Прогнозирование ремоделирования ткани почек с учетом структурных изменений почечных артерий малого диаметра

ВВЕДЕНИЕ

Гломерулонефриты занимают одно из ведущих мест в структуре первичной патологии почек [1]. Хронические гломерулонефриты (ХГН) отли­чаются необратимым прогрессированием пато­логического процесса, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности, значи­тельно ухудшающей качество жизни пациентов, сопровождающейся дисфункцией многих органов и обуславливающей высокий риск смерти [2].

На современном этапе развития медицины известны некоторые клинико-лабораторные, ин­струментальные и морфологические предикторы тяжести течения патологического процесса, вы­раженности нарушения функции почек, на осно­вании которых возможна стратификация риска осложнений и выбор оптимальной тактики лече­ния пациентов. «Золотым стандартом» диагно­стики патологии нефрона является морфологиче­ский анализ биоптата почки, позволяющий опре­делить не только характер, но и выраженность поражения клубочков. Однако оценка состояния сосудов почек не всегда отражается морфолога­ми, что зачастую приводит к недооценке роли сосудистого фактора в развитии и прогрессии за­болеваний почек. 

В 1999 г. M. Mulvany была предложена класси­фикация 6 типов структурной перестройки сосу­дистой стенки [3]. Градация изменения структу­ры артерий основана на трех вариантах согласно изменению толщины сосудистой стенки (гипо- трофный, гипертрофный и эвтрофный), а также уменьшению (ремоделирование внутрь - «in­ward») или увеличению просвета сосуда (ремоде­лирование наружу - «outward»). Таким образом, под ремоделированием артерий понимают изме­нение структуры как самой сосудистой стенки, так и просвета сосуда адаптивного или дезадаптивного характера.

Структурная перестройка сосудистой стенки играет важную роль в инициации и прогресси­ровании патологических процессов, приводящих к недостаточности функции почек [4]. Прежде всего, почки являются органами с наиболее выраженной васкуляризацией, они участвуют в ло­кальной и системной регуляции артериального артериального давления. Вовлечение в патологи­ческий процесс сосудистой стенки, независимо от первичности поражения, приводит к поврежде­нию ткани почек и усугублению тяжести течения заболевания. Наиболее изучена роль изменений в почечной артерии и ее крупных ветвях в прогрес­сировании хронической болезни почек.

Целью исследования явилась оценка взаимос­вязи ремоделирования ткани почек и артерий ма­лого диаметра у пациентов с различными форма­ми гломерулопатий.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 30 пациентов с наличием первичных заболеваний почек и пока­заниями к выполнению нефробиопсии. Среди них было 15 мужчин и 15 женщин, средний возраст 39,8±2,33 года.

Для достижения поставленной цели исследо­вания осуществляли оценку клинического ста­туса пациентов. Учитывали наличие и уровень артериальной гипертензии (АГ), концентрацию креатинина и мочевины в плазме крови, величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и протеинурии, стадию хронической болезни почек (ХБП), наличие гипергидратации тканей. Вели­чину СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Хроническую болезнь почек (ХБП) ранжировали согласно общепринятой классификации (K/DOQI, 2002). Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Всем пациентам была проведена биопсия по­чек с определением структурных изменений ткани почек и морфологического варианта гломерулонефрита. Наиболее распространенной патологией явлись фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) (56,7% пациентов) и IgA-нефропатия (33,3% пациентов), болезнь минимальных изме­нений и люпус-нефрит были выявлены в 6,7% случаев, ANCA-ассоциированный гломерулонефрит и мембранозно-пролиферативный гломеролонефрит I и III типов - в 3,3% случаев, мем­бранозная нефропатия - у 10,0% пациентов. При морфологическом исследовании нефробиоптата учитывали признаки, характеризующие повреж­дение подоцитов (гипертрофия клеток, исчезно­вение малых отростков, микровиллезная транс­формация), развитие фокального сегментарного гломеруло склероза (утолщение базальных мембран капилляров клубочка, адгезия капиллярных петель между собой и париетальным листком капсулы Боумена, гиалиноз), наличие фиброзных и фиброзно-клеточных полулуний, перигломерулярного фиброза и гиалиноза, глобального гломерулосклероза, а также признаки ремоделирования почечной ткани, такие как тубулоинтерстициаль­ный фиброз (ТИФ), воспаление (ТИВ), атрофия канальцев. Степень выраженности ТИФ и ТИВ оценивали соответственно объему поражения по­чечной ткани. В табл. 2 приведены ранг и распро­страненность почечного ремоделирования.

Как видно из представленной таблицы, ТИФ в различной степени выраженности был выявлен у всех исследуемых пациентов, тогда как ТИВ - у 60% больных.

