Эффективность применения Циклоспорина А у детей с синдромом Альпорта: опыт одного центра

ВВЕДЕНИЕ. Синдром Альпорта – неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия, обусловленная мутацией генов, кодирующих α3–5 цепи коллагена IV типа базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения. Его встречаемость, по данным мировой статистики, менее 1:5000 человек. ЦЕЛЬ: определение эффективности применения комбинированной терапии циклоспорином А и нефропротекторами у детей с синдромом Альпорта в сравнении с нефропротективной терапией. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Мы провели ретроспективное контролируемое сравнительное нерандомизированное одноцентровое лонгитюдное исследование, включившее 35 пациентов: 9 девочек (26 %) и 26 мальчиков (74 %). Медиана возраста – Me 8,7 [5,4; 13,7] года. Пациенты были разделены на 2 группы. 1-я группа (n=25) – пациенты, которые получали терапию циклоспорином А и нефропротекторами, 2-я группа (n=10) – пациенты, которые получали только нефропротекторы. Группы статистически значимо не различались между собой. Длительность наблюдения составляла 24 мес. Эффективность терапии оценивалась по степени снижения протеинурии. РЕЗУЛЬТАТЫ. В 1-й группе уровень протеинурии снижался более значимо, особенно в первые 6 мес лечения. Несмотря на постепенное увеличение уровня протеинурии к 24 мес наблюдения, отмечалась статистически значимая разница в сравнении с исходным уровнем в данной группе [1872,0 (1195,0; 2531,0) мг/сут vs 805,0 (306,0; 1504,0) мг/сут; р=0,0005]. При использовании нефропротекторов динамика протеинурии не носила существенных изменений. В целом, спустя 2 года, уровень протеинурии оставался практически прежним [1812,0 (1508,0; 2093,0) мг/сут vs 1080,0 (147,0; 3141,0) мг/сут; р=0,11]. За период наблюдения скорость клубочковой фильтрации в двух группах существенно не изменялась: в 1-й группе – 133 [108; 146] мл/мин/1,73 м2 vs 123 [106; 131] мл/мин/1,73 м2 ; p=0,1 и во 2-й группе – 124 [64; 133] мл/мин/1,73 м2 vs 81 [40; 102] мл/мин/1,73 м2 ; p=0,18. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Показана относительная безопасность и эффективность применения циклоспорина А в низких дозах совместно с нефропротекторами детям с синдромом Альпорта с протеинурией нефротического уровня и СКФ>60 мл/мин/1,73 м2 при неэффективности у них монокомпонентной терапии нефропротекторами.

1. Игнатова МС, Длин ВВ. Наследственные заболевания почек, протекающие с гематурией. Рос вестн перинатол и педиат 2014; 3

2. Вельтищев ЮЕ, Игнатова МС. Профилактическая и превентивная нефрология (генетические и экопатологические факторы развития нефропатий). Лекция. М, 1996, Т. 61

3. Nozu K, Nakanishi K, Abe Y, Udagawa T, Okada S, Okamoto T, Kaito H, Kanemoto K, Kobayashi A, Tanaka E, Tanaka K, Hama T, Fujimaru R, Miwa S, Yamamura T, Yamamura N, Horinouchi T, Minamikawa S, Nagata M, Iijima K. A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clin Exp Nephrol 2019 Feb;23(2):158–168. doi: 10.1007/s10157-018-1629-4. Epub 2018 Aug 20. PMID: 30128941; PMCID: PMC6510800

4. Kashtan CE, Gross O. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults-an update for 2020. Pediatr Nephrol 2021 Mar;36(3):711–719. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6. Epub 2020 Nov 6. Erratum in: Pediatr Nephrol. 2021 Jan 12; PMID: 33159213

5. Длин ВВ, Игнатова МС, Конькова НЕ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей. Нефрология 2015;19(3)

6. Torra R, Furlano M. New therapeutic options for Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant 2019 Aug 1;34(8):1272–1279. doi: 10.1093/ndt/gfz131. PMID: 31190059

