). Индекс резистивности при этом остался без изме­нений, что скорее всего было связано с короткой продолжительностью курса лечения метилэтилпиридинолом.

ОБСУЖДЕНИЕ

У больных с СД I типа отмечалось нарушение функциональных свойств тромбоцитов в виде усиленной адгезии и агрегации. Данные измене­ния могут иметь несколько причин. Во-первых, в условиях хронической гипергликемии происхо­дит гликирование поверхностных белков тромбо­цитов, в результате чего повышается активность проагрегантных белков - протеинкиназы С и PAR-I. Во-вторых, в условиях дефицита инсулина уменьшается экспрессия рецептора простациклина. При этом нарушается равно­весие между простациклином (ингибитором агрегации) и тромбоксаном (стимулятором агрегации) в пользу последнего [9, 10]. И в третьих, эндотели­альная дисфункция, имеющая место уже на ранних стадиях СД, также усиливает прокоагулянтную активность сыворотки крови и активирует тромбоци­ты. Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза является одним из ведущих факторов развития диабетической микроангиопатии, в том числе и не­фропатии. Это продемонстри­ровали наши исследования по имеющейся взаимосвязи между активностью vWF и индексом резистивности почечных арте­рий на основе данных доппле­ровского исследования.

Лечение метилэтилпиридинолом приводило к снижению функциональной активности тромбоцитов: уменьшению их адгезивных и агрегационных свойств. Снижение активности vWF после курса терапии свидетельствовало о положительном вли­янии метилэтилпиридинола не только на тромбо­циты, но и на дисфункцию эндотелия. Данные изменения, возможно, приводили к улучшению показателей почечного кровотока. У многих боль­ных после комплексной терапии, включавшей метилэтилпиридинол, СКФ нормализовалась. Это, вероятно, связано с нормализацией реологиче­ских свойств крови (уменьшение ее вязкости) и улучшением микроциркуляции в почечных сосу­дах. Отсутствие динамики мы объясняем неболь­шим периодом наблюдения.

 

Таблица

Результаты допплерографии сосудов почек на уровне сегментарных артерий до и после лечения

Показатель

Контроль (n=20)

СД I типа до лечения (n=34)

СД I типа после лечения (n=34)

Пиковая скорость, см/с

108 [98; 115]

63 [57; 70]*

68 [62; 73]**

Конечно-диастолическая скорость, см/с

36 [32; 39]

24 [20; 28]*

26 [23; 29]**

Индекс резистивности

0,67 [0,64; 0,70]

0,71 [0,68; 0,74]*

0,70 [0,69; 0,74]

* р<0,05 статистически значимое различие с контрольной группой; ** р<0,05 статистически значимое различие с показателями до лечения.

Таким образом, метилэтилпиридинол, который уже применяется в качестве ангиопротектора при лечении диабетической ретинопатии, можно так­же рекомендовать и для комплексного лечения ди­абетической нефропатии. Обладая ангиопротек- торным, антиагрегантным, фибринолитическим и антиоксидантным свойствами, метилэтилпириди- нол способен не только затормозить повреждение сосудов, но и улучшить показатели функции по­чек у больных с СД I типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с СД I типа отмечалось повыше­ние функциональной активности тромбоцитов (увеличение их адгезии и агрегации), развитие эн­дотелиальной дисфункции (усиление активности фактором Виллебранда) на фоне снижения почеч­ного кровотока. При этом была выявлена корре­ляционная взаимосвязь между фактором Виллебранда и индексом резистивности сегментарной почечной артерии по данным допплеровского ис­следования сосудов почек. Терапия метилэтилпиридинолом приводила к нормализации функции тромбоцитов (адгезии и агрегации тромбоцитов) и снижению эндотелиальной дисфункции (актив­ности фактора Виллебранда), а также улучшению скоростных показателей кровотока в сегментар­ной почечной артерии. Улучшение показателей функции тромбоцитов, состояния эндотелия и нормализации СКФ у больных с СД I типа дает возможность рассматривать метилэтилпиридинол в качестве нефропротектора в комплексном лече­нии ДН.

Список литературы

1. van den Oever IAM, Raterman HG, Nurmohamed MT et al. Endothelial Dysfunction, Inflammation, and Apoptosis in Diabetes Mellitus. Mediators of Inflammation 2010;ID 792393. doi:10.1155/2010/792393

2. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Кисина АА и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению диабетической нефропатии. Нефрология 2015; 19(1): 67-77

3. Бобкова ИН, Шестакова МВ, Щукина АА. Диабетическая нефропатия - фокус на повреждение подоцитов. Нефрология 2015;19(2):33-44

4. Ozougwu JC, Obimba KC, Belonwu CD, Unakalamba CB. The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type

5. diabetes mellitus. J Physiol Pathophysiol 2013; 4(4):46-57. doi:10.5897/JPAP2013.0001

6. Kyrgios I, Maggana I, Giza S et al. Suboptimal glycaemic control enhances the risk of impaired prothrombotic state in youths with type 1 diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research 2014;11(3):208-216

7. Nazratuna N, Mahmooda AA, Kuppusamya UR et al. Diabetes mellitus exacerbates advanced glycation end product accumulation in the veins of end-stage renal failure patients. Vascular Medicine 2006;11:245-250

8. Ferreiro JL, Gomez-Hospital JA, Dominick J. Angiolillo Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research 2010;7(4):251-259. doi:10.1177/1479164110383994

9. Hall HM, Banerjee S, McGuire DK. Variability of clopidogrel response in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research 2011;8(4):245-253

10. Бондаренко ИЗ, Ширшина ИА. Механизмы тромбообразования, ассоциированные с сахарным диабетом: что определяет прогноз интервенционного вмешательства? Сахарный диабет 2013; (3):58-63. doi:http://dx.doi. org/10.14341/2072-0351-95


Об авторах

Е. С. Крутиков
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия


В. А. Житова
Медицинский центр «Авиценна»
Россия


Для цитирования:


Крутиков Е.С., Житова В.А. Эффективность метилэтилпиридинола при лечении нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа. Нефрология. 2016;20(5):24-29.

For citation:


Krutikov E.S., Zhitova V.A. The effectiveness of methylethylpiridinol in the treatment of nephropathy in patients with diabetes mellitus type I. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):24-29. (In Russ.)

Просмотров: 149


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)