Согласно протоколу исследования, в биопсий­ном материале был выполнен морфометрический анализ междольковых артерий, отобранных слу­чайным образом. Оценивали размеры внутрен­него и внешнего диаметров артерии, толщину сосудистой стенки, интимы, медии, отклонение от нормальных значений внутреннего диаметра междольковой артерии. Толщину стенки междольковой артерии рассчитывали как разницу между внешним и внутренним диаметром. Морфометрия проводилась с использованием цифрового микроскопа «Leica DMD108». Пример анализа параметров, оценивающих структурную перестройку междольковой артерии, приведен на рис. 1.

Отклонения от нормативных значений вну­треннего диаметра артерии оценивали с учетом возраста пациента [5]. Нормальное значение внутреннего диаметра междольковой артерии в юношеском возрасте (юноши - 17-21 год, девуш­ки - 16-20 лет) составляет 87,6±4,5 мкм, в 1-м зрелом возрасте (мужчины - 22-35 лет, женщи­ны - 21-35 лет) - 105,6±2,1 мкм, во 2-м зрелом возрасте (мужчины - 36-60 лет, женщины - 36-55 лет) - 112,7±1,0 мкм, в пожилом возрасте (муж­чины - 61-74 года, женщины - 56-74 года) - 110,0±1,2 мкм [5]. Показатели, характеризующие структуру междольковых артерий, полученные при анализе биопсийного материала в изучаемой группе пациентов, представлены в табл. 3.

Статистический анализ данных проводи­ли с помощью пакета прикладных статисти­ческих программ «Statistica 8,0» («Stat Soft», США). Данные представлены в виде средняя арифметическая±ошибка средней. Для попарно­го сравнения независимых групп использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки силы связи между изучаемыми переменными вычисляли ко­эффициент корреляции Пирсона. Оценку отда­ленной выживаемости проводили с использова­нием метода Каплана-Мейера. Нулевую статисти­ческую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистический анализ полученных данных по­зволил установить прямую корреляционную зави­симость высокой силы между утолщением интимы междольковой артерии и максимальным систоли­ческим (САД) артериальным давлением (г = 0,7, р<0,001 ). Необходимо обратить внимание на то, что при максимальном САД менее 130 мм рт. ст. корреляционная взаимосвязь с толщиной интимы междольковой артерии отсутствовала (рис. 2).

При корреляционном анализе толщины интимы междольковой артерии и максимального уровня диастолического артериального давления получены данные с тенденцией к достоверности (г = 0,4, р=0,06).

При анализе толщины сосудистой стенки были выявлены ряд взаимосвязей. Получена прямая корреляционная зависимость слабой силы с уров­нем САД, измеренном при включении пациентов в исследование (г = 0,38, р=0,04), а также макси­мальной величиной САД (г = 0,4, р - 0,03).

Показатели САД при включении пациентов в исследование, а также максимальных значений САД и толщины сосудистой стенки подчиня­лись закону нормального распределения, что по­зволило использовать однофакторный линейный регрессионный анализ. Полученные математи­ческие модели позволяют рассчитать толщину стенки междольковой артерии в зависимости от величины АД.

Толщина стенки артерии = 5,16+0,21*САД (мм рт. ст.), р=0,04.

Толщина стенки артерии = 5,97+0,17*САД макс. (мм рт. ст.), р=0,03.

где САД макс. - максимальный уровень САД.

При проведении корреляционного анализа была установлена прямо пропорциональная кор­реляционная взаимосвязь слабой силы между толщиной стенки междольковой артерии и выра­женностью ТИВ (г = 0,43, р=0,02). Так, при отсут­ствии ТИВ толщина стенки артерии находится в диапазоне от 27,3 до 34,4 мкм, при наличии ТИВ 1-го ранга - от 34,4 до 41,6 мкм, а при ТИВ 2-го ранга - более 41,6 мкм (в ряде случаев достигала 48,6 мкм).

При проведении корреляционного анализа между толщиной сосудистой стенки и выражен­ностью фиброзирования почечной ткани стати­стически значимых взаимосвязей выявлено не было. Однако по результатам логистического ре­грессионного анализа отсутствие увеличения тол­щины стенки артерии ассоциировалось со сниже­нием риска развития фокального сегментарного гломерулосклероза, таких как утолщение стенки капилляров, сращение и облитерация капилляр­ных петель. Показатели однофакторного логисти­ческого анализа представлены в табл. 4.

На основании полученных уравнений логисти­ческой регрессии, сформирована таблица страти­фикации риска развития ФСГС в зависимости от толщины стенки междольковой артерии (табл. 5).

Анализируя полученные данные, можно отме­тить, что величина стенки междольковой артерии, превышающая 40 мкм, характеризуется значи­тельным увеличением риска развития сегментар­ного гломерулосклероза вне зависимости от пер­вичной причины гломерулопатии.

С помощью логистического регрессионного анализа установлена зависимость уменьшения просвета междольковой артерии и признаков скле­розирования клубочков. Так, уменьшение внутрен­него диаметра артериальной стенки потенцирует вероятность формирования фиброзно-клеточных полулуний (х²-критерий = 4,32, р= 0,04) (рис. 3).