7. Omachi K, Miner JH. Alport Syndrome Therapeutics: Ready for Prime-Time Players. Trends Pharmacol Sci 2019 Nov;40(11):803–806. doi: 10.1016/j.tips.2019.07.012. Epub 2019 Aug 24. PMID: 31455555

8. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, Miller C, Bovard K, Gilroy A, Gardner H, Kotelianski V, Gotwals P, Amatucci A, Kalluri R. Integrin alpha1beta1 and transforming growth factor-beta1 play distinct roles in Аlport glomerular pathogenesis and serve as dual targets for metabolic therapy. Am J Pathol 2000 Nov;157(5):1649– 1659. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64802-x. PMID: 11073824; PMCID: PMC1885718

9. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, Gross O. Antifibrotic, nephroprotective effects of paricalcitol versus calcitriol on top of ACE-inhibitor therapy in the COL4A3 knockout mouse model for progressive renal fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2014 May;29(5):1012–1019. doi: 10.1093/ndt/gft434. Epub 2013 Nov 5. PMID: 24198271

10. Nakagawa N, Barron L, Gomez IG, Johnson BG, Roach AM, Kameoka S, Jack RM, Lupher ML Jr, Gharib SA, Duffield JS. Pentraxin-2 suppresses c-Jun/AP-1 signaling to inhibit progressive fibrotic disease. JCI Insight 2016 Dec 8;1(20):e87446. doi: 10.1172/jci.insight.87446. PMID: 27942582; PMCID: PMC5135274

11. Cosgrove D, Dufek B, Meehan DT, Delimont D, Hartnett M, Samuelson G, Gratton MA, Phillips G, MacKenna DA, Bain G. Lysyl oxidase like-2 contributes to renal fibrosis in Col4α3/ Alport mice. Kidney Int 2018 Aug;94(2):303–314. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.024. Epub 2018 May 16. PMID: 29759420; PMCID: PMC7523185

12. Смирнов АВ. Лечение гломерулопатий циклоспорином: правильный подход с неверным обоснованием. Нефрология 2010;14(4)

13. Faul C, Donnelly M, Merscher-Gomez S, Chang YH, Franz S, Delfgaauw J, Chang JM, Choi HY, Campbell KN, Kim K, Reiser J, Mundel P. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med 2008 Sep;14(9):931–938. doi: 10.1038/nm.1857. PMID: 18724379; PMCID: PMC4109287

14. Bensman A, Niaudet P. Non-immunologic mechanisms of calcineurin inhibitors explain its antiproteinuric effects in genetic glomerulopathies. Pediatr Nephrol 2010 Jul;25(7):1197–1199. doi: 10.1007/s00467-010-1469-2. Epub 2010 Mar 2. PMID: 20195644

15. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Alport's syndrome, Goodpasture's syndrome, and type IV collagen. N Engl J Med 2003 Jun 19;348(25):2543–2556. doi: 10.1056/NEJMra022296. PMID: 12815141

16. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, Snapinn S, Cooper ME, Mitch WE, Brenner BM. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004 Jun;65(6):2309–2320. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00653.x. PMID: 15149345

17. Callís L, Vila A, Nieto J, Fortuny G. Effect of cyclosporin A on proteinuria in patients with Alport's syndrome. Pediatr Nephrol 1992 Mar;6(2):140–144. doi: 10.1007/BF00866293. PMID: 1571208

18. Callís L, Vila A, Carrera M, Nieto J. Long-term effects of cyclosporine A in Alport's syndrome. Kidney Int 1999 Mar;55(3):1051– 1056. doi: 10.1046/j.1523-1755.1999.0550031051.x. PMID: 10027943

19. Charbit M, Gubler MC, Dechaux M, Gagnadoux MF, Grünfeld JP, Niaudet P. Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome. Pediatr Nephrol 2007 Jan;22(1):57–63. doi: 10.1007/s00467-006-0227-y. Epub 2006 Sep 21. PMID: 17024394

20. Massella L, Muda AO, Legato A, Di Zazzo G, Giannakakis K, Emma F. Cyclosporine A treatment in patients with Alport syndrome: a single-center experience. Pediatr Nephrol 2010 Jul;25(7):1269–1275. doi: 10.1007/s00467-010-1484-3. Epub 2010 Mar 18. PMID: 20238228