Особенности когнитивных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек в зависимости от наличия артериальной гипертензии

ВВЕДЕНИЕ

Когнитивные функции головного мозга позво­ляют познавать мир, анализировать информацию и делать умозаключения. У пациентов с соматиче­скими заболеваниями они характеризуются при­обретенным поражением головного мозга и про­являются нарушением восприятия (гнозиса), па­мяти, способности приобретать и сохранять дви­гательные навыки (праксиса), речи, мышления. В настоящее время хорошо изучены когнитивные функции у пожилых пациентов. Наиболее часты­ми причинами их снижения у них являются со­судистые заболевания головного мозга и болезнь Альцгеймера [1, 2]. Когнитивные расстройства, достигающие степени деменции, носят стойкий характер и приводят к затруднениям в повседнев­ной жизни, общественной и профессиональной деятельности [3].

У пациентов с ХБП клинические проявления когнитивных нарушений диагностируют чаще всего в терминальной стадии заболевания. У диа­лизных пациентов с деменцией определяется де­фицит не только памяти, но и внимания, речи и т.д. [4], что затрудняет их ведение.

Установлено, что при терминальной почечной недостаточности (тПН) основными механизмами формирования когнитивных нарушений являются нейрональное повреждение уремическими токси­нами, а также симптомная и бессимптомная ише­мия головного мозга [5]. Распространенность АГ у пациентов с ХБП гораздо выше, чем в популя­ции [6], что в значительной мере обуславливает высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Ввиду того, что когнитивные нарушения у па­циентов с ХБП могут прогрессировать и в даль­нейшем ограничить повседневную и профессио­нальную деятельность, требуется более раннее их выявление. В настоящее время отсутствует единый подход к оценке когнитивного статуса у пациентов на додиализных стадиях ХБП.

Целью настоящего исследования явилась оцен­ка когнитивных функций у пациентов молодого и среднего возраста с ХБП С1-3 стадии в зависимо­сти от наличия у них АГ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 108 пациентов с ХБП С1-3 ста­дий, наблюдавшиеся в нефрологическом цен­тре города Кемерово, из них 49 (45,4%) женщин и 59 (54,6%) мужчин, средний возраст 37,2±1,5 лет. Патология почек в виде хронического гломерулонефрита подтверждена морфологически у 71 (65,7%) пациента, из них у 43 (60,5%) - диа­гностирован мембранозный вариант, у 15 (21,2%) мезангиопролиферативный и у 13 (18,3%) - фокально-сегментарный. Всем пациентам были выполнены общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определена величина суточной протеинурии. Также исследо­вали уровень цистатина С в сыворотке крови ме­тодом ИФА (набор «RD191009100 Human Cystatin C ELISA»), верхняя референсная граница при данной методике 90 нг/л. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивали по расчетной фор­муле CKD-EPI. По стадиям ХБП больные распре­делились следующим образом: с ХБП С1 стадии 70 (64,8%), ХБП С2 стадии - 18 (16,6%), ХБП С3 стадии - 20 (18,5%) пациентов.

По данным офисного измерения АД артери­альная гипертензия диагностирована у 31 больно­го (28,7%). На следующем этапе всем пациентам было проведено суточное мониторирование ар­териального давления с использованием амбула­торного портативного регистратора АД («BPLab МнСДП-2», ООО «Петр Телегин», Россия). Ана­лиз данных проводили, если число успешных из­мерений составляло более 70% от всех измерений за сутки. Программирование прибора и расшиф­ровку полученных результатов осуществляли с помощью пакета прикладных компьютерных программ. Нормальным уровнем для среднесу­точного систолического артериального давления (САД) и диастолического (ДАД) считали ≤ 130 и 80 мм рт. ст., среднедневного ≤ 135 и 85 мм рт. ст., средненочного ≤ 120 и 70 мм рт. ст. Диагноз АГ устанавливали в соответствии с рекомендациями ВНОК 2010. При проведении СМАД У 35 (32,5%) пациентов с нормальным уровнем офисного АД также выявлена артериальная гипертензия. Таким образом, на основании полученных результатов СМАД у 65 (60,2%) пациентов с ХБП была диа­гностирована АГ.

В группу пациентов без АГ включены 43 (39,8%) пациента. Из них 34 (79%) пациента с ХБП С1 стадии, 7 (16%) пациентов с ХБП С2 и 2 (5%) пациента с ХБП С3. В группе с АГ было 36 (55%) пациентов с ХБП С1 стадии, 11 (17%) с ХБП С2 стадии, 18 (28%) с ХБП С3 стадии. В группе с АГ было 32 (49%) мужчины и 33 (51%) женщины; в группе без АГ - 27 (49 %) мужчин и 16 (37%) женщин.

