Факторы протеолиза в крови и моче как прогностические маркеры прогрессирования синдрома Альпорта у детей

ВВЕДЕНИЕ. Синдром Альпорта – редкое наследственное заболевание почек, проявляющееся прогрессирующей почечной недостаточностью. Между пациентами с синдромом Альпорта существуют значительные различия в прогрессировании заболевания. Выявление пациентов с высоким риском быстрого прогрессирования, чтобы оптимально соотнести пользу и риск для назначения терапии, стало особенно важным в настоящее время. В этом исследовании мы хотели оценить, связаны ли факторы протеолиза в крови и моче с характером течения и оценить их прогностическое значение для детей с синдромом Альпорта. ЦЕЛЬ: определить уровень в сыворотке крови и экскрецию с мочой ММП-2, ММП-3 и ММП-9 и их ингибиторов ТИМП-1 и 2, ПАИ-I, установить связь их изменений с характером течения синдрома Альпорта у детей в качестве дополнительного критерия прогрессирования. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 32 ребенка с синдромом Альпорта. Уровень ММП-2, ММП-3 и ММП-9 и их ингибиторов ТИМП-1 и 2, ПАИ-I в сыворотке крови и моче определяли методом ИФА. Снижение рСКФ на ≥30 % за 2 года от исходного уровня было выбрано для обозначения прогрессирующего течения синдрома Альпорта. РЕЗУЛЬТАТЫ. У 28,1 % детей с синдромом Альпорта было прогрессирующее течение заболевания, у 71,9 % – медленно прогрессирующее. Частота снижения ММП-9 и повышения ТИМП-1 как в крови (88,9 против 43,5 % и 77,8 против 21,7 %; р=0,044 и 0,006 соответственно), так и в моче (100 против 47,8 % и 88,9 против 30,4 %; 0,012 и 0,005 соответственно) статистически значимо чаще были выявлены у детей с синдромом Альпорта с прогрессирующим течением заболевания, чем при медленно прогрессирующем. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные нашего исследования свидетельствуют о том, что матриксная металлопротеиназа 9-го типа и тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа могут быть рассмотрены в качестве факторов риска прогрессирования синдрома Альпорта у детей.

1. Kruegel J, Rubel D, Gross O. Alport syndrome-insights from basic and clinical research. Nat Rev Nephrol 2013;9(3):170–178. doi: 10.1038/nrneph.2012.259

2. Fallerini C, Dosa L, Tita R et al. Unbiased next generation sequencing analysis confirms the existence of autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases. Clin Genet 2014;86(3):252–257. doi: 10.1111/cge.12258

3. Morinière V, Dahan K, Hilbert P et al. Improving mutation screening in familial hematuric nephropathies through next generation sequencing. J Am Soc Nephrol 2014;25(12):2740–2751. doi: 10.1681/ASN.2013080912

4. Hertz JM, Thomassen M, Storey H, Flinter F. Clinical utility gene card for: Alport syndrome – update 2014. Eur J Hum Genet 2015;23(9). doi: 10.1038/ejhg.2014.254

5. Kashtan CE. Renal transplantation in patients with Alport syndrome: patient selection, outcomes, and donor evaluation. Int J Nephrol Renovasc Dis 2018 Oct 16;11:267–270. doi: 10.2147/ IJNRD.S150539

6. Kashtan CE. Alport Syndrome: Achieving Early Diagnosis and Treatment. American Journal of Kidney Diseases 2021;77(2):272–279. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.03.026

7. Gross O, Beirowski B, Koepke M-L et al. Preemptive ramipril therapy delays renal failure and reduces renal fibrosis in COL4A3- knockout mice with Alport syndrome. Kidney Int 2003;63(2):438– 446. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

8. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke M-L et al. Antifibrotic, nephroprotective potential of ACE inhibitor vs AT1 antagonist in a murine model of renal fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2004;19(7):1716–1723. doi: 10.1093/ndt/gfh219

9. Gross O, Licht C, Anders HJ et al. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int 2012;81(5):494–501. doi: 10.1038/ki.2011.407

10. Kashtan CE, Ding J, Gregory M et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol 2013;28(1):5–11. doi: 10.1007/s00467-012-2138-4

11. Nozu K, Nakanishi K, Abe Y et al. A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clin Exp Nephrol 2019;23(2):158–168. doi: 10.1007/s10157-018-1629-4

12. Meehan DT, Delimont D, Cheung L et al. Biomechanical strain causes maladaptive gene regulation, contributing to Alport glomerular disease. Kidney International 2009;76(9):968–976. doi: 10.1038/ki.2009.324

13. Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K et al. Activation of a local tissue angiotensin system in podocytes by mechanical strain. Kidney Int 2004;65(1):30–39. doi: 10.1111/j.1523- 1755.2004.00362.x

14. Jedlicka J, Soleiman A, Draganovici D et al. Interstitial inflammation in Alport syndrome. Hum Pathol 2010;41(4):582–593. doi: 10.1016/j.humpath.2009.08.024

15. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG et al. Anti-microRNA-21 oligonucleotides prevent Alport nephropathy progression by stimulating metabolic pathways. J Clin Invest 2015;125:141–156. doi: 10.1172/JCI75852

