Preview

Нефрология

Расширенный поиск

Эффективность метилэтилпиридинола при лечении нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ: оценка эффективности нефропротекторных свойств метилэтилпиридинола у больных с сахарным диабетом (СД) I типа. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 34 пациента с СД I типа с признаками диабетической нефропатии. Больным проводили лечение метилэтилпиридинолом с определением до и после курса терапии показателей альбуминурии, активности фактора Виллебранда (vWF), адгезии и агрегации тромбоцитов. РЕЗУЛЬТАТЫ. До начала лечения у больных диагностировали микроальбуминурию АУ (91,2%), повышение активности vWF, адгезии и агрегации тромбоцитов. У 60,6% больных выявлено снижение СКФ, а у 9,1% - гиперфильтрация. Выявлено снижение пиковой и конечно-диастолической скорости кровотока в сегментарной почечной артерии справа. После курса лечения у больных отмечалась положительная динамика: показатели адгезии и агрегации тромбоцитов были идентичны значениям контроля; увеличилось количество больных с нормальными показателями СКФ; отмечалось улучшение кровотока в сегментарных почечных артериях. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У пациентов с СД I типа отмечалось повышение функциональной активности тромбоцитов и развитие эндотелиальной дисфункции. Терапия метилэтилпиридинолом приводила к нормализации данных показателей, что дает возможность включать метилэтилпиридинол в комплексное лечение диабетической нефропатии.

Для цитирования:


Крутиков Е.С., Житова В.А. Эффективность метилэтилпиридинола при лечении нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа. Нефрология. 2016;20(5):24-29.

For citation:


Krutikov E.S., Zhitova V.A. The effectiveness of methylethylpiridinol in the treatment of nephropathy in patients with diabetes mellitus type I. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):24-29. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Длительное течение сахарного диабета (СД) при наличии выраженной гипергликемии и отсут­ствии компенсирующих факторов способствует развитию диабетической нефропатии (ДН), про­являющейся повреждением сосудов клубочков, нарушением в них кровообращения, альбуминури­ей, а затем протеинурией с исходом в нефросклероз.

В патогенезе ДН решающее значение имеют следующие патогенетические факторы. Гипер­гликемия приводит к активации протеинкиназы С, которая усиливает процессы пролиферации клеток, образование различных цитокинов, тка­невых факторов роста. При этом нарушается синтез, повреждается эндотелий, протеингликанов на базальных мембранах сосудов клубочков [1-3]. Снижение секреции эндотелиального релаксирующего фактора и других факторов, ре­гулирующих тонус почечных сосудов, приводит к внутриклубочковой гипертензии. Длительное прессорное воздействие внутри капилляров клу­бочков сопровождается постепенным поврежде­нием сосудистых и паренхиматозных внутрипочечных структур с повышением проницаемости базальных мембран для белков и липидов. Белки средней молекулярной массы попадают в мочу и вместе с липидами откладываются в межкапиллярных пространствах. Развиваются процессы склерозирования клубочков, атрофируются по­чечные канальцы [4]. При нарушении азотистого обмена с развитием диабетической диспротеинемии (повышение в сыворотке крови относитель­ного содержания α2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка и фибриногена) на фоне увеличенной проницаемости сосудов создаются условия для инфильтрации субэндотелиального пространства грубодисперсными белками. Все вышеперечисленные факторы вызывают наруше­ния внутрипочечной гемодинамики (в том числе избыточное тромбообразование), усугубляющие склеротические изменения в почках [5, 6].

Таким образом, для профилактики и лечения ДН в первую очередь необходимо нормализовать уровень глюкозы в крови и в дальнейшем эффек­тивно контролировать его. Необходимо стабили­зировать центральное и внутриклубочковое ар­териальное давление. На ранних этапах это спо­собствует снижению гиперфильтрации, а в даль­нейшем - снижению протеинурии и замедлению склерозирования почек.

Немаловажным остается и воздействие на рео­логические свойства крови (процессы коагуляции и тромбообразования). Для этого успешно при­меняются ангиопротекторы, антикоагулянты и антиагреганты, такие как гепарин и его произво­дные, ацетилсалициловая кислота, пентоксифиллин, клопидогрель, сулодексид и др. [7, 8] Однако, ввиду большого количества побочных действий одних и высокой стоимости других, длительное применение данных препаратов не всегда возмож­но. В этой связи возникает актуальность поиска новых средств, воздействующих на почечную ге­модинамику, которые можно использовать для ле­чения и профилактики ДН.