Пациенты с АГ принимали ингибиторы АПФ, сартаны, антагонисты кальциевых каналов, диу­ретики или их комбинацию.

ИМТ в группе пациентов с АГ составил 26,0 (23-31) кг/м², в группе пациентов без АГ - 24,0 (21,5-28,0) кг/м², p=0,02. В группе пациентов с АГ уровень сывороточного креатинина был статисти­чески значимо выше и составил 91,0 (69,0-109,2) мкмоль/л (p=0,013), а в группе пациентов без АГ - 70,0 (63,0-96,5) мкмоль/л. Медиана уровня циста- тина С в группе пациентов с АГ составила 1267,5 (1129,2-1796,5) нг/л, в группе без АГ - 998,3 (795,8-13,01) нг/л, p=0,01.

Все лица были протестированы по опроснику MMSE («Mini-Mental State Examination») c целью выявления деменции и преддементных когнитив­ных нарушений. Критерием исключения из иссле­дования на данном этапе было количество баллов ниже 28 [3]. Из исследования были исключены пациенты с наличием в анамнезе заболеваний центральной нервной системы, травмы головно­го мозга, эпизодами нарушений мозгового крово­обращения различной степени выраженности, не­фротическим синдромом, наличием тяжелой хро­нической соматической патологии (сахарный диа­бет, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), а также беременные и лица, злоупотребляющие алкоголем. Следует отметить, что все пациенты были «правши». У 3 пациентов c хроническим гломерулонефритом результат MMSE составил 24-27 баллов (преддементные когнитивные нарушения), в связи с чем они были исключены, и обследование продолжи­ли 105 больных.

Психофизиологическое обследование прово­дили с помощью программно-аппаратного ком­плекса «Status PF» совместно с адаптером реги­страции ответных реакций, разработанным на базе Кемеровского государственного университе­та В.И. Ивановым.

Изучали следующие параметры когнитивных функций: показатели нейродинамики [определе­ние времени простой зрительно-моторной реак­ции (ПЗМР) и сложной зрительно-моторной ре­акции (СЗМР), реакцию на движущийся объект (РДО)]; память и внимание.

Статистический анализ данных проводили с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Office Excel 2013» («Microsoft Corpora­tion», США) для работы с электронными табли­цами и «Statistica ver. 6.1.» (StatSoft Inc», США) Характер распределения данных оценивали с ис­пользованием критерия Шапиро-Уилка. Количе­ственные данные, имеющие нормальное распре­деление признака, представлены в виде среднего арифметического (M) ± стандартное отклонение (σ). Если распределение признака отличалось от нормального, то центральная тенденция представ­лена медианой (Ме), 25 и 75 квартилями (25-75). Сравнение двух независимых групп проводили с помощью t-критерия Стьюдента, если признак распределялся нормально. При распределении, отличном от нормального, сравнение проводилось путем проверки статистической гипотезы с помо­щью критерия Манна-Уитни. Изучение взаимос­вязи двух количественных признаков проводи­лось с помощью непараметрического коэффици­ента корреляции Спирмена. Выбранный критиче­ский уровень значимости равнялся 5% (0,05), что является общепринятым в медико-биологических исследованиях.

В исследование были включены пациенты, подписавшие информированное согласие. Дизайн исследования одобрен Локальным этическим ко­митетом Кемеровской государственной медицин­ской академии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Показатели нейродинамики были оценены и сравнены с показателями нейродинамики, памя­ти, внимания у пациентов с хроническим гломерулонефритом ХБП С1-3 стадии в двух группах, а именно: с наличием артериальной гипертензии и без артериальной гипертензии.

В группе пациентов с АГ снижение объема внимания выявляли у 19 (29,2%); снижение па­мяти (числа) - у 48 (73%), слоги - 56 (86,1%) и слова у 2 пациентов (3%). Определяли нарушения и при проведении реакций, оценивающих нейро- динамический статус пациентов. При проведении ПЗМР отклонения от нормы наблюдали при минимальной экспозиции у 59 (90,7%), средней экс­позиции - у 33 (50,7%), количество ошибок - у 16 (24,6%) пациентов. Что касается СЗМР, то ми­нимальная экспозиции отклонена от нормальных величин была у 63 пациентов (96,9%), средняя экспозиция - у 64 (98,4%), количество ошибок при проведении тестов отклонено от нормы у 51 (78,4%) пациента. Аналогичные нарушения вы­явлены при проведении реакции на движущийся объект. В группе без АГ снижение объема внима­ния выявлено у 7 (16,2%) пациентов; снижение памяти на числа - у 15 пациентов (34,8%), слоги - 10 (23,2%), снижения памяти на слова не было. При оценке показателей нейродинамики в группе пациентов без АГ отклонение от нормы выявлено при определении минимальной и средней экспо­зиции ПЗМР у 10 (23,2%) и 11 (25,5%) пациентов соответственно, СЗМР (средняя экспозиция) - у 14 (32,5) пациентов.

