Роль регуляторов костного метаболизма склеростина и остеопротегерина в развитии кардиоваскулярных осложнений на поздних стадиях хронической болезни почек

ВВЕДЕНИЕ. Кардиоваскулярные осложнения, обусловленные кальцификацией сосудов при хронической болезни почек (ХБП), тесно связаны с нарушениями костно-минерального метаболизма, механизмы которых требуют дальнейшего изучения.

ЦЕЛЬ: уточнить роль белков-регуляторов костного метаболизма склеростина и остеопротегерина в процессах сосудистой кальцификации и развитии кардиоваскулярных осложнений при ХБП.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 110 пациентов с ХБП 3-5D стадии (67 мужчин). Медиана возраста - 47,0 (23,0-68,0) лет. Остеопротеге-рин (ОПГ), склеростин, интактный паратгормон (иПТГ), тропонин I в сыворотке крови определяли с использованием коммерческих наборов «Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit for Sclerostin» («Cloude-CloneCorp.» (США) и коммерческих наборов «ELISA kit» («Biomedica» (Австрия) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Эхокардиографию с допплерографией проводили на аппарате «ALOKA 4000» («Tochiba», Япония). Определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (Vps, peak systolic velocity) для количественной оценки гемодинамических изменений, косвенно свидетельствующих о состоянии сосудистой стенки.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Анализ соотношений величин расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), ИММЛЖ, Vps, ОПГ и склеростина показал, что снижение экскреторной функции почек сопровождается увеличением концентраций ОПГ и склеростина в сыворотке крови. При этом отмечается увеличение ИММЛЖ и Vps. При проведении корреляционного анализа было показано, что уровень ОПГ был положительно взаимосвязан с уровнем склеростина и отрицательно - с уровнем иПТГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В нашем исследовании получены данные, подтверждающие интерактивное взаимодействие между сосудистой и костной системами. Морфогенетические белки-ингибиторы костного метаболизма (склеростин и ОПГ) играют значительную роль в поражении сердечно-сосудистой системы у больных с ХБП, так как способствуют развитию сосудистой кальцификации.

1. Pereira L, Frazao JM. The bone-vessel axis in chronic kidney disease: An update on biochemical players and its future role in laboratory medicine. Clin Chim Acta 2020;508:221-227. doi: 10.1016/j.cca.2020.05.02

2. Thompson B, Towler D. Arterial calcification and bone physiology: role of the bone-vascular axis. Nat Rev Endocrinol 2012;8:529-543. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.36

3. Frye MA,Melton LJ, Bryant SC et al. Osteoporosis and calcification of the aorta. Bone Miner 1992;19:185-194

4. London GM, Marchais SJ, Guerin AP et al. Association of bone activity, calcium load, aortic stiffness, and calcifications in ESRD. JAm Soc Nephrol 2008;19:1827-1835

5. Sieklucka B, Domaniewski T, Zieminska M et al. Correlation between OPG/RANKL/RANK axis, vitaminD status, PTH and vascular calcification in the adenin-indused model of chronic kidney Disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2020;35: Supplement, gfaa142.P0690. doi: 10.1093/ndt/gfaa142.P0690

6. Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ, Саламова ЭЭ и др. Остео-протегерин и RANKL: роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ. Нефрология 2017; 21( 5): 28-35. doi: 10.24884/1561-6274-2017-21-5-28-35

7. Лукичёв БГ, Подгаецкая ОЮ, Карунная АВ, Румянцев А.Ш. Индоксил сульфат при хронической болезни почек. Нефрология 2014;18(1):25-32

8. Dai L, Qureshi AR, Witasp A et al. Early vascular ageing and cellular senescence in chronic kidney disease. Comput Struct Biotechnol J 2019;17:21-729. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2019.06.015

9. Kobayashi X Uehara S, Udagawa N et al. Regulation of bone metabolism by Wnt signals. J Biochem 2016;159:387-392

10. Kazuhiro Maeda, Yasuhiro Kobayashi, Masanori Koide et al. The Regulation of Bone Metabolism and Disorders by Wnt Signaling. Int J Mol Sci 2019; 20(22): 5525. https://doi.org/10.3390/ijms20225525

11. Drechsler C, Evenepoel P, Vervloet MG et al. NECOSAD Study Group. High levels of circulating sclerostin are associated with better cardiovascular survival in incident dialysis patients: results from the NECOSAD study. Nephrol Dial Transplant 2015;30(2):288-293. doi: 10.1093/ndt/gfu301