Статистически значимой взаимозависимости ремоделирования стенки междольковой артерии и клинико-лабораторных показателей повреждения почек (протеинурия, эритроцитурия, концентра­ция креатинина и мочевины в плазме крови, вели­чина СКФ) выявить не удалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение состояния артерий малого диаметра и определение их прогностической значимости в развитии почечной недостаточности является высокоактуальным. Особенности строения сосу­дистого русла почек до настоящего времени явля­ются предметом для исследований и разработки теории их функционирования. Согласно модели рассеивания энергии, деление почечных артерий на более мелкие сосуды необходимо для адекват­ной перфузии органа с формированием оптималь­ного давления и напряжения сосудистой стенки [6]. Нарушение иерархии почечного сосудистого русла, обусловленное различными причинами, прежде всего ремоделированием стенки сосудов с нарушением нормальных параметров гемоди­намики, неизбежно приводит к повреждению по­чечной ткани. Патологическое изменение артерий мелкого диаметра вызывает особый интерес, так как это структуры не только наиболее доступные для морфометрии при биопсии почек, но и активно влияющие на состояние нефрона.

Артерии мелкого калибра принимают непо­средственное участие в этапах структурной пере­стройки почечной ткани, выступая инициатором или мишенью в каскаде патогенетических реак­ций повреждения почек. Известны данные о роли повышения периферического почечного сопро­тивления при ремоделировании артерий менее 0,3 мм в диаметре на фоне нормального или не­значительно повышенного уровня системного АД с последующим вовлечением в патологический процесс почечной паренхимы [7]. В исследовании К. Hanamura и соавт. проводилось определение индекса резистивности почечных артерий и его связи с морфологической перестройкой почечной ткани [8]. Авторами был сделан вывод о том, что изменения в артериях малого диаметра могут при­вести к снижению перфузии клубочка независимо от тяжести гломерулярного поражения. С другой стороны - при ХБП у пациентов с гипертониче­ской болезнью высокое давление в афферентной артерии вносит непосредственный вклад в изме­нение структуры артерий малого диаметра [7, 9].

Полученные нами данные позволили проде­монстрировать взаимосвязь между уровнем АД и толщиной стенки междольковой артерии, а так­же - интимы сосуда. Важно отметить, что гипер­трофия стенки междольковой артерии приобре­тает особое значение при превышении величины АД выше целевого уровня.

Обращает на себя внимание то, что дезадаптивное ремоделирование междольковой артерии проявляется уменьшением внутреннего диаме­тра сосуда и увеличением толщины артериальной стенки [10].

Артерии мелкого диаметра непосредственно определяют характер перфузии органа, но, в свою очередь, могут подвергаться ремоделированию в ответ на структурную перестройку ткани почек [11]. Так, при наличии тубулоинтерстициального компонента полноценность и эффективность кро­воснабжения значительно снижается вследствие локального повышения давления и развития ише­мии доставки. Данные изменения влекут за собой патологическое ремоделирование сосудистого русла адаптивного, а в последующем дезадаптивного характера. Прогрессирование изменений приобретает характер «порочного круга» с неу­клонным прогрессированием дисфункции почек.

Наличие повреждающих факторов, таких как метаболические агенты, оксидативный стресс, компонент гемодинамического сдвига, приводят к нарушению контроля вазоактивных веществ со­судистой стенки артерий малого диаметра [12], их повреждению и, как следствие, нарушению пер­фузии ткани почки. На фоне продолжающегося влияния факторов агрессии данные механизмы потенцируют друг друга, что активирует про­цессы органного и тканевого ремоделирования. Полученные нами данные также подтверждают влияние ремоделирования сосудистой стенки на формирование гломерулосклероза. Так, с увели­чением толщины стенки междольковой артерии возрастает риск утолщения стенок капилляров, сращения и облитерации капиллярных петель.

Важно отметить, что тканевое и сосудистое ре­моделирование должно рассматриваться как вза­имосвязанный процесс, лежащий в основе про­грессирования заболеваний почек. Качественная и количественная оценка изменений структуры сосудов почек при исследовании биоптатов может дать важную прогностическую информацию для стратификации степени риска и коррекции нефропротективной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования уста­новлена взаимосвязь ремоделирования ткани почки и структурной перестройки междольковых ветвей почечной артерии. Продемонстрирована прямая корреляционная взаимосвязь между вели­чиной артериального давления, выраженностью ТИВ и структурной перестройкой сосудистой стенки междольковой артерии. Уменьшение про­света междольковой артерии выявлено на всех этапах развития гломерулосклероза (утолщение стенок капилляров клубочка, адгезия капилляр­ных петель, формирование фиброзно-клеточных полулуний). Фиброз стенки междольковой арте­рии повышает вероятность развития гломерулосклероза. Установлен эвтрофный тип ремоделиро­вания междольковой артерии, характеризующий­ся уменьшением внешнего диаметра и просвета сосуда, а также увеличением толщины стенки.