В подобной ситуации особый интерес пред­ставляет отечественный препарат «Метилэтилпиридинол», обладающий антиагрегантным, фибринолитическим, ангиопротекторным и антиоксидантным свойствами. Метилэтилпиридинол успешно применяют при лечения диабетической ретинопатии (в том числе при микротромбозах сосудов сетчатки), а также в комплексной терапии нарушений мозгового кровообращения. Целью настоящего исследования явилась оценка эффек­тивности нефропротекторных свойств метилэтилпиридинола у больных с СД I типа.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Нами в условиях терапевтического стационара ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиниче­ская больница №7» было обследовано 34 больных с СД I типа. Средний возраст пациентов составил 34±4,7 года. В исследовании принимали участие 18 (52,9%) мужчин и 16 (47,1%) женщин.

Все пациенты находились в состоянии суб­компенсации по основному заболеванию и имели признаки ДН, которая была диагностирована на основании длительного (более 3 мес) снижения СКФ и/или высокого уровня альбуминурии. Сред­ний уровень креатинина в сыворотке крови соста­вил 186,7±21,3 мкмоль/л.

Артериальная гипертензия (АГ) диагностиро­вана у 11 (32.4%), диабетическая ретинопатия (не­пролиферативная) - у 27 (79,4%), диабетическая полинейропатия - у 8 (23,5%) больных.

Всем пациентам проводили комплексное об­следование и лечение (инсулин, статины, ингиби­торы АПФ/блокаторы рецепторов к ангиотензину II) согласно принятым протоколам.

Критериями исключения из исследования яви­лись: неконтролируемая АГ, тяжелые нарушения сердечного ритма, хроническая болезнь почек (ХБП) С3б стадии и выше, хроническая артери­альная недостаточность (ХАН) Пб стадии и выше, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Пб стадии и выше, острое нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и/или инфаркт миокар­да (ИМ) в анамнезе, пролиферативная ретинопа­тия.

Всем больным проводили лечение метилэтилпиридинолом («Кардиоксипин», ОАО «Биосин­тез») в дозировке 600 мг внутривенно капельно на изотоническом растворе хлорида натрия, курсом 12 инъекций.

До и после курса лечения определяли следу­ющие показатели: уровень альбуминурии (АУ) методом ИФА, активность фактора Виллебранда (vWF) по J. Hiadovec (1978), адгезивная (модифи­цированным методом оценки ретенции тромбо­цитов на стеклянных шариках) и агрегационная способность тромбоцитов (методом индукции с АДФ). Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили по формуле CKD-EPI. С помо­щью допплерографии исследовали показатели по­чечного кровотока на уровне сегментарных и до­левых артерий на аппарате «Toshiba APLIO XG» (SSA-790A).

Контрольная группа состояла из 20 практи­чески здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту.

Статистический анализ результатов исследо­вания проводили с использованием пакетов при­кладных статистических программ «PlanMaker Professional 2012», «Statistica 8.0 for Windows», США. Данные представлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (M±SD), при асимме­тричном - в виде медиана и интерквартильный размах (Ме, 25% квартиль; 75 квартиль). Для сравнения количественных данных использовали U-тест Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента. Для сравнения качественных данных применял­ся точный критерий Фишера. Оценку силы связи между количественными признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (Rs) Спирмена. Нулевую статистическую гипоте­зу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При обследовании до начала лечения у 91,2% больных с СД средний уровень АУ составил 186,4±21,2 мг/сут. В группе контроля экскреция альбумина с мочой была значимо ниже: 14,6±1,7 мг/сут, р=0,001.

Исследование активности vWF также выявило статистически значимое повышение данного показателя среди больных: 172 [158; 184]% против 85 [78; 91]% в контрольной группе (р=0,006).

 

Рис. 1. Взаимосвязь между активностью фактора Виллебранда и индексом резистивности у больных с СД I типа.

 

Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с СД была выше, чем в контроле. Это подтверждалось повышением адгезии до 57,8±3,8% (р=0,024) и агрегации до 85,0±4,6% (р=0,020) тромбоцитов. В контроле данные по­казатели составили 33,9±2,1 и 70,0±3,8% соответ­ственно.