При сравнении группы пациентов с АГ и без АГ выявлены статистически значимые различия минимальной экспозиции простой зрительной моторной реакции, отражающей нейродинамиче- ский статус пациента. Медиана данного показате­ля в группе пациентов с АГ составила 234 (172­265) мс, в группе без АГ - 203,5 (141,0-230,2) мс, р=0,006 (табл. 1).

При выполнения заданий ПЗМР (средняя экс­позиция) также были получены статистически значимые различия в двух группах, р=0,007 (см. табл. 1). Различия в количестве ошибок между изучаемыми группами оказались статистически незначимы.

Сравнение показателей в более сложном тесте, а именно СЗМР, выявило статистически значи­мые различия как в минимальной (р=0,012), так и в средней экспозиции (р=0,024). Различия в ко­личестве ошибок между изучаемыми группами оказались статистически незначимы (см. табл. 1).

Наряду с определением простой и сложной зрительно-моторной реакции, как показателем функционального состояния организма, была проведена оценка РДО, позволяющая судить о соотношении возбудительного и тормозного про­цессов в коре головного мозга. Выявлены стати­стически значимые различия в суммарном вре­мени запаздывания при выполнении теста. Так, в группе пациентов с ХБП С1-3 стадии с наличием АГ выявлено большее суммарное время запазды­вания - 870,0 мс (617,5-1540,0 мс), в группе паци­ентов с ХБП С1-3 стадии без АГ, 710,0 мс (420,0­-1080,0 мс), р=0,04 соответственно (см. табл. 1).

При изучении показателей, характеризующих состояние памяти и внимания, сделан вывод о том, что объем механической памяти и внимания достоверно ниже в группе пациентов с АГ, чем в группе без АГ (см. табл. 1).

При проведении корреляционного анализа между показателями когнитивных функций и СМАД в группе пациентов с ХБП были выявлены статистически значимые взаимосвязи (табл. 2).

Положительная взаимосвязь средней силы вы­явлена между минимальной экспозицией простой зрительно-моторной реакции и ДАД в дневные часы и слабая связь между минимальной экспо­зицией ПЗМР и ДАД в ночные часы (см. табл. 2). Также выявлена положительная корреляционная связь средней экспозиции ПЗМР и САД в днев­ные часы, средней силы (r=0,26, p=0,03), и более сильная взаимосвязь между средней экспозици­ей ПЗМР и САД в ночные часы (r=0,30, p=0,01). Что касается средней экспозиции ПЗМР и ДАД в дневные часы, то выявлена положительная сред­ней силы взаимосвязь (r=0,43, p=0,001); менее сильная между ДАД в ночные часы и средней экс­позицией ПЗМР (см. табл. 2).

Определена положительная корреляцион­ная связь между средней экспозицией сложной зрительно-моторной реакции и величиной утрен­него подъема АД, а именно, средней силы с ве­личиной утреннего подъема САД (r=0,29, p=0,02) и величиной утреннего подъема ДАД (r=0,30, p=0,01).

При корреляционном анализе также выявлена взаимосвязь между показателями СМАД и реак­цией на движущийся объект. Положительная вза­имосвязь (r=0,27, p=0,03) определена между вели­чиной утреннего подъема САД и РДО (количество запаздываний); связь между РДО (среднее опере­жение) и САД в дневные часы (r=0,30, p=0,01). По­ложительная взаимосвязь определена между РДО (среднее запаздывание) и ДАД в дневные часы (r=0,25, p=0,04), между РДО (среднее запаздыва­ние) и величиной утреннего подъема САД (r=0,27, p=0,03). В свою очередь, выявлена отрицательная взаимосвязь между количеством точных действий при выполнении теста РДО и величиной утренне­го подъема САД (r=-0,36, p=0,004).

Взаимосвязь получена между суммарным вре­менем опережений при выполнении теста РДО и САД в дневные часы (см. табл. 2); положительная средней силы между суммарным временем за­паздываний при выполнении РДО и величиной утреннего подъема САД (r=0,28, p=0,03).

Взаимосвязей между показателями СМАД и внимания и памяти при корреляционном анализе выявлено не было.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что такие характеристики АД, как средние значения систолического и диастолического АД и величина их утреннего подъема, являются важ­ными факторами, определяющими степень когни­тивных нарушений у пациентов с ХБП, а именно нейродинамического статуса.

ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая высокую распространенность АГ у пациентов с ХБП, следует особое внимание уделять более раннему выявлению повышенных цифр АД, включая оценку показателей в ночные часы. В исследовании Cheng Wang и соавт. с уча­стием 1282 пациентов с ХБП, у 56,4% из кото­рых был хронический гломерулонефрит, в 20,4% случаев имела место изолированная ночная ар­териальная гипертензия, диагностированная по данным СМАД [7]. Причем в группе пациентов с изолированной ночной АГ выявлялись худшие показатели функции почек, а также худший про­гноз, связанный с поражением органов-мишеней, включая сердечно-сосудистую систему, головной мозг и др. [7]. В исследовании P. Muntner и соавт. в США с участием 3612 пациентов с ХБП распро­страненность АГ достигала 85,7%. Несмотря на то, 98,3% больных знали о данной проблеме, но лишь 46,1% контролировали АД в пределах реко­мендуемых значений [8]. В ходе нашей работы АГ встречалась почти у 40% пациентов, из них у каж­дого четвертого она была диагностирована только по данным СМАД.

По мере прогрессирования ХБП наблюдает­ся увеличение распространенности АГ. Так, у пациентов с тПН АГ встречается в 80% случаев [6]. Именно на этой стадии чаще регистрируются когнитивные нарушения, в том числе и деменция [9]. Патогенетическими механизмами когнитив­ных нарушений (наряду с сосудистыми) являются хроническое воспаление, эндотелиальная дис­функция, гипергомоцистеинемия, оксидативный стресс, анемия и непосредственное влияние уре­мических токсинов на нейроны головного мозга [9]. В известной мере они могут быть взаимосвя­заны и с копинг-стратегиями у диализных боль­ных [10].

В настоящее время установлено, что АГ по­вышает риск возникновения не только инсульта, но и когнитивных нарушений [2, 11]. У молодых людей наиболее частой причиной когнитивного дефицита является именно АГ. При этом чаще встречаются легкие когнитивные нарушения с от­клонениями в нейродинамическом статусе, кото­рые обычно незаметны как для окружающих, так и для пациента [11]. Имеются данные о том, что АГ в молодом и среднем возрасте прогностиче­ски опасна развитием более выраженных когни­тивных нарушений, чем впервые возникающая в старшей возрастной группе [12]. Одно из теоре­тических объяснений сводится к тому, что более высокие цифры АД в пожилом возрасте обеспечи­вают адекватную перфузию головного мозга [13].

Установлено, что повышение систолического АД на 10 мм рт. ст. в молодом и среднем возрас­те повышает риск развития сосудистых когни­тивных нарушений в старшем возрасте в среднем на 40% [14]. В исследовании В.А. Парфенова, Ю.А. Старчина с участием 60 пациентов с АГ, средний возраст которых составил 58,4±7,8 года, когнитивные расстройства затрагивали все сферы деятельности, но в большей степени - показатели нейродинамики [15], что согласуется с получен­ными нами результатами.

Морфологической основой для нарушения когнитивных функций на фоне повышения АД служат диффузные и очаговые поражения белого вещества головного мозга, инсульты, лейкоареоз [3]. Лейкоареоз, длительно протекающий бес­симптомно, приводит к разобщению связей коры головного мозга и подкорковых ганглиев [3]. Рас­пространенность лейкоареоза тесно связана с вы­раженностью почечного поражения и является предиктором повышенного риска развития ин­сульта, смерти и деменции [16]. По данным МРТ, «немые» инфаркты выявляют у 50% пациентов с ХБП в сравнении с 8-28% у лиц в обычной по­пуляции [17].

Можно предположить, что выраженность ког­нитивных нарушений зависит от стадии ХБП и наличия сопутствующих сердечно-сосудистых за­болеваний.

В нашем исследовании было показано, что у пациентов с ХБП С1-3 стадий встречаются лег­кие нарушения когнитивных функций, которые не удается выявить при выполнении теста MMSE. У пациентов молодого и среднего возраста с хро­ническим гломерулонефритом при ХБП С1-3 стадии, имеющих АГ, наблюдаются худшие по­казатели нейродинамики, памяти и внимания в сравнении с группой без АГ. Также выявлена взаимосвязь показателей когнитивных функций с величиной систолического и диастолического АД, степенью их утреннего подъема.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АГ вносит свой вклад в развитие когнитивных нарушений у пациентов молодого и среднего воз­раста с ХБП. У пациентов с ХБП С1-3 стадии тяжелые нарушения когнитивных функций встре­чаются редко, в связи с этим комплексное обсле­дование должно включать тесты для диагности­ки легких и умеренных нарушений когнитивных функций. Полученные результаты доказывают важность ранней диагностики когнитивных на­рушений, особенно на начальных стадиях забо­левания, так как это может повлиять на качество жизни пациента.