12. Stavrinou E, Sarafidis P, Loutradis C et al. Associations of serum sclerostin and DKK-1protein with future cardiovascular events and mortality in hemodialysis patients: a prospective cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation 2020;35, Supplement, gfaa142.P1252. doi: 10.1093/ndt/gfaa142.P1252

13. Stavrinou E, Sarafidis P, Koumaras C et al. Increased Sclerostin, but Not Dickkopf-1 Protein, Is Associated with Elevated Pulse Wave Velocity in Hemodialysis Subjects. Kidney Blood Press Res 2019; 44(4): 679-689. doi. 10.1159/000501205

14. Claes KJ, Viaene L, Heye S et al. Sclerostin: another vascular calcification inhibitor? J Clin EndocrinolMetab 2013;98:3221-3228. doi: 10.1093/ndt/gfx152.SP558

15. Pelletier S, Dubourg L, Carlier MC et al. The relation between renal function and serum sclerostin in adult patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:819-823. doi: 10.2215/CJN.07670712

16. Thambiah S, Roplekar R, Manghat P et al. Circulating sclerostin and Dickkopf-1 (DKK1) in predialysis chronic kidney disease (CKD): relationship with bone density and arterial stiffness. Calcif Tissue Int 2012; 90: 473-480. https://doi.org/10.1007/s00223-012-9595-4

17. De Mare A, Maudsley S, Azmi A et al. Sclerostin as regulatory molecule in vascular media calcification and the bone-vascular axis. Toxins (Basel) 2019;11:428. https://doi.org/10.3390/toxins11070428

18. Wu J, Li X, Gao F et al. Osteoprotegerin SNP associations with coronary artery disease and ischemic stroke risk: a meta-analysis. Biosci Rep 2020;40(10):BSR202021. doi: 10.1042/BSR20202156

19. Rochette L, Meloux A, Rigal E et al. The Role of Osteoprotegerin in Vascular Calcification and Bone Metabolism: The Basis for Developing New Therapeutics. Calcif Tissue Int 2019;105:239-251. doi: 10.1007/s00223-019-00573-6

20. Ozaki Y Koide M, Furuya Y et al. Treatment of OPG-defi-cient mice with WP9QX a RANKL-binding peptide, recovers alveolar bone loss by suppressing osteoclastogenesis and enhancing osteoblastogenesis. PLoS One 2017;12:e0184904. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184904

21. Ozaki Y Koide M, Furuya Y et al. Treatment of OPG-defi-cient mice with WP9QX a RANKL-binding peptide, recovers alveolar bone loss by suppressing osteoclastogenesis and enhancing osteoblastogenesis. PLoS One 2017;12:e0184904. doi: 10.1371/journal.pone.0184904

22. Hobson S, Arefin S, Kublickiene K et al. Senescent cells in early vascular ageing and bone disease of chronic kidney disease— a novel target for treatment. Toxins (Basel) 2019;11:82. https://doi.org/10.3390/toxins11020082

23. Kaesler N, Babler A, Floege J, Kramann R. Cardiac Remodeling in Chronic Kidney Disease. Toxins 2020;12(3):161-169. doi.org/10.3390/toxins12030161

24. Смирнов АВ, Румянцев АШ. Строение и функции костной ткани в норме и патологии. Сообщение II. Нефрология 2015;19(1):8-17

25. Ozaki X Koide M, Furuya Y et al.Treatment of OPG-deficient mice with WP9QX a RANKL-binding peptide, recovers alveolar bone loss by suppressing osteoclastogenesis and enhancing osteoblastogenesis. PLoS One 2017;12(9):e0184904. doi: 10.1371/journal.pone.0184904. PMID: 28937990; PMCID: PMC5609750.

26. Palmer SC, Teixeira-Pinto A, Saglimbene V et al. Association of Drug Effects on Serum Parathyroid Hormone, Phosphorus, and Calcium Levels With Mortality in CKD: A Metaanalysis. Am J Kidney Dis 2015;66(6):962-971. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.03.036

27. Nam X Lee S, Kim HW et al. Serum levels of osteopro-tegerin are associated with obesity in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2020; 35, Supplement_3, gfaal 42.P0930. doi:10.1093/ndt/gfaal42.P0130

28. Delanaye P, Paquot F, Bouquegneau A et al. Sclerostin and chronic kidney disease: the assay impacts what we (thought to) know. Nephrol Dial Transplant 2018;33(8):1404—10. doi: 10.1093/ndt/gfx282