16. Kim M, Piaia A, Shenoy N et al. Progression of Alport kidney disease in Col4a3 knock out mice is independent of sex or macrophage depletion by clodronate treatment. PLoS One 2015;10:e0141231. doi: 10.1371/journal.pone.0141231

17. Bae EH, Fang F, Williams VR, Zhou X et al. Murine recombinant angiotensin-converting enzyme 2 attenuates kidney injury in experimental Alport syndrome. Kidney Int 2017;91:1347–1361. doi: 10.1016/j.kint.2016.12.022

18. Eddy A.A. Serine proteases, inhibitors and receptors in renal fibrosis. Thromb Haemost 2009; 101(4):656–664

19. Бобкова ИН, Чеботарева НВ, Козловская ЛВ, Варшавский ВА, Голицына ЕП. Экскреция с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 И трансформирующего фактора роста-B1, как показатель прогрессирования хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив 2006; 78(5): 9–14

20. Мухин НА, Козловская ЛВ, Бобкова ИН и др. Ключевая роль ремоделирования тубулоинтерстиция в прогрессировании хронических заболеваний почек. Архив патологии 2004;(6):16–22

21. Okoń K. Tubulo-interstitial changes in glomerulopathy. II. Prognostic significance. Pol J Pathol 2003;54(3):163–169

22. Eddy AA, Fogo AB. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action. JASN 2006;17(11):2999–3012. doi: 10.1681/ASN.2006050503

23. Flinter FA, Cameron JS, Chantler C et al. Genetics of classic Alport’s syndrome. Lancet 1988;2(8618):1005–1007. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90753-2

24. Nozu K, Nakanishi K, Abe Y et al. A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clin Exp Nephrol 2019;23(2):158–168. doi: 10.1007/s10157-018-1629-4

25. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34(3):571–590. doi: 10.1016/s0031-3955(16)36251-4

26. Levin A, Stevens PE, Bilous RW et al. Kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplements 2013;3(1):1–150. doi: 10.1038/kisup.2012.73

27. Coresh J, Turin TC, Matsushita K et al. Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality. JAMA 2014; 311(24):2518–2531. doi: 10.1001/jama.2014.6634

28. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol 2000; 11(4):649–657. doi: 10.1681/ASN.V114649

29. Hashimura Y, Nozu K, Kaito H et al. Milder clinical aspects of X-linked Alport syndrome in men positive for the collagen IV α5 chain. Kidney Int 2014; 85(5):1208–1213. doi: 10.1038/ki.2013.479

30. Temme J, Kramer A, Jager KJ et al. Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7: 1969–1976. doi: 10.2215/CJN.02190312

31. Gross O, Perin L, Deltas C. Alport syndrome from bench to bedside: the potential of current treatment beyond RAAS blockade and the horizon of future therapies. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:iv124–iv130. doi: 10.1093/ndt/gfu028

32. Meran S, Steadman R. Fibroblasts and myofibroblasts in renal fibrosis. Int J Exp Pathol 2011;92(3):158–167. doi: 10.1111/j.1365-2613.2011.00764.x

33. Ли ОА. Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в моче больных хроническим гломерулонефритом. Тер Арх 2009; 81(8):10–14

34. Catania JM, Chen G, Parrish AR. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292(3):F905–911. doi: 10.1152/ajprenal.00421.2006

35. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res 2003;92(8):827–839. doi: 10.1161/01.RES.0000070112.80711.3D

36. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 2006; 69(3):562–573. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.12.002

37. Eddy AA. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr Nephrol 2000; 15(3–4):290–301. doi: 10.1007/s004670000461

38. Aresu L, Benali S, Garbisa S et al. Matrix metalloproteinases and their role in the renal epithelial mesenchymal transition. Histol Histopathol 2011; 26(3):307–313. doi: 10.14670/HH-26.307

39. Бобкова ИН, Козловская ЛВ, Ли ОА. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек. Терапевтический Архив 2008; 80(6):86–90

40. Ahmed A. Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Kidney Scarring: Culprits or Innocents. Journal of Health Science – J HEALTH SCI 2009; 55:473–483. doi: 10.1248/jhs.55.473

41. Murphy G, Nagase H. Progress in matrix metalloproteinase research. Mol Aspects Med 2008; 29(5):290–308. doi: 10.1016/j.mam.2008.05.002

42. Strutz F, Müller GA. Renal fibrosis and the origin of the renal fibroblast. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(12):3368–3370. doi: 10.1093/ndt/gfl199

43. Uchio K, Manabe N, Tamura K et al. Decreased matrix metalloproteinase activity in the kidneys of hereditary nephrotic mice (ICGN strain). Nephron 2000; 86(2):145–151. doi: 10.1159/000045733

44. Eddy AA, Fogo AB. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action. JASN 2006; 17(11):2999–3012. doi: 10.1681/ASN.2006050503

45. Gomez DE, Alonso DF, Yoshiji H et al. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur J Cell Biol 1997; 74(2):111–122

46. Cai G, Zhang X, Hong Q et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 exacerbated renal interstitial fibrosis through enhancing inflammation. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(6):1861–1875. doi: 10.1093/ndt/gfm666

47. Hörstrup JH, Gehrmann M, Schneider B et al. Elevation of serum and urine levels of TIMP-1 and tenascin in patients with renal disease. Nephrol Dial Transplant 2002;17(6):1005–1013. doi: 10.1093/ndt/17.6.1005