При расчете СКФ по формуле CKD-EPI у боль­ных: в 30,3% случаев определяли нормальные по­казатели, у 60,6% больных выявлено снижение СКФ, а у 9,1% диагностировали гиперфильтра­цию. При допплерографии сосудов почек было отмечено снижение пиковой скорости кровотока (р=0,023 в сравнении с контролем) и конечно­диастолической (р=0,020) в сегментарной почеч­ной артерии справа (таблица). Индекс резистивности при этом был на 6% выше в сравнении с контролем (р=0,046).

Нами была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между активностью vWF и индексом резистивности сегментарных почечных артерий на уровне Rs=0,432 (р=0,022) (рис. 1).

После курса внутривенного лечения метилэтилпиридинолом у больных с СД I типа отмеча­лась положительная динамика. Так, по сравнению с показателями до лечения уменьшились актив­ность vWF до 138 [116; 157]% (р=0,023) (рис. 2), адгезия тромбоцитов до 37,2 [33,4; 41,1]% (р=0,002) (рис. 3). Отмечалось также снижение агрегационной способности тромбоцитов до 56 [51; 60]% (р=0,004) (рис. 4). Показатели адгезии и агрегации тромбоцитов после курса лечения были практически идентичны значениям в контрольной группе.

 

Рис. 2. Активность фактора Виллебранда до и после лечения.

 

 

Рис. 3. Адгезия тромбоцитов до и после лечения.

 

 

Рис. 4. Агрегационная способность тромбоцитов до и после лечения

 

 

Рис. 5. СКФ до и после лечения.

Терапия метилэтилпиридинолом оказала по­ложительное влияние на нормализацию СКФ (рис. 5). Увеличилось количество больных с по­казателями СКФ 90-129 мл/мин с 30,3 до 39,4% (р=0,016). При этом уменьшилась доля пациентов со значениями СКФ менее 89 мл/мин, также и с гиперфильтрацией. При этом следует отметить, что уровень альбуминурии у больных после тера­пии имел лишь тенденцию к снижению.

Исследование почечных сосудов у больных по­сле курса лечения показало повышение пиковой и конечно-диастолической скоростей в сегмен­тарных почечных артериях справа (см. таблицу). Индекс резистивности при этом остался без изме­нений, что скорее всего было связано с короткой продолжительностью курса лечения метилэтилпиридинолом.

ОБСУЖДЕНИЕ

У больных с СД I типа отмечалось нарушение функциональных свойств тромбоцитов в виде усиленной адгезии и агрегации. Данные измене­ния могут иметь несколько причин. Во-первых, в условиях хронической гипергликемии происхо­дит гликирование поверхностных белков тромбо­цитов, в результате чего повышается активность проагрегантных белков - протеинкиназы С и PAR-I. Во-вторых, в условиях дефицита инсулина уменьшается экспрессия рецептора простациклина. При этом нарушается равно­весие между простациклином (ингибитором агрегации) и тромбоксаном (стимулятором агрегации) в пользу последнего [9, 10]. И в третьих, эндотели­альная дисфункция, имеющая место уже на ранних стадиях СД, также усиливает прокоагулянтную активность сыворотки крови и активирует тромбоци­ты. Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза является одним из ведущих факторов развития диабетической микроангиопатии, в том числе и не­фропатии. Это продемонстри­ровали наши исследования по имеющейся взаимосвязи между активностью vWF и индексом резистивности почечных арте­рий на основе данных доппле­ровского исследования.

Лечение метилэтилпиридинолом приводило к снижению функциональной активности тромбоцитов: уменьшению их адгезивных и агрегационных свойств. Снижение активности vWF после курса терапии свидетельствовало о положительном вли­янии метилэтилпиридинола не только на тромбо­циты, но и на дисфункцию эндотелия. Данные изменения, возможно, приводили к улучшению показателей почечного кровотока. У многих боль­ных после комплексной терапии, включавшей метилэтилпиридинол, СКФ нормализовалась. Это, вероятно, связано с нормализацией реологиче­ских свойств крови (уменьшение ее вязкости) и улучшением микроциркуляции в почечных сосу­дах. Отсутствие динамики мы объясняем неболь­шим периодом наблюдения.

