IgA-нефропатия у детей с синдромом Альпорта

ВВЕДЕНИЕ. Внедрение генетических методов исследования в клиническую практику показало, что патогенные варианты в генах COL4A3/COL4A4/COL4A5, ассоциированные с синдромом Альпорта (СА), выявляются в 10 и 20 % спорадических и семейных случаев IgA-нефропатии соответственно, что позволило предположить взаимосвязь между двумя заболеваниями. ЦЕЛЬ: определить частоту и особенности течения IgA-нефропатии у детей с СА. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Одноцентровое ретроспективное пилотное исследование включало 102 пациента с генетически и/или морфологически подтвержденным СА в возрасте 2–18 лет при наличии данных морфологического исследования почечной ткани. Группу сравнения составили дети 2–18 лет с первичной IgA-нефропатией без изменений толщины/структуры гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). IgA-нефропатия классифицировалась по шкале MESTC. Пол, возраст, уровень артериального давления (АД), протеинурия (Pr, мг/м2/сут), расчетная скорость клубочковой фильтрации по Шварцу (рСКФ, мл/мин/1,73 м2) оценивались на момент нефробиопсии и при последнем обследовании пациентов. Критерий артериальной гипертензии (АГ): уровень разового стандартизированного по полу/возрасту/росту ребенка систолического и/или диастолического АД≥95 ‰. Pr>100, Pr≥500 и Pr≥1000 мг/м2/сут определялись как протеинурия, протеинурия высокого и нефротического уровня соответственно; рСКФ <90 мл/мин/1,73 м2 – как сниженная. РЕЗУЛЬТАТЫ. IgA-нефропатия выявлена у 3 детей (q=0.03) с СА. Группу сравнения составили дети с IgA-нефропатией (n=25,17М). Исходные возраст пациентов (9±4,2 vs 13±2,7 года), частота АГ (q1=0,66 vs q2=0,28), снижения рСКФ (q1=0,33 vs q2=0,44) уровень рСКФ (91±24 vs 90,8±24 мл/мин/1,73 м2), морфологическая характеристика IgA-нефропатии достоверно не отличались по группам; пациенты с СА чаще имели протеинурию нефротического уровня (q1=1 vs q2=0,32, p=0,023). В динамике (длительность 3,8±1,4 года) группы были сопоставимы по возрасту (12,3±5,2 vs 15±1,8 года), частоте АГ (q1=0,66 vs q2=0,5), уровню рСКФ (87±16 vs 91±13 мл/мин/1,73 м2); дети с CA имели более выраженную протеинурию (800[0;1150] vs 30[10;100] мг/м2/сут, p=0,048), чаще протеинурию высокого уровня (q1=0,66 vs q2=0,06, p=0,006). Наличие СА ассоциировалось с развитием протеинурии нефротического уровня в дебюте (r=0,41, p=0,008) и с протеинурией высокого уровня (r=0,38, p=0,012) в динамике наблюдения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. IgA-нефропатия выявлена у 3 % детей с СА. Наличие вариантов в генах COL4A3/COL4A4/COL4A5 обуславливает развитие выраженной протеинурии в дебюте IgA-нефропатии с сохранением ее в динамике наблюдения, т.е. является фактором риска более тяжелого течения гломерулонефрита. Основные ограничения исследования: малый объем выборки и длительности катамнеза.

1. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2016: 31: 961–970. doi: 10.1093/ndt/gfv32

2. Yao T, Udwan K, John R et al. Integration of genetic testing and pathology for the diagnosis of adults with FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(2):213–223. doi: 10.2215/CJN.08750718

3. Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F et al. Spectrum of steroidresistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(4): 592–600. doi: 10.2215/CJN.06260614

4. Савенкова НД, Чахалян МИ. Клинико-генетическиe особенности и стратегия терапии наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей (обзор литературы). Нефрология 2019;23(5):17–28. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28

5. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med 2019; 380(2):142–151. doi: 10.1056/NEJMoa1806891

6. Domingo-Gallego A, Pybus M, Bullich G et al.: Clinical utility of genetic testing in early-onset kidney disease: seven genes are the main players. Nephrol Dial Transplant 2021; Feb 3;gfab019. doi: 10.1093/ndt/gfab019

7. Li Y, Groopman EE, D'Agati V et al. Type IV Collagen mutations infFamilial IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2020; 5(7):1075–1078. doi: 10.1016/j.ekir.2020.04.011

8. Stapleton CP, Kennedy C, Fennelly NK et al. An Exome sequencing study of 10 families with IgA nephropathy. Nephron 2020; 144:72–83. doi: 10.1159/000503564

9. Cambier A, Robert T, Hogan J et al. Rare collagenous heterozygote variants in children with IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2021; 6(5):1326–1335. doi: 10.1016/j.ekir.2021.02.022

10. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H et al. International IgA Nephropathy Network. Evaluating a new international risk-prediction tool in IgA nephropathy. JAMA Intern Med 2019; 179(7):942–952. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0600

11. Kwon CS, Daniele P, Forsythe A, Ngai C. A systematic literature review of the epidemiology, health-related quality of life impact, and economic burden of immunoglobulin A nephropathy. J Health Econ Outcomes Res 2021; 8(2):36–45. doi: 10.36469/001c.26129

12. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY et al. Prevalence estimates of predicted pathogenic COL4A3-COL4A5 variants in a population sequencing database and their implications for Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2021; 32: 2273–2290. doi: 10.1681/ASN.2020071065

13. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med 2013; 368:2402–2414. doi: 10.1056/NEJMra1206793

14. Waldherr R, Rambausek M, Duncker WD, Ritz E. Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:943–946. doi: 10.1093/ndt/4.11.943

15. Masuda Y, Yamanaka N, Ishikawa A et al. Glomerular basement membrane injuries in IgA nephropathy evaluated by double immunostaining for α5(IV) and α2(IV) chains of type IV collagen and low-vacuum scanning electron microscopy. Clin Exp Nephrol 2015; 19(3):427–435. doi: 10.1007/s10157-014-1008-8

16. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Feasibility of repairing glomerular basement membrane defects in Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2014; 25(4):687–692. doi: 10.1681/ASN.2013070798

17. Lemley KV, Lafayette RA, Safai M et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int 2002; 61(4):1475– 1485. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00269.x

18. Tsuji K, Suleiman H, Miner JH et al. Ultrastructural characterization of the glomerulopathy in Alport mice by helium ion scanning microscopy (HIM). Sci Rep 2017; 7:11696. doi: 10.1038/s41598-017-12064-5

19. Clark SD, Nabity MB, Cianciolo RE et al. X-Linked Alport dogs demonstrate mesangial filopodial invasion of the capillary tuft as an early event in glomerular damage. PLoS One 2016;11(12):e0168343. doi: 10.1371/journal.pone.0168343