 

Таблица

Результаты допплерографии сосудов почек на уровне сегментарных артерий до и после лечения

Показатель

Контроль (n=20)

СД I типа до лечения (n=34)

СД I типа после лечения (n=34)

Пиковая скорость, см/с

108 [98; 115]

63 [57; 70]*

68 [62; 73]**

Конечно-диастолическая скорость, см/с

36 [32; 39]

24 [20; 28]*

26 [23; 29]**

Индекс резистивности

0,67 [0,64; 0,70]

0,71 [0,68; 0,74]*

0,70 [0,69; 0,74]

* р<0,05 статистически значимое различие с контрольной группой; ** р<0,05 статистически значимое различие с показателями до лечения.

Таким образом, метилэтилпиридинол, который уже применяется в качестве ангиопротектора при лечении диабетической ретинопатии, можно так­же рекомендовать и для комплексного лечения ди­абетической нефропатии. Обладая ангиопротек- торным, антиагрегантным, фибринолитическим и антиоксидантным свойствами, метилэтилпириди- нол способен не только затормозить повреждение сосудов, но и улучшить показатели функции по­чек у больных с СД I типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с СД I типа отмечалось повыше­ние функциональной активности тромбоцитов (увеличение их адгезии и агрегации), развитие эн­дотелиальной дисфункции (усиление активности фактором Виллебранда) на фоне снижения почеч­ного кровотока. При этом была выявлена корре­ляционная взаимосвязь между фактором Виллебранда и индексом резистивности сегментарной почечной артерии по данным допплеровского ис­следования сосудов почек. Терапия метилэтилпиридинолом приводила к нормализации функции тромбоцитов (адгезии и агрегации тромбоцитов) и снижению эндотелиальной дисфункции (актив­ности фактора Виллебранда), а также улучшению скоростных показателей кровотока в сегментар­ной почечной артерии. Улучшение показателей функции тромбоцитов, состояния эндотелия и нормализации СКФ у больных с СД I типа дает возможность рассматривать метилэтилпиридинол в качестве нефропротектора в комплексном лече­нии ДН.

Об авторах

Е. С. Крутиков
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия


В. А. Житова
Медицинский центр «Авиценна»
Россия


Список литературы

1. van den Oever IAM, Raterman HG, Nurmohamed MT et al. Endothelial Dysfunction, Inflammation, and Apoptosis in Diabetes Mellitus. Mediators of Inflammation 2010;ID 792393. doi:10.1155/2010/792393

2. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Кисина АА и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению диабетической нефропатии. Нефрология 2015; 19(1): 67-77

3. Бобкова ИН, Шестакова МВ, Щукина АА. Диабетическая нефропатия - фокус на повреждение подоцитов. Нефрология 2015;19(2):33-44

4. Ozougwu JC, Obimba KC, Belonwu CD, Unakalamba CB. The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type

5. diabetes mellitus. J Physiol Pathophysiol 2013; 4(4):46-57. doi:10.5897/JPAP2013.0001

6. Kyrgios I, Maggana I, Giza S et al. Suboptimal glycaemic control enhances the risk of impaired prothrombotic state in youths with type 1 diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research 2014;11(3):208-216

7. Nazratuna N, Mahmooda AA, Kuppusamya UR et al. Diabetes mellitus exacerbates advanced glycation end product accumulation in the veins of end-stage renal failure patients. Vascular Medicine 2006;11:245-250

8. Ferreiro JL, Gomez-Hospital JA, Dominick J. Angiolillo Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research 2010;7(4):251-259. doi:10.1177/1479164110383994

9. Hall HM, Banerjee S, McGuire DK. Variability of clopidogrel response in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research 2011;8(4):245-253

10. Бондаренко ИЗ, Ширшина ИА. Механизмы тромбообразования, ассоциированные с сахарным диабетом: что определяет прогноз интервенционного вмешательства? Сахарный диабет 2013; (3):58-63. doi:http://dx.doi. org/10.14341/2072-0351-95


Для цитирования:


Крутиков Е.С., Житова В.А. Эффективность метилэтилпиридинола при лечении нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа. Нефрология. 2016;20(5):24-29.

For citation:


Krutikov E.S., Zhitova V.A. The effectiveness of methylethylpiridinol in the treatment of nephropathy in patients with diabetes mellitus type I. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):24-29. (In Russ.)

Просмотров: 86


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)